阅读说明：本技术 一种胰岛素口腔喷雾剂及其制作工艺方法 (Insulin oral spray and preparation process method thereof ) 是由 王晶 徐辉碧 杨继林 陈新 于 2019-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种胰岛素口腔喷雾剂的制作工艺方法,该胰岛素口腔喷雾剂包括胰岛素及促进剂、助溶剂、矫味剂、抑菌剂及缓冲溶液,其特征在于,每1000ml的口腔喷雾剂内具体包括：胰岛素10,000U--80,000U；作为促进剂的大豆卵磷脂15—45g；作为助溶剂的丙二醇50—120g,乙醇5—15ml；作为矫味剂的冰片1—5g；作为抑菌剂的苯酚1—4g；作为缓冲溶液的pH＝6.8—7.8的磷酸盐缓冲溶液。本发明通过对胰岛素口腔喷雾剂的组分配方及制备工艺进行改进,提高了药剂的制备质量,并缩短了生产周期,能够为诸如糖尿病人提供更为安全简便的给药方式和药物。(The invention discloses a process for preparing insulin oral spray, which comprises insulin, promoter, cosolvent, flavoring agent, bacteriostat and buffer solution, wherein each 1000ml oral spray comprises: insulin 10,000U-80,000U; 15-45 g of soybean lecithin as an accelerant; 50-120g of propylene glycol and 5-15 ml of ethanol as cosolvent; 1-5 g of borneol as a flavoring agent; 1-4 g of phenol as a bacteriostatic agent; the pH of the buffer solution was 6.8 to 7.8. The invention improves the component formula and the preparation process of the insulin oral spray, improves the preparation quality of the medicament, shortens the production period, and can provide safer and simpler administration modes and medicaments for patients with diabetes.)

一种胰岛素口腔喷雾剂及其制作工艺方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地，涉及一种胰岛素口腔喷雾剂的制作工艺方法，尤其对应着制备胰岛素如胰岛素口腔喷雾剂的组方和制备方法。

背景技术

胰岛素通过包括重组人胰岛素、动物胰岛素、以及现有技术中已知的胰岛素类似物；以重组人胰岛素为例，重组人胰岛素在胃肠道内极易被胃酸及多种消化酶所降解，不能直接口服，一直限制只能注射给药。如胰岛素作为糖尿病病人最好的治疗药物，但只能通过注射给药，一个人如果每天注射3次共注射30年，那就意味着他要注射3万余次，这中间的烦琐、不便和疼痛是正常人或不用胰岛素治疗的糖尿病病人难以体会的。因此研究胰岛素等多肽类的非注射途径给药制剂，也一直是世界各国药学界竞相研究的热点课题，也是人们的殷切希望。

经过多年的研究，已开发的非注射胰岛素给药方式取得了一些进展，例如口腔粘膜吸收、呼吸道吸入给药、口服用药、气雾剂、鼻腔粘膜给药、直肠给药等。特别粘膜给药研究最广泛，有口腔粘膜、鼻粘膜、眼粘膜等，一直被寄于厚望。但如何制造出稳定、易吸收的粘膜吸收的药物制剂仍是一个技术难题，制约着这类药物的开发和应用。因此已上市的这类药物很少。

重组人胰岛素分子量较大，粘膜直接难以吸收，因此不仅要选择适当的吸收促进剂，还要保证药物和吸收促进剂结合稳定和有尽可能小的粒径，才能保证药物的生物利用度。

中国专利申请CN1264596A公开了一种多肽类药物口腔喷雾剂，其配制方法为，取大豆卵磷脂，加入丙二醇及冰片的乙醇溶液，缓慢搅拌至大豆卵磷脂完全溶解；胰岛素溶解在约为总量2/3，pH＝6.8～7.8含苯酚的磷酸盐缓冲液中；在不断搅拌下，将胰岛素的磷酸盐缓冲溶液缓慢加入到大豆卵磷脂的丙二醇溶液中，加完后继续搅拌约10～30分钟，再加磷酸盐缓冲液至全量。通过进一步研究发现，这一制备工艺存在不足之处：取大豆卵磷脂，加入丙二醇及冰片的乙醇溶液，缓慢搅拌至大豆卵磷脂完全溶解，缓慢搅拌大豆卵磷脂中加入丙二醇及冰片的乙醇溶液，不仅需要的时间比较长，所得到的大豆卵磷脂粒径比较大，我们研究并经过质量检测指标发现：乳液粒径的大小间接反映质量，粒径越小则透光率越高，而乳液粒径越微小,包合就越充分,就更利于吸收，提高药物的生物利用度，疗效就越好。

