阅读说明：本技术 一种合成1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的方法 (A method of synthesis 1- oxo -1,3- dihydro-3-hydroxy benzofuran -5- formic acid ) 是由 席福贵 董智云 范建凤 赵三虎 张佳琪 董芝彤 于 2019-08-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种合成1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的方法,该合成方法包括：取2,5-二卤甲苯、冰醋酸、醋酸酐、浓硫酸混合,加入三氧化铬氧化反应制得2,5-二卤-二乙酸基甲基苯,2,5-二卤-二乙酸基甲基苯经钯催化剂催化制得4-卤-3-甲酰基苯甲酸,4-卤-3-甲酰基苯甲酸再经钯催化剂催化制得1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸。本发明的制备方法对仪器设备要求简单,原料易得,便于规模化制备,经济效益好,产物产率较高,反应后处理简单。(The invention discloses a kind of synthesis 1- oxos -1; the method of 3- dihydro-3-hydroxy benzofuran -5- formic acid; the synthetic method includes: to take 2; 5- halogeno toluene, glacial acetic acid, acetic anhydride, concentrated sulfuric acid mixing; chromium trioxide oxidation reaction is added and is made 2; 5- dihalo--diacetoxyl methylbenzene; 2; 5- dihalo--via palladium-catalyzed dose of diacetoxyl methylbenzene, which is catalyzed, is made 4- halogen -3- formylbenzoate; 4- halogen -3- formylbenzoate is catalyzed obtained 1- oxo -1,3- dihydro-3-hydroxy benzofuran -5- formic acid for via palladium-catalyzed dose again.Preparation method of the invention requires simply instrument and equipment, and raw material is easy to get, and is convenient for large-scale preparation, and good in economic efficiency, products collection efficiency is higher, and post-reaction treatment is simple.)

一种合成1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的方法

技术领域

本发明涉及一种合成1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的方法，属于有机合成领域。

背景技术

对苯二甲酸类化合物是一类重要的染料、药物以及化工中间体。在多功能的金属有机框架(Metal-Organic frameworks,MOFs)的合成领域具有潜在的应用价值。在对苯二甲酸的侧位进行有机活性官能团的预修饰是一种常见的研究策略，新官能团尤其是化学性质活泼的基团的引入给这类新材料带来的新性质。

BaogangWang等人在2014年报道了3位含有不同取代基的1-氧代-1,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酸的合成，其中1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的收率为20％，合成路线如下：

2016年Stephen J.D.的工作中以2,5-二溴苯甲醛为原料，在醋酸钯、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽和一氧化碳等条件下合成了，2-甲酰基对苯二甲酸的异构体，路线如下：

目前对于1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的合成报道，国内还没有成熟的方法和相关专利。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种合成1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的方法，以廉价的2,5-二卤甲苯为原料，巧妙地将多步种反应结合在一起，通过精心试验，开发出一种新的1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的合成路线。

具体的，本发明采用如下技术方案：

一种1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)取2,5-二卤甲苯加入至冰醋酸、醋酸酐和浓硫酸的混合液中，0-5℃下加入三氧化铬，23-25℃(优选25℃)氧化反应2-24h，得到反应液，将反应液以反应液：冰水1:5-10的体积比加入至冰水中搅拌至出现淡绿色沉淀，超声震荡，抽滤并用去离子水洗涤，得到干燥后的淡绿色固体，用有机溶剂一洗涤，超声震荡后抽滤，得到2,5-二卤-二乙酸基甲基苯；

(2)将2,5-二卤-二乙酸基甲基苯在保护气的保护下与钯催化剂、膦配体、有机溶剂二、水和碱混合，抽空后充入一氧化碳气体5min得到一氧化碳环境，在一氧化碳环境下65-110℃反应1.5-4h，反应过程中，每30min充入一次一氧化碳气体5min，反应结束后除去有机溶剂二，用10％的盐酸调节pH值至1-4，抽滤，以去离子水洗涤，60℃干燥8-12h得到4-卤-3-甲酰基苯甲酸；

(3)将4-溴-3-甲酰基苯甲酸在保护气的保护下与钯催化剂、膦配体、有机溶剂二、水和碱混合，抽空后充入一氧化碳气体5min得到一氧化碳环境，在一氧化碳环境下65-110℃反应6-12h，反应过程中，每30min充入一次一氧化碳气体5min，反应结束后除去有机溶剂二，用10％的盐酸调节pH值至1-4，抽滤，以去离子水洗涤后由乙酸乙酯或二氯甲烷萃取得到1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸。

