一种新型Friedel-Crafts反应方法及其催化剂
阅读说明：本技术 一种新型Friedel-Crafts反应方法及其催化剂 (Novel Friedel-Crafts reaction method and catalyst thereof ) 是由 崔桅龙 杜宏军 吴文挺 于 2019-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及通过称为Friedel-Crafts的反应分别制备或合成酰化或烷基化芳基化合物,例如酰化或烷基化苯的新方法,以及用于该方法的新催化剂。本发明特别涉及用于合成所述酰化或烷基化化合物Friedel-Crafts反应的新的环保方法。(The present invention relates to a novel process for the preparation or synthesis of acylated or alkylated aryl compounds, such as acylated or alkylated benzenes, respectively, by a reaction known as Friedel-Crafts, and a novel catalyst for use in the process. The invention particularly relates to a novel, environmentally friendly process for the Friedel-Crafts reaction for the synthesis of said acylated or alkylated compounds.)
技术领域
本发明涉及Friedel-Craft反应领域，尤其涉及一种新型Friedel-Crafts 反应方法及其催化剂。
背景技术
例如，Friedel-Crafts反应用于PAEK(聚芳醚酮)的工业制造，尤其是 PEEK(聚醚醚酮)的工业制造。
例如，PEEK由对苯二酚与4,4'-二氟二苯甲酮缩合制成，该二苯甲酮由 氟苯作为关键原料制成，如Victrex WO2018/055384中所述，并且也在 CN107573500发明专利申请(2018)中的专利中。4,4'-二氟二苯甲酮由4,4'- 二氟二苯基甲烷通过氧化(ChemCatChem(2018),10(5),1096-1106)制备， 或可替代地由氟苯与CCl4的Friedel-Crafts烷基化反应(《化工进展》 (2015),34(4),1104-1108)或氟苯与4-氟苯甲酰氯的Friedel-Crafts酰化(如Raychem的US4814508中所述)制得。目前最常见的二氟二苯甲烷合成 是通过Balz-Schiemann反应合成4,4'-亚甲基双[苯胺]，其中涉及由 CN106008182发明专利申请(2016)或其他作者描述的脏的NaNO2/HBF4化学。 氟苯和甲醛合成二氟二苯甲烷早先已描述于《法国公报》(1951)第318、323 页中，或由4-氟苄基氯合成，如描述于《化学学会期刊化学通讯》(1989) (18),1353-4中。
另一种基于Friedel-Crafts酰化的4,4'-二氟二苯甲酮的合成来自氟苯， 或者可替代地从4-氟苯基硼酸开始，如《化学通讯》(英国剑桥) (2017),53(93),12584-12587中所述，以及CN106045828发明专利申请(2016) 中描述的4-氟苯甲酸衍生物或4-氟三氯甲苯衍生物。所有这些方法至少在一 个步骤中涉及Balz-Schiemann反应与Friedel-Crafts反应的组合。两种反 应类型都是相当古老的技术，可能必须由更新的环保化学和反应技术取代。 在Mitsui的专利US4453009中描述了通过“脏的(dirty)”Halex反应由 4,4'-二氯二苯甲酮合成4,4'-二氟二苯甲酮。所述Halex化学品通常被认为 是由于转化不完全而“脏的”，并且产品的分离具有挑战性并且经常产生大 量有毒废水。作为偶联产物获得的“脏的”KCl通常用于填埋。
通常，已知在现有技术反应器(在离子液体中催化的路易斯酸)中苯甲 酰氯与氯苯的Friedel-Crafts反应，已在《化学工程期刊》(荷兰阿姆斯特 丹)(2018)331,443-449中描述了具有α-Fe2O3和CaCO3纳米颗粒的微反应 器中的Friedel-Craft。在《化工新型材料》(2012),40(2)中描述了以氯苯 与氯苯甲酰氯与AlCl3作为路易斯酸的Friedel-Crafts反应，产率为96％， 以及87-90％，以及在《氟化学期刊》(2005),126(8),1191-1195中，通过使用在氟溶剂中的稀土(III)全氟辛烷磺酸盐，产率为86％。