发明内容

针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明的目的在于提供一种胰岛素口腔喷雾剂的制作工艺方法，本发明通过对胰岛素口腔喷雾剂的组分配方(尤其是其中作为助溶剂的丙二醇的量)及制备工艺(尤其是其中促进剂的溶解处理)进行改进，提高了药剂的制备质量，并缩短了生产周期，能够为诸如糖尿病人提供更为安全简便的给药方式和药物。

为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种胰岛素口腔喷雾剂，包括胰岛素及促进剂、助溶剂、矫味剂、抑菌剂及缓冲溶液，其特征在于，每1000ml的口腔喷雾剂内具体包括：胰岛素10,000U--80,000U；作为促进剂的大豆卵磷脂15—45g；作为助溶剂的丙二醇50—120g，乙醇5—15ml；作为矫味剂的冰片1—5g；作为抑菌剂的苯酚1—4g；作为缓冲溶液的pH＝6.8—7.8的磷酸盐缓冲溶液。

按照本发明的另一方面，本发明提供了上述胰岛素口腔喷雾剂的制作工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)按配方取大豆卵磷脂，加入丙二醇溶解，然后进行剪切搅拌使之达到40％以上的透光率，再加入冰片的乙醇溶液，搅拌混合；

(2)将步骤(1)得到的溶液加入到pH＝6.8—7.8的磷酸盐缓冲溶液中，然后充分剪切搅拌使溶液的透光率达到50％以上；

(3)将胰岛素加入到磷酸盐缓冲溶液中，并向其中加入苯酚，搅拌溶解；

(4)将步骤(2)所得溶液与步骤(3)所得溶液搅拌混合，并用磷酸盐缓冲溶液定容至全量，充分混合，即可得到胰岛素口腔喷雾剂。

作为本发明的进一步优选，所述步骤(1)和所述步骤(2)中的剪切搅拌的时间之和不超过20小时，剪切搅拌的转速均为2000rpm～3000rpm。

通过本发明所构思的以上技术方案，与现有技术相比，利用促进剂的溶解方法，成功缩短了工艺时间，更重要的是可以很好的控制制剂粒径，提高制剂质量。本发明先按配方取大豆卵磷脂，加入丙二醇剪切搅拌溶解(即第一次剪切搅拌)，使体系的透光率达40％以上，可对作为促进剂的大豆卵磷脂的粒径进行初步调控；接着再加入冰片的乙醇溶液，搅拌混合；接下来，再将得到的混合溶液加入到磷酸盐缓冲溶液中，进行第二次剪切搅拌，使溶液的透光率达到50％以上(透光率达到50％以上相当于大豆卵磷脂粒度达到80％～90％数量的颗粒粒径小于60nm；另外，透光率最高可达70％)，能够进一步细化大豆卵磷脂。相较于现有技术中需要30小时的剪切时间，本发明总剪切时间可控制在20小时以内，并且，透光率达50％以上(最高可达70％)，透光率更好也意味着粒度更小，大豆卵磷脂的粒径更小，更易于吸收。本发明能够获得比现有技术多肽类药物口腔喷雾剂粒径更小的乳液，喷雾剂液剂透光率高。并且，本发明通过将每1000mL胰岛素口腔喷雾剂中作为助溶剂的丙二醇的量控制为50—120g，能够更加有利于大豆卵磷脂的溶解。

本发明可将大豆卵磷脂的剪切处理工艺的总时间控制为不超过20小时，制作工艺时间越短，越利于产品过程保护，如减少卵磷脂空气暴露氧化；并且，本发明中特定组分配方的胰岛素口腔喷雾剂及其制备工艺，能够获得粒径更小的乳液，喷雾剂液剂透光率高，包合更充分、更利于吸收。

本发明可制得胰岛素口腔粘膜喷雾剂(可用作口腔粘膜吸收药剂)，相应制作工艺的组方准确，有利于控制质量。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

本发明中胰岛素口腔吸收喷雾剂的制作工艺方法，以重组人胰岛素得到重组人胰岛素口腔喷雾剂为例，其具体技术方案如下：

重组人胰岛素口腔喷雾剂的组分为：作为重组人胰岛素的是胰岛素；作为促进剂的是大豆卵磷脂；作为助溶剂的是丙二醇和乙醇；作为矫味剂的是冰片；作为抑菌剂的是苯酚；作为缓冲溶液的是pH＝6.8—7.8的磷酸盐缓冲溶液。