以2,5-二溴甲苯为例，本发明路线如下：

本发明的有益效果在于：

(1)反应以较高的产率得到1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸，反应后处理简单，只需洗涤、萃取和过滤就得到纯净的目标产物；

(2)所用方法合成简单、原料易得，便于规模化制备；

(3)选用方法对仪器设备要求简单，在反应成本上有很大的优势，经济效益好。

进一步，步骤(1)中2,5-二卤甲苯为2,5-二氯甲苯或2,5-二溴甲苯；

有机溶剂一为石油醚、正己烷或环己烷中的任一种；

步骤(2)和/或步骤(3)中保护气为氮气、氩气或氖气的任一种；

钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、[2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘]二氯化钯、氯(1,5-环辛二烯)甲基钯(II)、双(二环己胺)乙酸钯(II)、三(二亚苄-base丙酮)二钯、双聚氯化二(2-甲代烯丙基)钯的任一种；

膦配体为4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、对二亚甲苯双(溴化三苯基鏻)、对二亚甲苯双(氯化三苯基鏻)、二(1-萘基)氯化膦、三(4-甲基苯基)氧化膦或四三苯基膦中的一种；

有机溶剂二为四氢呋喃或二甲基亚砜中任一种与水以10:1的体积比混合的混合溶剂；

碱为三甲胺、三乙胺或碳酸钠的任一种。

采用上述进一步的有益效果在于，原料易得，反应时间短，后处理简单，不需要特殊的纯化手段。

进一步，步骤(1)中冰醋酸、醋酸酐、浓硫酸与2,5-二卤甲苯的摩尔比为21-25:13-15:5-8:1；

三氧化铬与2,5-二卤甲苯的摩尔比为3-5:1；

步骤(2)和/或步骤(3)中2,5-二卤-二乙酸基甲基苯、钯催化剂和膦配体的摩尔比为1:0.05-0.2:0.1；

有机溶剂二的加入量为每1g 2,5-二卤-二乙酸基甲基苯加入20mL有机溶剂二；

碱为三甲胺或三乙胺时，与水的体积比为1:1，所述碱为碳酸钠时，与水的质量比为2:1。

采用上述进一步的有益效果为，减少副产物的产生，反应时间短，后处理简单，不需要特殊的纯化手段。

进一步，步骤(2)和/或步骤(3)中除去有机溶剂二的操作为：当有机溶剂二为四氢呋喃时，旋蒸除去有机溶剂二后加入水稀释至原体积的10倍；

当有机溶剂二为二甲基亚砜时，加水稀释后以强碱稀溶液调节pH值到10-12，以有机溶剂四洗涤三次，其中，强碱稀溶液为浓度为2mol/L的氢氧化钠或氢氧化钾溶液；有机溶剂四为乙酸乙酯、***、二氯甲烷或三氯甲烷中的任一种。

附图说明

图1为本发明实施例1中得到的2-甲酰基对苯二甲酸的核磁共振氢谱谱图；

图2为本发明实施例1中得到的1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的核磁共振氢谱谱图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在以下实施例中，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽、对二亚甲苯双(溴化三苯基鏻)、对二亚甲苯双(氯化三苯基鏻)、二(1-萘基)氯化膦、三(4-甲基苯基)氧化膦或四三苯基膦(97％，韶远化学科技有限责任公司)；氯化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘]二氯化钯、氯(1,5-环辛二烯)甲基钯(II)、双(二环己胺)乙酸钯(II)、三(二亚苄-base丙酮)二钯、双聚氯化二(2-甲代烯丙基)钯(98％，Arkpharm)；2,5-二溴甲苯(70％，EAP Chem公司)；乙酸酐、三氧化铬(分析纯，国药集团化学试剂)；浓硫酸H₂SO₄(天津市永大化学试剂有限公司)；冰醋酸，无水碳酸钾(分析纯，天津市大茂化学试剂厂)；四氢呋喃，石油醚，正己烷，乙酸乙酯，二氯甲烷，无水硫酸钠(分析纯，天津北辰方正试剂厂)；N,N-二甲基甲酰胺(99.5％，分析纯，天津市永大化学试剂有限公司)；盐酸HCl(98％，东莞市乔科化学有限公司)；无水甲醇，三乙胺，氢氧化钠，氯化钠，二甲基亚枫(分析纯，天津市申泰化学试剂科技有限公司)。