可从《化学技 术(Khimicheskaya Tekhnologiya)》(俄罗斯联邦莫斯科)(2001)(5),3-5 得知氯苯与对苯二甲酰氯的反应，在约260℃的温度下，没有Friedel-Crafts 催化剂，产率为86％，《青岛科技大学学报》自然科学版(2007),28(1),39-42 中也使用了AlCl3并且日本Kokai TokkyoKoho(2014),JP 2014237738使 用FeCl3作为路易斯酸。在《有机化学期刊》(1989),54(5),1201-3和《应 用化学国际版》(2011)，50(46),10913-10916中描述了氯苄基氯与氯苯的Friedel-Crafts反应。例如，Friedel-Crafts反应可用于制备苯并苯酮。二 苯甲酮的优选IUPAC名称是二苯基甲酮；其他名称包括二苯甲酮、苯基酮、 二苯基酮、苯甲酰苯、苯甲酰苯基、苯甲酰苯基、二苯基甲酮；CAS编号为 119-61-9。在现有技术中，二苯甲酮是通过铜催化的二苯基甲烷与空气的氧 化反应制备的。实验室途径涉及苯与四氯化碳的反应，然后水解所得的二苯 基二氯甲烷。它也可以通过Friedel-Crafts在路易斯酸(例如氯化铝)催化 剂存在下使苯与苯甲酰氯酰化来制备。另一种合成途径是通过钯(II)/金属 氧酸盐催化剂。这将醇转化为每侧具有两个基团的酮。另一种鲜为人知的生 产二苯甲酮的反应是无水苯甲酸钙的热解。
关于性质，二苯基二氯甲烷是具有式(C6H5)2CCl2的有机化合物。它是一种 无色固体，可用作其他有机化合物的前体。在现有技术中，二苯基二氯甲烷 由四氯化碳和无水氯化铝作为催化剂在苯的双Friedel-Crafts烷基化中制 备。或，二苯甲酮用五氯化磷处理：
(C6H5)2CO+PCl5→(C6H5)2CCl2+POCl3
二苯基二氯甲烷经水解成二苯甲酮：
(C6H5)2CCl2+H2O→(C6H5)2CO+2HCl
二苯基二氯甲烷用于合成四苯基乙烯、二苯基甲烷亚胺盐酸盐和苯甲酸 酐。关于二苯基甲烷，二苯基甲烷是具有式(C6H5)2CH2的有机化合物。该化合 物由甲烷组成，其中两个氢原子被两个苯基取代。二苯甲烷形成有机化学中 的共同骨架；二苯甲基也称为二苯甲基(benzhydryl)。它是在路易斯酸(诸 如三氯化铝)存在下，用苄基氯与苯的Friedel-Crafts烷基化反应制备的：
C6H5CH2Cl+C6H6→(C6H5)2CH2+HCl
上述所有反应都会产生大量废物和废水，需要昂贵的试剂或在工业规模 上不实用。
本发明的目的是克服现有技术方法的缺点，特别是为通过 Friedel-Crafts反应制备化合物提供更有效且节能的方法，以及更环保的方 法，并提供用于该方法的有益的催化剂。本发明的另一个目的是提供 Friedel-Crafts反应，并提供用于该方法的有益的催化剂，该催化剂可以容 易地与氟化反应组合，其中氟化反应可以在Friedel-Crafts反应之前进行， 或者可以在Friedel-Crafts反应之后进行。本发明的另一个目的是提供用于Friedel-Crafts反应的催化剂，该催化剂可用于Friedel-Crafts反应和氟化 反应。
发明内容
如权利要求中所限定的那样实现本发明的目的，并在下文中详细描述。 特别地，在一个方面，本发明涉及通过所谓的Friedel-Crafts反应分别制备 或合成酰化或烷基化芳基化合物(例如酰化或烷基化苯)的新的环保的方法， 以及用于该方法的新的催化剂。因此，另一方面，本发明分别涉及新型 Friedel-Crafts催化剂或催化剂在Friedel-Crafts反应中的新用途。
在有机分子的背景下，芳基是衍生自芳环的任何官能团或取代基，通常 是芳烃，诸如苯基和萘基。术语“芳基”用于缩写或概括，“Ar”用作化学 结构图中芳基的占位符。简单的芳基是苯基(化学式为C6H5)，衍生自苯的基 团。最基本的芳基是苯基，它由苯环和一个氢原子被某些取代基取代组成， 并具有分子式C6H5-。为了命名含有苯基的化合物，苯基可以作为母体烃，并 用后缀“-苯”表示。或者，苯基可以作为取代基处理，在名称中描述为“苯基”。这通常在与苯基连接的基团由六个或更多个碳原子组成时进行。所谓 的Friedel-Crafts反应是本领域技术人员熟知的。例如，已知Friedel-Crafts 反应为CharlesFriedel和James Crafts在1877年开发的一系列反应，用 于将取代基连接到芳环上。Friedel-Crafts反应主要有两种类型：烷基化反 应和酰化反应。两者都通过亲电芳香取代进行。Friedel-Crafts烷基化涉及 使用强路易斯酸催化剂使芳环与烷基卤进行烷基化。使用无水氯化铁作为催 化剂，烷基连接在氯离子的前位点。该反应的缺点是产物比反应物更具亲核 性。因此，一定会导致过烷基化。此外，该反应仅对叔烷基化剂、一些仲烷 基化剂、或产生稳定碳阳离子的那些(例如苄基化的那些)非常有用。在伯 烷基卤化物的情况下，初始碳阳离子(R(+)–X–Al(-)–Cl3)将发生碳阳离子重 排反应。