其组方为(每1000毫升)：

该重组人胰岛素口腔喷雾剂的配制过程如下：

步骤1：按组方取大豆卵磷脂，加入丙二醇剪切溶解，使透光率达到40％以上，再加入冰片的乙醇溶液，搅拌；

步骤2：将上述溶液加入到pH＝6.8—7.8的磷酸盐缓冲溶剂液中，充分剪切，使体系的透光率达到50％以上；

步骤3：将重组人胰岛素加入到磷酸盐缓冲溶液中，并加入苯酚的溶液，搅拌溶解；

步骤4：将上述2、3步骤的溶液搅拌混合，并用磷酸盐缓冲溶剂定容至全量，充分混合，将制剂分装(例如，可装入一种带有定量喷雾泵的包装瓶中)。

使用时将重组人胰岛素像气雾一样喷入口腔，重组人胰岛素附着在舌下和口腔的粘膜上，通过粘膜迅速进入血液循环，起到降低血糖的作用。

这种重组人胰岛素喷雾剂是一种微乳剂，乳液粒径的大小和稳定性直接关系到胰岛素的吸收效果。本发明制作工艺改进了已有工艺的药物和促进剂、助溶剂等之间的配方和配比，同时也改进了已有制作工艺的工艺配制方法，使得制作时间更短，乳液更稳定、粒径更微小、包合更充分、更利于吸收。

以中国专利申请CN1264596A中公开的多肽类药物口腔喷雾剂配制方法为对照，本发明制作工艺较之原有工艺改进后产品相关数据如下：

针对促进剂(即，大豆卵磷脂)的溶解处理，本发明是先将大豆卵磷脂，加入丙二醇剪切溶解，这一剪切溶解过程能够使大豆卵磷脂的粒径变得更小(体系的透光率达40％以上)；然后加入冰片的乙醇溶液，搅拌；而丙二醇的量的控制(即将每1000mL重组人胰岛素口腔喷雾剂中助溶剂丙二醇的量控制为50-120g)，能够更加有利于大豆卵磷脂的细化分散。而且分散溶解的时间更短，粒径更微小，乳液更稳定、包合更充分、更利于吸收，提高了药物的生物利用度。

以下为具体实施例：

实施例1

工艺处方具体如下：

25g大豆卵磷脂与50g丙二醇剪切，用时135min，剪切操作的转速保持为2000rpm～3000rpm，剪切处理后透光率满足40％以上；再加入冰片的乙醇溶液，搅拌；

再将上述溶液加入到磷酸盐缓冲溶液中，充分剪切，用时610min，剪切操作的转速保持为2000rpm～3000rpm，得到透光率为54.8％稀配溶液，大大优于采用现有技术多肽类药物口腔喷雾剂得到的透光率为40％左右稀配溶液。

实施例2

工艺处方具体如下：

25g大豆卵磷脂与75g丙二醇剪切，用时113min，剪切操作的转速保持为2000rpm～3000rpm，剪切处理后透光率满足40％以上；再加入冰片的乙醇溶液，搅拌；

再将上述溶液加入到磷酸盐缓冲溶液中，充分剪切，用时560min，剪切操作的转速保持为2000rpm～3000rpm，得到透光率为60.8％稀配溶液，也大大优于采用现有技术多肽类药物口腔喷雾剂得到的透光率为40％左右稀配溶液。

实施例3

工艺处方具体如下：

25g大豆卵磷脂与120g丙二醇剪切，用时128min，剪切操作的转速保持为2000rpm～3000rpm，剪切处理后透光率满足40％以上；再加入冰片的乙醇溶液，搅拌至大豆卵磷脂完全溶解；

再将上述溶液加入到磷酸盐缓冲溶液中，充分剪切，用时650min，剪切操作的转速保持为2000rpm～3000rpm，得到透光率为52.2％稀配溶液，也大大优于采用现有技术多肽类药物口腔喷雾剂得到的透光率为40％左右稀配溶液。

上述实施例仅重组人胰岛素为例，本发明中的胰岛素口腔喷雾剂组分配方及其制作工艺方法，同样也适用于其他类型的胰岛素，如动物胰岛素、以及现有技术中已知的胰岛素类似物。

本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。