(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法
阅读说明：本技术 (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 (Synthesis method of (S) -5-fluoro-3-methylisobenzofuran-3-one ) 是由 沙宇 陈佳乐 张春秋 高博一 程卯生 于 2021-08-11 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药技术领域,涉及抗肿瘤药物劳拉替尼(Lorlatinib)中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法,该方法以2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料,经两步格氏反应与拆分得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮,总收率达到36.5％以上。该合成方法路线较短,耗时短,成本较低,利于实现工业化。该中间体与1-甲基-3-((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经缩合、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼,为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。(The invention belongs to the technical field of medicines, and relates to a synthesis method of an antitumor drug Laolatinib (Lorlatinib) intermediate (S) -5-fluoro-3-methylisobenzofuran-3-ketone, which takes 2-bromo-4-fluorobenzoic acid as a starting material and obtains (S) -5-fluoro-3-methylisobenzofuran-3-ketone through two steps of Grignard reaction and resolution, wherein the total yield is up to over 36.5%. The synthetic method has the advantages of short route, short time consumption and low cost, and is beneficial to realizing industrialization. The intermediate and 1-methyl-3- ((methylamino) methyl) -1H-pyrazole-5-nitrile are subjected to condensation, substitution, coupling and other reaction steps to finally synthesize the Laratinib, and a new method is provided for synthesizing the anti-tumor medicine Laratinib.)
技术领域
本发明涉及药物技术领域，涉及药物劳拉替尼关键中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法。该中间体与1-甲基-3-((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经缩合、取代、偶联等反应步骤最终合成劳拉替尼，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
背景技术
劳拉替尼(Lorlatinib)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造得到的第三代ALK抑制剂。该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在以下专利文献中WO2013132376、US8680111、JP2015510879、EP2822953、CN104169286、US2016115178、WO2014207606介绍了劳拉替尼及其中间体的四条合成路线。
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮是制备劳拉替尼的主要原料，其是一种重要的化工、医药中间体，可用于染料、染发剂、医药、农药材料等多个领域。但是，关于(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的制备方法报道较少。WO2013132376给出了有关中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的一种合成方法，但是其合成路线长、成本高、耗时长、收率低。CN109134410A是发明人此前的一项专利申请，该申请中公开了一种5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的制备方法，但是该方法仍存在合成路线较长、成本高、收率低，且处理复杂的问题。CN112921057A中公开了一种新型5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的合成路线，尽管该方法大大缩短了原有报道提供的合成方法，简化了操作，提高了收率，但是该方法采样生物酶作为催化剂，因而限制了该制备方法的适用范围。
因此，有必要开发一种具有原料易得、步骤短、成本低等优点且易于工业化的中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)–酮的新合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
以2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，经两步格氏反应一步手性拆分反应得到(S)-5-氟-3-基异苯并吠喃-1(3H)-酮。