Friedel-Crafts酰化涉及芳环的酰化。典型的酰化剂是酰氯。典型的路 易斯酸催化剂是酸和三氯化铝。使用酸酐也可以进行Friedel-Crafts酰化。 反应条件类似于Friedel-Crafts烷基化。该反应与烷基化反应相比具有几个 优点。由于羰基的吸电子效应，酮产物总是比原始分子的反应性低，因此不 会发生多次酰化。此外，没有碳阳离子重排，因为酰基离子通过共振结构稳 定，其中正电荷在氧上。Friedel-Crafts酰化的可行性取决于酰氯试剂的稳 定性。在本发明的背景下相关的化合物是：对酞酰氯(TCL，1,4-苯二羰基氯)， 也称为对苯二甲酰二氯。优选的IUPAC名称是苯-1,4-二羰基二氯。其他名称 是对苯二甲酰氯、1,4-苯二羰基氯、苯-1,4-二羰基氯、对苯二甲酰二氯、对 苯二酰二氯、对苯二甲酰氯；一个常见的缩写是TCL。
如前所述，现有技术中已知的所有反应都产生大量废物和废水，需要昂 贵的试剂或在工业规模上不实用。本发明克服了现有技术的缺点。因此，本 发明提供了一种无废水、试剂价格合理且适合工业规模的方法。更具体地， 通过使用非常便宜的清洁的和易于制备的原料以及通过使用基于SbHal5的催 化剂体系来实现该目的。即使要制备氟化化合物，本发明也是非常有利的， 此外，在一个实施例中，本发明的Friedel-Crafts反应任选地在微反应器系 统中进行。在一个方面，本发明涉及通过Friedel-Crafts反应制备化合物的 方法，其特征是该反应在锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下进行，优选在活 化的锑五卤化物催化剂(SbHal5)(任选被氟化氢(HF)活化)存在下进行。 在另一方面，本发明涉及五氟化锑催化剂(SbHal5)、优选活化的锑五卤化物 催化剂(SbHal5)(任选地被氟化氢(HF)活化)作为Friedel-Crafts反应中 的催化剂的用途。在另一方面，本发明涉及锑五卤化物催化剂(SbHal5)、优 选活化的锑五卤化物催化剂(SbHal5)(任选地被氟化氢(HF)活化)作为通 过Friedel-Crafts反应制备化合物的方法中的催化剂的用途。在另一方面， 本发明涉及如前所述的方法或用途，其中Friedel-Crafts反应与氟化反应组 合，其中氟化反应可在Friedel-Crafts反应之前进行，或其中氟化反应可在 Friedel-Crafts反应之后进行。
因此，本发明在一个实施例中还涉及通过Friedel-Crafts反应制备化合 物的方法，其特征是该反应在锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下进行，优选 在活化的锑五卤化物催化剂(SbHal5)(任选被氟化氢(HF)活化)存在下进 行，并且其中制备的化合物是氟化化合物。
还发现在使用HF从卤苯前体制备氟苯形成卤化氢的工业上有益的方法中 通常与过量HF一起使用的氟化催化剂，此外还可以提供作为Friedel-Crafts 催化剂的有益的简单用途(如果HF以“低”浓度使用，或者HF不参与反应)， 从而提供新的机会，以在本发明之前的现有技术中未知的方式，提供酰化或 烷基化化合物作为用于通过Friedel-Crafts反应制备化合物的在工业上有意 义的原料。术语“低”浓度在下文的本发明的详细描述中被更具体地定义。
卤化催化剂和/或氟化催化剂是本领域技术人员熟知的，并且优选在本发 明的背景下，基于Sb、As、Bi、Al、Zn、Fe、Mg、Cr、Ru、Sn、Ti、Co、Ni， 优选地基于Sb。更优选氟化催化剂，尤其是提供活性物质H2F+SbF6-的Sb氟 化催化剂，如果SbHal5在Friedel-Crafts反应之前或之后保持在过量的HF 中用于氟化步骤，但其中在Friedel-Crafts反应本身中，HF仅以“低”浓度 使用，例如在ppm范围内。根据本发明，锑(Sb)是最好且最便宜的催化剂， 但是As和Bi也可以用作氟化催化剂，并且如果需要也可以用于 Friedel-Crafts反应，在金属的氧化阶段III中，特别是在存在SbHal5和 SbHal-III共存时，或者与其他金属化合物如MHal3化合物(例如AsHal3和 BiHal3)共存时。Friedel-Crafts反应可以在通常用于Friedel-Crafts反应 的反应器中进行，优选的反应器可以抗氢氟酸的腐蚀，至少痕量氢氟酸的腐蚀，在PPM这个范围内。。Friedel-Crafts反应可以间歇进行或连续进行。连 续Friedel-Crafts反应过程更为优化。在本发明中，在Friedel-Crafts反 应的一个实施例中，特别优选使用微反应器。
附图说明
图1示出了通过三氟乙酰化为三氟苯乙酮和3-氯-三氟苯乙酮的代表性反 应流程图。
图2示出了通过七氟异丙基-3-甲基硝基苯的代表性反应流程图。
具体实施方式