DHG-9070A电热恒温鼓风干燥箱(巩义市予华仪器有限责任公司)；DF-101S集热式磁力加热搅拌器(金坛市白塔新宝仪器产)；旋转蒸发器RE-52AA(上海亚荣生化仪器)；SH2-D(Ⅲ)循环水式真空泵(巩义市予华仪器有限责任公司)；85-1型磁力搅拌器(上海禾汽仪器有限公司)；KQ-400KDE型高功率数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；ZF-7A手提紫外监测灯(上海宝山顾村电光仪器厂)；CP214电子天平(奥豪斯仪器有限公司)。

实施例1

1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法，步骤如下：

(1)将2,5-二溴甲苯(14.5g,0.058mol)、冰醋酸(87.07g,1.45mol)、醋酸酐(77.8g,0.76mol)、浓硫酸(30.8g,0.31mol)依次加入250mL的单口烧瓶中，冰水浴将反应体系冷却至0-5℃。剧烈搅拌下，三氧化铬(17.5g,0.175mol)缓慢分批加入，加入过程持续30min，冰水浴控制反应温度在0-5℃；最终反应液在继续在该温度下搅拌2h，随后在室温下搅拌2h。反应液缓慢倒入冰水(850mL)中，并且快速搅拌，出现大量淡绿色的固体，放入超声波震荡20min，抽滤，得到淡绿色固体，使用200mL去离子水分批次洗涤，所得固体充分干燥。所得固体用正己烷分散均匀，混合液在超声波仪中震荡1h，抽滤，即得白色固体2,5-二溴-二乙酸基甲基苯19.1g，收率90％。

(2)将2,5-二溴-二乙酸基甲基苯(3g,8mmol)、醋酸钯(89.8mg,0.4mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(463mg,0.8mmol)放入双口烧瓶中在氮气保护下抽换气3次，然后加入预先经过脱气处理的四氢呋喃(50mL)和去离子水(10mL)，再次置换气3次。随后在室温下抽空反应器中的氮气，直到反应液冒出大量气泡，再充入一个大气压的一氧化碳气体，加入三乙胺(6mL)，体系再抽换气体3次，最终的反应液在一个大气压的一氧化碳氛围中，油浴控制在65℃下反应20h。反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃经，残留液过滤后加入水稀释并调节pH值到11，乙酸乙酯洗涤水相3次，水相反复过滤为澄清溶液，水相pH值调至3，大量白色固体析出，快速抽滤，大量去离子水洗涤滤饼，真空干燥箱60℃干燥10h，即得到4-溴-3-甲酰基苯甲酸1.48g，收率80.7％。

产物核磁共振氢谱结果为：¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.54(br,1H),10.24(s,1H),8.31(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H)，谱图如图1。

(3)将4-溴-3-甲酰基苯甲酸(1.8g,8mmol)、醋酸钯(89.8mg,0.4mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(463mg,0.8mmol)放入双口烧瓶中在氮气保护下抽换气3次，然后加入预先经过脱气处理的四氢呋喃(50mL)和去离子水(10mL)，再次置换气3次。随后在室温下抽空反应器中的氮气，直到反应液冒出大量气泡，再充入一个大气压的一氧化碳气体，加入三乙胺(6mL)，体系再抽换气体3次，最终的反应液在一个大气压的一氧化碳氛围中，油浴控制在65℃下反应6h。反应结束后减压蒸馏除去四氢呋喃经，残留液过滤后加入水稀释并调节pH值到11，乙酸乙酯洗涤水相3次，水相反复过滤为澄清溶液，水相的pH值调至3，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到目标化合物1.4g，收率90％。

产物核磁共振氢谱结果为：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),8.47-8.22(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H)，谱图如图2。

实施例2

1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法，步骤如下：

(1)将2,5-二氯甲苯(9.34g,0.058mol)、冰醋酸(87.08g,1.45mol)、醋酸酐(88.82g,0.87mol)、浓硫酸(46.1g,0.46mol)依次加入250mL的单口烧瓶中，冰水浴将反应体系冷却至0-5℃。剧烈搅拌下，三氧化铬(29g,0.29mol)缓慢分批加入，加入过程持续30min，冰水浴控制反应温度在0-5℃；最终反应液在继续在该温度下搅拌2h，随后在室温下搅拌24h。反应液缓慢倒入冰水(1700mL)中，并且快速搅拌，出现大量淡绿色的固体，放入超声波震荡20min，抽滤，得到淡绿色固体，使用200mL去离子水分批次洗涤，所得固体充分干燥。所得固体用石油醚分散均匀，混合液在超声波仪中震荡1h，抽滤，即得白色固体2,5-二氯二乙酸基甲基苯13.7g，收率85％。