本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼关键中间体(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备，总收率可达36.5％以上，且耗时短、成本低、利于实现工业化，为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
本发明的合成方法包括如下步骤：
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法如下：
(1)2-溴-4-氟苯甲酸低温下与i-PrMgCl和DMF反应，制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸；
(2)4-氟-2-甲酰基苯甲酸低温下与MeMgCl发生格氏反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮；
(3)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮在碱性条件下开环，经酸化得到4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸后在低温下与(S)-甲基苄胺成盐析出羧酸胺盐，经3次重结晶，再在碱性条件下游离、酸化得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。
本发明化合物制备的反应流程如下：
在(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法中：
在步骤(1)中，2-溴-4-氟苯甲酸在低温条件下制备4-氟-2-甲酰基苯甲酸，氮气保护下，有机溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，其中制备芳基格氏试剂的温度为-30℃～-35℃，DMF加入温度为-15℃～-20℃，DMF可替换为乙醛，直接得到化合物III，所述格氏试剂可用正丁基锂替代，2-溴-4-氟苯甲酸与格氏试剂和DMF的摩尔比为1:3:3至1:3:5，优选为1:3:4。
在步骤(2)中，4-氟-2-甲酰基苯甲酸在低温条件下制备5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮，有机溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，氮气保护降温至-15℃，滴加甲基格氏试剂，所述格氏试剂可替换为甲基溴化镁或甲基氯化镁，滴毕移至室温制得4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸，后处理为减压蒸馏，制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。
在步骤(3)中，5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮在碱性条件下开环，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱，经酸化得到化合物III，所述酸选自甲酸、冰乙酸或盐酸，所选溶剂为甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水混合体系；化合物III低温下与(S)-甲基苄胺成盐，化合物Ⅲ与(S)-甲基苄胺的摩尔比为1:0.5～1:1，优选为1:0.5；所述成盐温度为0℃～-15℃，优选为-15℃；所述成盐溶剂为四氢呋喃或无水乙醚或乙酸乙酯或乙腈，其中优选四氢呋喃；羧酸胺盐进行重结晶，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮/乙醇混合溶液，优选丙酮/乙醇混合溶液，重结晶温度不高于30℃，再在碱性条件下游离、酸化得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱，所述酸选自甲酸、冰乙酸或盐酸；反应温度为50℃～70℃。
在步骤(3)中，拆分剩余中间体通过在碱性条件下再开环，所述碱选自C1-C4醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或LDA无机碱；开环后经氧化得到化合物II，氧化剂选自二氧化锰、三氧化铬、高锰酸钾、Jones试剂、collins试剂或次氯酸钠，化合物II再经还原得到化合物III，还原剂选自NaBH4、LiAlH4、乙硼烷、异丙醇铝，所得化合物Ⅲ经上述拆分，即得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮。
本发明相对于现有技术，具有原料易得、步骤短、成本低、收率高、产物回收再利用等优点，有利于实现工业化。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1
(1)4-氟-2-甲酰基苯甲酸的合成
氮气保护下，向500mL三颈瓶中加入i-PrMgCl 137mL(273.97mmol)。-30℃下，向反应瓶中滴加2-溴-4-氟苯甲酸20.0g(91.32mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液，1h后滴加完毕。此温度下继续反应4h。升温至-15℃，滴加无水DMF 35.2mL(456.62mmol)溶液，0.5h滴加完毕后，移至室温继续反应12h，反应完毕。加碎冰淬灭反应，减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下，加入2mol/L稀盐酸调节pH＝1-2，析出白色固体，得到产物13.0g，产率85.2％。
ESI-MS(m/z)：167.01[M-H]-。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.91(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.51(td,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.65(s,1H)。