如在发明内容中简要描述的，并且在权利要求中限定并且通过本文的以 下描述和实施例进一步详述，以克服了现有技术的不足。
因此，本发明克服了现有技术的缺点。因此，本发明提供了一种无废水、 试剂价格合理且适合工业规模的方法。更具体地，通过使用非常便宜且干净 的易于制备原料以及通过使用基于SbHal5的催化剂体系来实现该目的。即使 想要制备氟化化合物，本发明也是适用的，此外，在一个实施例中，本发明 的Friedel-Crafts反应任选地在微反应器系统中进行；对于一些选择，在以 下方案中给出化学作为实例，但不因此限制本发明的实施方式。
方案1：用CCl4的Friedel-Crafts反应,(一锅)间歇或连续(本发明 方法)。lowconcentration：低浓度
方案2：用4-氯苯甲酰氯的Friedel-Crafts反应,(一锅)间歇或连续 (本发明方法)。low concentration：低浓度
作为使用4-氯苯甲酰氯的替代方案，根据本发明，还可以将对氯苯基硼 酸的使用作为另一种选择。反应可以在一个或几个间歇反应器中间歇进行， 或在微反应器系统中连续进行。通过相分离将有机材料与催化剂和HF分离。 通过结晶(MP：107℃)对分离的有机材料进行进一步纯化。硼酸是与硼酸 (B(OH)3)有关的化合物，其中三个羟基中的一个被烷基或芳基取代。硼酸 的一般结构是R”–B(OH)2，其中R”是取代基。作为含有碳-硼键的化合物，该类成员因此属于更大类的有机硼烷。硼酸用作路易斯酸。
方案3：用4-氯-1-(氯甲基)苯的Friedel-Crafts反应，用于制备二氯 二苯基甲烷，间歇或连续(本发明方法)。
如果使用氟苯代替氯苯，则仅应用Friedel-Crafts步骤，并且如本发明 所称，并且不需要额外的氟化步骤，因为直接获得二氟化合物。
所有本发明的反应可以在间歇反应器(高压釜)中进行，该间歇反应器 (高压釜)衬有HDPTFE或SiC设备，或者在微反应器或活塞流反应器中连续 进行。一系列STR(“搅拌容器”)也是可能的，但活塞流和微反应器更有利。
当然，除了本文公开的本发明方法之外，4-氯苯甲酰氯、4-氯苄基氯和 对苯二甲酰氯的Friedel-Crafts反应可以通过已知方法进行，但是当使用本 文所述的本发明方法时，避免了额外的分离步骤，并且产物产率增加。
方案5：根据本发明的氯苯的酰化。low concentration：低浓度
方案6：根据本发明的氟苯的酰化。
low concentration：低浓度
方案7：通过根据本发明的氯苯的酰化制备4,4'-二氟苯基甲烷。
low concentration：低浓度
在一个方面，本发明涉及通过所谓的Friedel-Crafts反应制备或合成酰 化或烷基化芳基化合物(例如酰化或烷基化苯)的新的环保方法，以及用于 该方法的新的催化剂。本发明涉及进行Friedel-Crafts反应的新的方法，特 别地其中如权利要求所限定以及本文进一步描述的所述Friedel-Crafts反应 涉及环保地生产酰化或烷基化芳基化合物。在另一方面，本发明分别涉及新 的Friedel-Crafts催化剂或催化剂在Friedel-Crafts反应中的新用途。
因此，本发明克服了现有技术方法的缺点，并且以简单且有益的方式， 并且与现有技术方法相比，本发明提供了更有效且节能的方法，并且还提供 更环保的方法，用于进行Friedel-Crafts反应。
Friedel-Crafts反应可以在通常用于Friedel-Crafts反应的反应器中进 行，但优选的反应器需具有抵抗氟化氢(HF)腐蚀的能力，至少衡量HF的腐 蚀，例如在ppm范围内。Friedel-Crafts反应可以间歇进行或连续进行。连 续Friedel-Crafts反应过程可能是优选的。在本发明中，在Friedel-Crafts 反应的一个实施例中，特别优选使用微反应器。
催化剂：试验发现在使用HF从卤苯前体制备氟苯形成卤化氢的工业上有 益的方法中通常与过量HF一起使用的氟化催化剂，此外还可以提供作为 Friedel-Crafts催化剂的有益的简单用途(如果HF以“低”浓度使用，或者 HF未参与反应)，从而提供新的机会，以在本发明之前的现有技术中未知的方 式，提供酰化或烷基化化合物作为用于通过Friedel-Crafts反应制备化合物 的在工业上有意义的起始材料。本发明的方法使用卤化催化剂，优选氟化催 化剂，其也可以——但不仅仅是——所谓的路易斯酸。卤化是一种化学反应， 其涉及向化合物或材料中添加一种或多种卤素。卤化的途径和化学计量取决 于有机底物的结构特征和官能团，以及特定的卤素。诸如金属的无机化合物 也经历卤化。氟化是卤化，其中F(氟)是引入化合物或材料中的卤素。本领 域技术人员熟知卤化和/或氟化，以及这些反应中涉及的卤化催化剂和/或氟 化催化剂。例如，通过中间体鎓离子作为活性物质向烯烃添加卤素(例如氯 和/或氟)，其中有机化学中的“卤离子”表示含有卤素原子的任何鎓化合物 (离子)，例如，在本发明的上下文中的氟原子均带有正电荷。
