一种改进的丁苯酞的制备方法
阅读说明：本技术 一种改进的丁苯酞的制备方法 (A kind of preparation method of improved butylphenyl phthaleine ) 是由 刘云涛 王晓波 陈伟 于 2019-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明属于化学制药技术领域,涉及一种改进的丁苯酞的制备方法。所述的制备方法包括如下步骤：(1)2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸合成；(2)2-戊酰基苯甲酸合成；(3)丁苯酞合成：(4)丁苯酞纯化。利用本发明的改进的丁苯酞的制备方法,能够操作简单、成本低、纯度高的制备丁苯酞。(The invention belongs to chemical pharmaceutical technology fields, are related to a kind of preparation method of improved butylphenyl phthaleine.The preparation method includes the following steps: that (1) 2- (2- (carbethoxyl group) valeryl) benzoic acid synthesizes；(2) 2- valeryl yl benzoic acid synthesizes；(3) butylphenyl phthaleine synthesizes: the purifying of (4) butylphenyl phthaleine.Using the preparation method of improved butylphenyl phthaleine of the invention, can be easy to operate, at low cost, with high purity prepare butylphenyl phthaleine.)
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种改进的丁苯酞的制备方法。
背景技术
正丁基苯酞(n-butylphthalide)，化学名为3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮，简称丁苯酞，又称芹菜甲素，是我国自主研发的1类新药，是全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。
丁苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节。动物药效学研究表明，丁苯酞具有多种药理作用，可通过多个靶点发挥重建微循环、增加缺血区灌注、保护线粒体及减少神经细胞死亡的作用。
2005年2月，丁苯酞软胶囊(石药集团)上市；2010年4月，丁苯酞氯化钠注射液(石药集团)上市。
丁苯酞的化学结构式为：
现有制备丁苯酞的工艺及问题如下：
1、中国专利申请CN201710606003.3、CN201710606891.9，以及文献(兰州大学学报,1990(1):118-119)以邻苯二甲酸酐与戊酸酐为起始物料，高温反应(190℃或300℃)，这对设备要求高，不利于工业生产。
2、使用金属烷基试剂制备
如中国专利申请CN201810176976.2、CN201010514433.0、CN201510659708.2、CN201510027695.7，以及文献Bioorg.Med.Chem.Lett.21(2011)4210-4214等均使用格氏试剂正丁基溴化镁参与反应。此外中国专利申请CN201810176976.2还使用了更活泼的正丁基锂。由于金属烷基试剂需要低温，控制无水无氧反应，故对车间生产设备的要求非常高，不利于放大生产。
典型反应如下所示(CN201010514433.0)。
中国专利申请CN201710158206.0公开了一种不用格氏试剂，较为温和的丁苯酞制备方法，但第一步反应时间长，邻苯二甲酸单酯和戊酸酯90～100℃反应超过48h，TLC监测仍有原料未反应完全，而且杂质较多。
发明内容
本发明的目的是提供一种改进的丁苯酞的制备方法，以能够操作简单、成本低、纯度高的制备丁苯酞。
为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸合成：在溶剂和碱存在下，邻苯二甲酸酐和戊酸乙酯发生如下式(a)所示反应，反应完成后调节pH至酸性，加入乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相脱溶剂得到2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸；
(2)2-戊酰基苯甲酸合成：将2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸、无机碱在水溶液中搅拌至回流发生如下式(b)所示反应，反应完成后调节pH至酸性，加入乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相脱溶剂得到2-戊酰基苯甲酸；
(3)丁苯酞合成：在溶剂和碱存在下，还原剂和2-戊酰基苯甲酸发生如下式(c)所示反应，反应完成后调节pH至酸性，加入乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相脱溶剂得到丁苯酞粗品；
(4)丁苯酞纯化：丁苯酞粗品经分子蒸馏纯化得到丁苯酞纯品。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(1)中，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和/或四氢呋喃。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(1)中，所述的碱为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(2)中，所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(3)中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇和/或异丙醇。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(3)中，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠和/或氢氧化钾。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(3)中，所述的还原剂为硼氢化钠和/或硼氢化钾。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(1)、(2)、(3)中，调节pH至酸性为使用2～10mol/L的盐酸、硫酸和/或磷酸调节pH为2～5。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(4)中，所述的分子蒸馏纯化的蒸馏温度为130～150℃，蒸馏压力为10～20Pa。