(2)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
氮气保护下，向500mL三颈瓶中加入4-氟-2-甲酰基苯甲酸20.0g(119.04mol)与无水四氢呋喃(120mL)，于-15℃下滴加MeMgCl 60mL(357.12mmol)，此温度下继续反应2h后，移至室温继续反应12h，反应完毕。向反应液加入碎冰淬灭反应，醋酸调pH＝5-6，水层减压蒸馏，得白色固体。加入200mL乙酸乙酯溶解产物，过滤弃去滤饼。滤液浓缩，有白色固体析出，产率86.7％。
ESI-MS(m/z)：167.05[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.44(td,J＝8.9,2.2Hz,1H),5.69(q,J＝6.7Hz,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
(3)(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
将5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮10.0g(59.52mmol)溶于甲醇(50mL)与水(20mL)的混合溶液中，搅拌条件下，加入2mol/L氢氧化钠溶液，升温至70℃回流反应0.5h，反应完毕。浓缩除去甲醇，冰浴条件下，用2mol/L稀盐酸调节pH＝5-6，四氢呋喃(80mL)萃取，萃取液于0℃下，向反应液中滴加(S)-甲基苄胺6.8mL(59.52mmol)，10min后滴加完毕，停止搅拌，于冷阱中静置1h。移至室温静置12h，有白色晶体析出，过滤得到白色针状晶体7.6g。用乙醇与丙酮混合溶剂重结晶2次，得到成盐产物6.1g。将所得成盐产物溶于水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液，室温下搅拌0.5h，用乙醚提取(S)-甲基苄胺，水层在室温下用2mol/L稀盐酸溶液中和至pH＝1-2，有白色固体析出。过滤、浓缩后得到产品2.2g。收率83.4％。>99.9％ee(HPLC/Chiralpak IC/流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺＝90：10：0.1)。ESI-MS(m/z)：167.05[M+H]+。
本发明的反应流程与现有技术文献中提供的方法比较，能够提高产率，节省成本。
实施例2
(1)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
氮气保护下，向500mL三颈瓶中加入i-PrMgCl 137mL(273.97mmol)。-30℃下，向反应瓶中滴加2-溴-4-氟苯甲酸20.0g(91.32mmol)的无水四氢呋喃(120mL)溶液，1h后滴加完毕。此温度下继续反应4h。升温至-15℃，滴加乙醛35.2mL(456.62mmol)溶液，0.5h滴加完毕后，移至室温继续反应12h，反应完毕，加入碎冰淬灭反应，醋酸调pH＝5-6，水层减压蒸馏，得白色固体。加入200mL乙酸乙酯溶解产物，过滤弃去滤饼。滤液浓缩，有白色固体析出，产率86.7％。
ESI-MS(m/z)：167.05[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.44(td,J＝8.9,2.2Hz,1H),5.69(q,J＝6.7Hz,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H)。
(2)(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成
将PF1-410.0g(60.24mmol)溶于甲醇(50mL)与水(20mL)的混合溶液中，搅拌条件下，加入NaOH 2.4g(60.24mmol)，升温至70℃回流反应0.5h，反应完毕。浓缩除去甲醇，冰浴条件下，用2mol/L稀盐酸调节pH＝3-4，有白色固体析出，过滤得到开环产物11.0g，收率99.9％。将10.0g(54.34mmol)开环产物溶于THF(80mL)中，-15℃下，向反应液中滴加(S)-甲基苄胺3.4mL(27.72mmol)，10min后滴加完毕，继续搅拌0.5h。向反应液加入三乙胺3.7mL(26.63mmol)，10min后滴加完毕，停止搅拌，于冷阱中静置1h。将反应瓶移至室温静置12h，有白色晶体析出，过滤得到白色针状晶体7.6g，收率45.6％。用乙醇与丙酮混合溶剂重结晶2次，得到成盐产物6.1g，收率80.4％。将所得成盐产物溶于水中，加入2mol/L氢氧化钠溶液，室温下搅拌0.5h，用乙醚提取(S)-甲基苄胺，水层在室温下用3mol/L稀盐溶液中和至pH＝1-2，有白色固体析出。过滤、浓缩后得到产品2.2g，收率81.6％。>99.9％ee(HPLC/Chiralpak IC/流动相：正己烷：异丙醇：二乙胺＝90：10：0.1)。
(3)4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸的合成
回收母液中的(R)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮4.7g(28.31mmol)，溶于甲醇(20mL)与水(10mL)的混合溶液中，搅拌条件下，加入NaOH 2.4g(60.24mmol)，升温至70℃回流反应0.5h，反应完毕。浓缩除去甲醇，冰浴条件下，用2mol/L稀盐酸调节pH＝3-4，有白色固体析出，过滤得到开环产物Ⅷ5.2g，收率99.9％。将化合物Ⅷ5.2g(28.31mmol)溶于THF(20mL)中，降温至0℃后依次加入KBr、NaHCO3、TEMPO，然后缓慢滴加NaClO溶液，溶液温度为0～5℃，反应3小时制得化合物Ⅱ4.7g，收率91.3％。将4.7g(25.82mmol)化合物II溶于甲醇(20mL)中，冰浴冷却，加入硼氢化钠搅拌反应4h即可制得4-氟-2(1-羟基乙基)苯乙酸3.85g，收率81.2％。
本发明的反应流程与现有技术文献中提供的方法比较，能够提高产率，节省成本。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种制备4-(1-酮-2-炔苯丙烷)苯酐的方法