本领域技术人员熟知卤化催化剂和/或氟化催化剂，并且优选在本发明的 背景下，基于Sb、As、Bi、Al、Zn、Fe、Mg、Cr、Ru、Sn、Ti、Co、Ni，优 选基于Sb。更优选氟化催化剂，尤其是提供活性物质H2F+SbF6-的Sb氟化催 化剂，如果SbHal5在Friedel-Crafts反应之前或之后保持在过量的HF中用 于氟化步骤，但其中在Friedel-Crafts反应本身中，HF仅以“低”浓度使用， 例如在ppm范围内。在本发明中，锑(Sb)是最好且最便宜的催化剂，但是 As和Bi也可以用作氟化催化剂，并且如果需要也可以用于Friedel-Crafts 反应，在金属的氧化阶段III中，特别是在存在SbHal5和SbHal-III共存时， 或者与其他金属化合物如MHal3化合物(例如AsHal3和BiHal3)共存时。
例如，在本发明的一个方面，还涉及氟化反应，用于制造核氟化芳族体 系(“氟苯”)的锑(Sb)催化剂的应用是新的且有利的。例如，催化剂是HF 中的SbF5，由SbCl5天然制成。当然，在与新鲜催化剂的反应开始时，可以交 换催化剂的锑(Sb)上的一个或两个氯原子，并且在进行氟化的一定时间之 后将交换所有的氯原子。到目前为止，例如，氟苯和衍生物在工业上用Balz Schiemann或Sandmeyer反应制备。这两种类型的反应在化学应用方式上非常 有效，但缺点会导致大量废物，并且废水还以非常有毒的形式存在。出于这 个原因，甚至整个化学工厂目前都已关闭，例如在中国，全世界的许多公司 现在没有可靠且环境可接受的氟苯源。这里通过氟苯的实例描述的相同或类 似的问题通常也可以适用于制备其他氟化芳族和杂芳族化合物，例如用作制 药和农业化学领域中的结构单元。
实施例4和图1、以及实施例5和图2中示出了与使用Friedel-Crafts 反应有关的具体实施例，包括烷基化和酰化，每个实施例都通过引用其全部 内容和全部范围并入本发明的该说明书部分中。
本发明的化学新颖性和概念是提出了使用卤化催化剂的新的 Friedel-Crafts方法，其也可以以有利的方式与氟化方法组合，特别是不需 要改变根据本发明可用于Friedel-Crafts反应和氟化反应二者的催化剂。例 如，在优选的实施例中，通常用作卤化催化剂的锑(Sb)卤化物用于本发明， 并且该当可用于活化催化剂的HF浓度“低”时，如本文所述作为 Friedel-Crafts催化剂。在本发明的替代方案中，在Friedel-Crafts反应中 甚至可以不需要HF的参与。因此，根据本发明，提供了一种新的 Friedel-Crafts反应，其本身是环保的，并且可以容易地与例如氟化方法组 合，然后在制造方法中使用氟化方法，以催化产生例如氟苯及其衍生物，特 别是没有任何(至少没有任何重要的)废物副产物。例如，这种氟化方法只 产生可销售的氯化氢(HCl)等级。
但是，如果使用三氟乙酸作为Friedel-Crafts试剂，则不需要保持可用 于活化催化剂的HF浓度在Friedel-Crafts反应中处于“低”浓度状况下， 并且允许更高的量HF，例如甚至与锑(Sb)的摩尔比至多5倍或10倍，特 别是如果反应中仅涉及对氟化惰性的其他化合物。在这种情况下，可能存在 大量的HF。
反应器：除了上述之外，根据本发明的一个方面，还提供了一种工厂工 程发明，如在本发明中使用的并且在本文中描述的，涉及任选的，并且在本 发明的一些实施例中，该方法甚至优选在微反应器中实施。至于术语“微反 应器”：在本发明的一个实施例中，“微反应器”或“微结构反应器”或“微 通道反应器”是其中在典型横向尺寸为约≤1mm的受限空间中发生化学反应 的一种装置；典型形式的这种受限空间的一个实例是微通道。通常，在本发 明的情境中，术语“微反应器”：“微反应器”或“微结构反应器”或“微通 道反应器”表示其中在典型横向尺寸为约≤5mm的受限空间中发生化学反应 的一种装置；微反应器与其中发生物理过程的其它装置(例如微热交换器) 一起在微过程工程化领域进行了研究。所述微反应器通常是连续流反应器(跟 /与间歇反应器相比)。微反应器与常规放大反应器相比会提供许多优点，包 括能效、反应速率和产率、安全性、可靠性、可放大性、就地/按需生产的很 大改进，以及精细得多的过程控制。在“流化学”中使用微反应器来进行化 学反应。在经常使用微反应器的流动化学中，以连续流动而不是以间歇式生 产进行化学反应。间歇式生产是制造中使用的一种技术，其中在一系列工作 站上分阶段产生所涉及的目标，并制得不同批次的产物。与分批生产(一次 性生产)和大规模生产(流水化生产或连续生产)一起，它是三种主要生产 方法之一。对比之下，在流动化学中，化学反应以连续流动流运行，其中各 泵将流体泵送到管中，其中各管互相连接，流体互相接触。如果这些流体是 反应性的，那么就会发生反应。流动化学是在制造大量的给定材料时用于大 规模的成熟技术。