(2)将2,5-二氯-二乙酸基甲基苯(3g,8mmol)、四三苯基膦钯(462mg,0.4mmol)、对二亚甲苯双(氯化三苯基膦)(560mg,0.8mmol)和碳酸钠(5g)放入双口烧瓶中在氮气保护下抽换气3次，然后加入预先经过脱气处理的二甲基亚砜(50mL)和去离子水(10mL)，再次置换气3次。随后在室温下抽空反应器中的氮气，再充入一个大气压的一氧化碳气体，体系再抽换气体3次，最终的反应液在一个大气压的一氧化碳氛围中，油浴控制在110℃下反应4h。反应结束后向反应液中加入500mL水，过滤除去不溶物，调节pH值到11，二氯甲烷洗涤水相3次，水相pH值调至3，大量白色固体析出，快速抽滤，大量去离子水洗涤滤饼，真空干燥箱60℃干燥10h，即得到4-氯-3-甲酰基苯甲酸1.48g，收率95％。

(3)将4-氯-3-甲酰基苯甲酸(1.84g,10mmol)、四三苯基膦钯(578mg,0.5mmol)、对二亚甲苯双(氯化三苯基膦)(700mg,1.0mmol)和碳酸钠(5g)放入双口烧瓶中在氮气保护下抽换气3次，然后加入预先经过脱气处理的二甲基亚砜(50mL)和去离子水(10mL)，再次置换气3次。随后在室温下抽空反应器中的氮气，再充入一个大气压的一氧化碳气体，体系再抽换气体3次，最终的反应液在一个大气压的一氧化碳氛围中，油浴控制在110℃下反应12h。反应结束后，将反应液倒入500mL水中，反复过滤除去不容物，滤液调节pH值到11，二氯甲烷洗涤水相3次，水相反复过滤为澄清溶液，水相的pH值调至3，二氯甲烷萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，得到目标化合物1.6g，收率82％。

产物核磁共振氢谱结果为：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),8.47-8.22(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H)。

实施例3

1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法，步骤如下：

(1)与实施例1步骤(1)的不同之处在于三氧化铬用量为23.2g,0.232mol，所得固体用石油醚分散均匀，混合液在超声波仪中震荡1h，抽滤，即得白色固体2,5-二溴-二乙酸基甲基苯19.3g，收率91％。

(2)与实施例1步骤(2)的不同之处在于钯试剂为氯化钯(71mg,0.4mmol)，膦配体为四三苯基膦(463mg,0.8mmol)，碱为三甲胺(6mL)，反应时间为4h，得到2-甲酰基对苯二甲酸1.28g，收率82％。

(3)与实施例1步骤(3)的不同之处在于钯试剂为[2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘]二氯化钯(320mg,0.4mmol)，膦配体为二(1-萘基)氯化膦(257mg,0.8mmol)在65℃下反应16h。得到目标化合物1.1g，收率71％。

产物核磁共振氢谱结果为：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),8.47-8.22(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H)。

实施例4

1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法，步骤如下：

(1)与实施例1步骤(1)的相同。

(2)与实施例1步骤(2)的不同之处在于钯试剂四三苯基膦钯(462mg,0.4mmol)，膦配体为四三苯基膦(463mg,0.8mmol)，反应时间为1.5h，得到2-甲酰基对苯二甲酸1.3g，收率83％。

(3)与实施例1步骤(3)的不同之处在于钯试剂为三(二亚苄-base丙酮)二钯(286mg,0.4mmol)，膦配体为三(4-甲基苯基)氧化膦(257mg,0.8mmol)在65℃下反应16h。得到目标化合物1.33g，收率86％。

产物核磁共振氢谱结果为：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),8.47-8.22(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H)。

实施例5

1-氧代-1,3-二氢-3-羟基苯并呋喃-5-甲酸的制备方法，步骤如下：

(1)与实施例1步骤(1)的相同。

(2)与实施例1步骤(2)的不同之处在于钯试剂氯(1,5-环辛二烯)甲基钯(106mg,0.4mmol)，膦配体为对二亚甲苯双(溴化三苯基鏻)(631mg,0.8mmol)，反应时间为3h，得到2-甲酰基对苯二甲酸1.26g，收率81％。

(3)与实施例1步骤(3)的不同之处在于钯试剂为双(二环己胺)乙酸钯(234mg,0.4mmol)，膦配体为二(1-萘基)氯化膦(257mg,0.8mmol)在65℃下反应16h。得到目标化合物1.13g，收率73％。

产物核磁共振氢谱结果为：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),8.47-8.22(m,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(s,1H)。