在一种优选的实施方案中，本发明提供一种改进的丁苯酞的制备方法，其中步骤(4)中，所述的分子蒸馏纯化在刮膜式分子蒸馏设备中进行，预热温度为65～75℃，刮膜器转速为300～350rpm，进料速率为100～150g/h。
本发明的有益效果在于，利用本发明的改进的丁苯酞的制备方法，能够操作简单、成本低、纯度高的制备丁苯酞。
本发明一方面一步反应制备2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸(邻苯二甲酸酐与戊酸酯在溶剂中反应制备2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸，该制备方法以叔丁醇钠(钾)为碱，避免了使用钠氢，可制备得到高纯度的2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸；而CN201710158206.0的方法中，2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸通过两步反应制备：首先邻苯二甲酸酐在溶液中40-80℃反应2-6h，制备邻苯二甲酸单酯；其次邻苯二甲酸单酯和戊酸酯90～100℃反应制备2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸，该方法分两步制备2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸，而且实际操作过程中发现，邻苯二甲酸单酯和戊酸酯90-100℃反应超过48h仍有原料未反应完全(TLC监测)，同时杂质点较大)；另一方面，2-戊酰基苯甲酸加到醇溶剂中，加固体无机碱而不是碱的水溶液，再加硼氢化钠，室温20-30℃反应，这样杂质少，反应完全(CN201710158206.0的方法以水为溶剂，用氢氧化钠溶液调碱，反应时间约20h，仍有原料剩余)。
附图说明
图1为实施例1制备的丁苯酞的高效液相色谱检测图谱。
图2为实施例2制备的丁苯酞的高效液相色谱检测图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作出进一步的说明。
实施例1：丁苯酞的制备
(1)2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸合成
向20L反应釜中加入13L DMF，2.95kg叔丁醇钾；加入完毕后，降温至-10～-5℃；加入邻苯二甲酸酐1.30kg，控制温度0～5℃，保温反应3h；向反应液中滴加戊酸乙酯1.14kg，控制温度0～5℃反应过夜；TLC监测反应(V正己烷:V乙酸乙酯＝1:1)；反应完毕，反应液转移至100L反应釜中，加入纯化水48L，搅拌降温至10℃，盐酸调节pH≈3。向反应液中加入乙酸乙酯20L，萃取分液，水相用13L×2乙酸乙酯萃取；合并有机相，再用20L×3纯化水洗涤。减压浓缩，得黄色油状物(2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸)2.42kg。
(2)2-戊酰基苯甲酸合成
将2.42kg的2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸加入到50L反应釜中，加入1.47kg的NaOH和14.5L纯化水；搅拌升温至回流反应3h；TLC监测(V正己烷:V乙酸乙酯＝1:1)；盐酸调节pH≈3，乙酸乙酯7L×2萃取；合并有机相，纯化水7L×3洗涤；有机相减压浓缩，得橙黄色油状物(2-戊酰基苯甲酸)1.70kg。
(3)丁苯酞合成
向50L反应釜中投入1.70kg 2-戊酰基苯甲酸和8.5L无水甲醇，室温搅拌溶解；称取0.33kg NaOH，加入反应液中；称取0.32kg硼氢化钠，分批加入反应液中，保温20～30℃反应3h，TLC监测反应情况(V正己烷:V乙酸乙酯＝10:1)；反应完毕，盐酸调节pH≈3；向反应釜中加入纯化水8.5L、乙酸乙酯8.5L，搅拌，静置分液；水相用8.5L的乙酸乙酯萃取，合并有机相，纯化水8.5L×2洗涤；有机相减压浓缩，得黄色油状物(丁苯酞粗品)1.12kg。
(4)丁苯酞纯化
将丁苯酞粗品1.12kg加入刮膜式分子蒸馏设备的原料罐，预热温度保持在65-75℃之间，蒸馏温度为135℃，蒸馏压力为10Pa，刮膜器转速为350rpm，调节进料速率为100g/h。原料通过刮膜器的作用均匀分布，轻组分(丁苯酞)在冷凝器上冷凝，在馏出液收集罐中收集组分，得1.01kg成品，HPLC(检测方法参见中国药典2015年版四部通则0512)纯度99.905％(见图1)。
实施例2：丁苯酞的制备(对照例，参照CN201710158206.0)
(1)2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸合成
向20L反应釜中加入10L DMF，降温至0～5℃，加入氢化钠(含量60％)0.2kg，再加入戊酸甲酯0.32kg，保持0～10℃，加入邻苯二甲酸单甲酯0.50kg，搅拌2h，然后升温至90～100℃搅拌反应5h。
将反应液倒入20kg碎冰中，用盐酸调pH至3，加乙酸乙酯5L×3萃取，合并有机相。减压浓缩，得淡黄色油状液体2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸0.46kg。
(2)2-戊酰基苯甲酸合成
将0.46kg的2-(2-(乙氧羰基)戊酰基)苯甲酸加入1.4L水溶解，向其中滴加0.28kgNaOH/1.4L纯化水；搅拌升温至100℃，回流反应2h；反应完毕后，滴加盐酸调节pH≈3，加入3L×4二氯甲烷；合并有机相，分别用水和饱和NaCl溶液2L洗涤，有机相减压浓缩得2-戊酰基苯甲酸淡黄色油状液体0.32kg。
(3)丁苯酞合成
0.32kg 2-戊酰基苯甲酸和1.5L水加入反应釜中，室温搅拌溶解；滴加饱和NaOH溶液调节pH≈11，油状液溶解于水；降温至0℃，分批加入0.35kg硼氢化钠，保温于0℃反应2h，室温反应5h。加入2L乙酸乙酯萃取，之后加入5L二氯甲烷，降温至0℃，滴加2mol/L盐酸，调节pH至3，析出大量白色固体，过滤，有机相饱和NaCl溶液2L洗涤；有机相加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液0.12kg(丁苯酞粗品)。
(4)丁苯酞纯化
将丁苯酞粗品0.12kg经硅胶柱层析纯化，洗脱剂V正己烷:V乙酸乙酯＝20:1～10:1，收集单点(TLC)洗脱液，减压浓缩，得淡黄色油状液0.1kg，HPLC(检测方法参见中国药典2015年版四部通则0512)纯度98.571％(见图2)。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其同等技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。上述实施例或实施方式只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。