但是，仅仅最近才针对其在实验室规模上的应用而创造该 术语。连续流反应器(例如用作微反应器)通常是管状，并由非反应性材料 制造，所述非反应性材料在现有技术中是已知的，并且取决于可能的侵略性 的试剂和/或反应物的特定目的和性质。混合方法包括仅使用扩散，例如在反 应器直径较窄(例如<1mm)时仅使用扩散，例如在微反应器和静态混合器中 仅使用扩散。连续流反应器容许对反应条件(包括热传递、时间和混合)进 行良好的控制。试剂在反应器中的停留时间，即反应被加热或冷却的时间的 量从反应器体积和通过其的流速计算：停留时间＝反应器体积/流速。因此， 为了实现较长的停留时间，可以更慢地泵送试剂并/或使用更大的反应器体 积。之后，每个反应器的旋风会让行程的氯化氢溢出并积极的影响反应效果， 生产率可从数毫升每分钟至数升每小时。
流式反应器的一些实例是旋转盘反应器(Colin Ramshaw)；旋转管反应 器；多池流式反应器；振荡流反应器；微反应器；热交换反应器；抽吸式反 应器。在抽吸式反应器中，由一个泵推动一种试剂，其将反应物抽入。同样 提及的是活塞流反应器和管式流反应器。
在本发明中，在一个实施例中特别优选使用微反应器。Friedel-Crafts 反应与氟化反应的组合：在过量无水HF中的五氟化锑产生超酸H2F+SbF-，一 种强亲核氟化物原子。已经发现，在无水HF中的高度氟化的SbF5作为溶剂在 亲核交换反应中氟化苯并且甚至失活的卤代苯-尤其是氯苯、以及溴苯和衍生 物，而且非常失活的前体可以用作原料。该氟化反应在过量HF存在下进行。 令人惊讶的是，现在还发现在HF存在下用于氟化的催化剂，如果不存在HF， 或者如果HF仅以“低”浓度存在，也可以用作Friedel-Crafts催化剂。在 诸如全氟化溶剂的惰性溶剂中，Sb-五卤化物主要起路易斯酸的作用，并且在 水解时，将提供酚和联苯。只有当SbHal5经历还原为SbHal3时，卤化才是可 能的，但不是催化的。五氟化锑与氯苯的反应是未知的，本领域技术人员通 常会期望Friedel-Crafts产物或仅仅是聚合、分解或形成不确定的产物和低 聚物。在Journal of the Chemical Society,PerkinTransactions 2： Physical Organic Chemistry(1997)(11),2301-2306中描述了氯苯与二硫 化苯的反应，此处SbCl5作为Friedel-Crafts催化剂，而不是卤化试剂。在Theoretical and Experimental Chemistry(2011),47(2),123-128中，SbCl5是用于科学生产二氯苯以及冠醚和氯气的氯化试剂的一部分，但是这可能不 适合作为工业过程。
但是，如果氟化反应在作为溶剂的无水HF中进行，并且在比环境温度稍 高的温度下开始的温度范围内，则亲核卤素-氟交换以非常好的产率和快速反 应速率进行，因为在(过量)HF中，发生五氟化锑从Friedel-Crafts催化剂 功能到亲核氟化功能或到氟化剂的功能变化，即以超酸性极强亲核氟阴离子 (F-)的形式，提供给例如氯苯作为反应配偶体，并且优选产生核氟化氟苯。 例如，在更活泼的情况下，氟化可以在约40℃开始的温度下进行。但是，当 然，略高于所述40℃的温度也有利于一旦形成HCl就进入气相，从而加速了 氟化反应。由于氧化阶段V中的锑(Sb)(即Sb-V)在约130℃开始的温度下 分解成Sb-III，并且即使不存在任何反应物，反应温度上限也不应太高。因 此，在一个实施例中，氟化反应的温度范围为约40℃至130℃。在一个优选 的实施例中，氟化反应的温度范围为约40℃至110℃，更优选范围为约50℃ 至110℃，甚至更优选范围为约60℃至110℃，更优选范围为约70℃至110℃。 最优选地，氟化反应的温度范围为约80℃至110℃，这是最佳温度范围。前 述内容适用于所有氯苯和氯苯衍生物，包括具有化学失活的取代基(诸如其 他卤素)或强拉取代基(诸如氰基或硝基)的氯苯。同样，这适用于制造其 他核氟化芳烃，如果其他核氟化芳烃应由相应的核氯化芳烃作为起始原料生 产。例如，但不希望受理论束缚，在亲核反应中，取代基诸如CN和NO2(否 则其通常是失活的)在本文中增加对亲核试剂的反应性，因为电子被连接到 取代基，从而在其他位置和芳香环中增加δ+。
在下文中，将更详细地描述本发明的一般实施例，以说明适当探索的本 发明的广度并基于技术人员的有根据的猜测，从而可以从下面进一步描述的 更具体的实施例中得出。
在第一个实施例中，本发明涉及通过Friedel-Crafts反应制备化合物的 方法，其特征是该反应在锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下进行，优选在活 化的锑五卤化物催化剂(SbHal5)(任选被氟化氢(HF)活化)存在下进行。 在第二个实施例中，本发明涉及锑五卤化物催化剂(SbHal5)，优选活化的锑 五卤化物催化剂(SbHal5)(任选被氟化氢(HF)活化)作为Friedel-Crafts 反应中的催化剂的用途。在第三个实施例中，本发明涉及锑五卤化物催化剂 (SbHal5)，优选活化的五氟化锑催化剂(SbHal5)(任选被氟化氢(HF)活化) 在通过Friedel-Crafts反应制备化合物的方法中作为催化剂的用途。在第四 个实施例中，本发明涉及如前所述的方法或用途，其中Friedel-Crafts反应 与氟化反应组合，其中氟化反应可以在Friedel-Crafts反应之前进行，或者 其中氟化反应可以在Friedel-Crafts反应之后进行。
因此，本发明还在一个实施例中涉及通过Friedel-Crafts反应制备化合 物的方法，其特征是该反应在锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下进行，优选 在活化的锑五卤化物催化剂(SbHal5)(任选被氟化氢(HF)活化)存在下进 行，并且其中制备的化合物是氟化化合物。
本发明还在一个实施例中涉及通过Friedel-Crafts反应制备如上所述的 化合物，特别是包含一个或多个芳环的化合物的方法，其特征是使起始材料 化合物的芳环与Friedel-Crafts试剂在锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下， 优选在活化的锑五卤化物催化剂(SbHal5)(任选被氟化氢(HF)活化)存在 下反应，优选其中制备的化合物是氟化化合物。
本发明还在一个实施例中涉及制备如上所述化合物的方法，其中起始材 料化合物选自具有式(I)的化合物：
其中，原则上，残基Rn可以是在氟化和Friedel-Crafts反应的反应条 件下“惰性”的任何取代基；包括例如环系统，并且包括惰性杂环可以用于 本发明，但优选其中
Rn独立地表示一个或多个选自氢(H)、二氧化氮(NO2)的取代基，并且 如果存在，优选仅一个Rn基团是二氧化氮(NO2)、卤素(优选氟(F)或氯 (Cl))、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基(优选 二氟烷氧基或三氟烷氧基，更优选二氟甲氧基或三氟甲氧基)、取代或未取代 的C1-C4卤代烷基(其中卤素选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I))、 取代或未取代的C1-C4卤代烷氧基(其中卤素选自氟(F)、氯(Cl)、，溴(Br) 或碘(I))；和Hal表示选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的卤素； 优选氟(F)或氯(Cl)；或Hal不存在，即在Hal的位置存在氢(H)。
在一个实施例中，其中Hal不存在，即在Hal的位置存在氢(H)，Rn表 示取代基R1n以及一至五个(优选一个)取代基R2n，其中R1n表示氢(H)或 二氧化氮(NO2)，R2n表示氢(H)、氟(F)、取代或未取代的C1-C4烷基、取 代或未取代的C1-C4烷氧基(优选二氟烷氧基或三氟烷氧基，更优选二氟甲 氧基或三氟甲氧基)、取代或未取代的C1-C4卤代烷基(其中卤素选自氟(F) 和/或氯(C1)，优选氟(F))、取代或未取代的C1-C4卤代烷氧基(其中卤素 选自氟(F)和/或氯(Cl)，优选氟(F))。
例如，在这样的实施例中，Hal不参与，即在Hal的位置存在氢(H)，Rn 表示单个取代基R1n和单个取代基R2n，其中R1n表示氢(H)或二氧化氮(NO2)， R2n表示氢(H)、氟(F)或取代或未取代的C1-C2烷基，优选R2n表示氢(H) 或甲基。代表性的实例是苯和2-甲基-硝基苯(间硝基甲苯)。
例如，在制备如上所述化合物的方法中，起始材料化合物选自具有如上 定义的式(I)的化合物，
其中，Rn独立地表示一个或多个选自氢(H)、氟(F)、氯(Cl)、取代或 未取代的甲基或乙基，优选甲基的取代基；和
Hal表示选自氟(F)或氯(Cl)的卤素，优选氯(Cl)。
例如，在制备如上所述化合物的方法中，起始材料化合物选自由以下化 合物组成的化合物的组：其中一个Rn(优选对位(4-Rn)中的Rn)为氟(F) 或氯(Cl)，其他Rn为氢，Hal为氟(F)或氯(Cl)；优选地，其中起始材料 化合物选自由以下化合物组成的化合物的组：氯苯、二氯苯(优选1,4-二氯 苯)、氟苯和二氟苯(优选1,4-二氟苯)，更优选其中起始材料化合物选自由 化合物氯苯和氟苯组成的化合物的组。
本发明还在一个实施例中涉及制备如上定义的化合物的方法，其中 Friedel-Crafts试剂选自具有式(II)、式(III)或式(IV)的化合物之一：
其中在式(II)中：
R'n独立地表示一个或多个取代基，其选自由氢(H)、二氧化氮(NO2) 组成的组，并且如果存在，优选仅一个R'n基团是二氧化氮(NO2)、卤素(优 选氟(F)或氯(Cl))、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4 烷氧基(优选二氟烷氧基或三氟烷氧基，更优选二氟甲氧基或三氟甲氧基)、 取代或未取代的C1-C4卤代烷基(其中卤素选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br) 或碘(I))、取代或未取代的C1-C4卤代烷氧基(其中卤素(Hal)选自氟(F)、 氯(Cl)、溴(Br)或碘(I))；和
R1和R2彼此独立地表示氢、三卤代甲基(-CHal3)、卤代羰基(-(C＝O)Hal) 或卤代甲基(-CH2Hal)，并且至少R1和R2之一是三卤代甲基(-CHal3)、卤 代羰基(-(C＝O)Hal)或卤代甲基(-CH2Hal)，并且其中每个卤素(Hal)选自 氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，优选其中卤素(Hal)选自氟(F)和 氯(Cl)，更优选其中卤素(Hal)是氯(Cl)；硼酸基团；
其中在式(III)中：R3独立地表示取代或未取代的C1-C4烷基、取代或 未取代的C1-C4卤代烷基，其中卤素选自氟(F)和/或氯，优选其中R3是C1-C4- 全氟烷基或C1-C4-氯氟烷基，和
X表示选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的卤素，优选其中卤素 选自氟(F)或氯(Cl)，更优选其中卤素是氯(Cl)；或X代表酸酐基团 ─O-(C＝O)─R’3，其中R'3独立地具有如R3所定义的含义，优选其中R'3 和R3相同；
优选地，在一个实施例中，其中R3是C1-C4-全氟烷基或是-C4-氯氟烷基， X是氯(Cl)，例如，代表性的Friedel-Crafts试剂是三氟乙酰氯；或其中 R3是C1-C4-全氟烷基或是C1-C4-氯氟烷基，X是酸酐基团─O-(C＝O)─R’3； 代表性的Friedel-Crafts试剂是三氟乙酸酐、氯二氟乙酸的酸酐或二氟氯乙 酸的酸酐；
其中在式(IV)中：R4独立地表示取代或未取代的C1-C4烷基、取代或 未取代的C1-C4卤代烷基，其中卤素选自氟(F)和/或氯，优选其中R4是C1-C4- 全氟烷基或C1-C4-氯氟烷基，和Y表示卤素，其可以在R4中的任何位置，并 且其中选自氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，优选其中卤素是氯(Cl)；
优选其中在一个实施例中，其中R4是C1-C4全氟烷基并且Y是氯(Cl)， 例如，代表性的Friedel-Crafts试剂是七氟丙基氯。
硼酸是与硼酸(B(OH)3)有关的化合物，其中三个羟基中的一个被烷基 或芳基取代。硼酸的一般结构是R”–B(OH)2，其中R”是取代基。作为含 有碳-硼键的化合物，这类成员从而属于更大类的有机硼烷。硼酸用作路易斯 酸。原则上，残基R'n可以是在氟化和Friedel-Crafts反应的反应条件下“惰 性”的任何取代基；包括例如环系统，并且包括惰性杂环可以用于本发明。
例如，在制备如上定义的化合物的过程中，Friedel-Crafts试剂选自具 有如上定义的式(II)的化合物，
其中，R'n独立地表示一个或多个选自氢(H)、氟(F)、氯(Cl)、取代 或未取代的甲基或乙基，优选甲基的取代基；和
R1和R2彼此独立地表示氢、三氯甲基(-CCl3)、碳酰氯基团(-(C＝O)Cl) 或氯甲基(-CH2Cl)，并且R1和R2中的至少一个是三氯甲基(-CCl3)、碳酰 氯基(-(C＝O)Cl)或氯甲基(-CH2Cl)、或硼酸基。
例如，在制备如上定义的化合物的过程中，Friedel-Crafts试剂选自具 有权利要求7中定义的式(II)的化合物，其中R1和R2彼此独立地表示氢、 碳酰氯基团(-(C＝O)Cl)或氯甲基(-CH2Cl)，R1和R2中的至少一个是碳酰 氯基团(-(C＝O)Cl)或氯甲基(-CH2Cl)、或硼酸基。
例如，在制备如上定义的化合物的过程中，Friedel-Crafts试剂选自由 氯苯甲酰氯、氟苯甲酰氯、(4-氯苯基)硼酸、苯-二羰基二氯和氯甲基氯苯 组成的组化合物。优选4-氯苯甲酰氯、苯-1,4-二羰基二氯和4-(氯甲基)-1- 氯苯；例如，在制备如上定义的化合物的过程中，Friedel-Crafts试剂选自 具有如上文所定义的式(II)的化合物，其中三卤代甲基(-CHal3)或三氯甲 基(-CCl3)分别在如上定义的方法中由四卤代甲烷原位制备，或者在起始材 料化合物存在下，在如上定义的方法中由四氯甲烷原位制备。
例如，在制备如上定义的化合物的过程中，Friedel-Crafts试剂由四卤 代甲烷原位制备，起始材料化合物是氯苯和氟苯。
本发明还在一个实施例中涉及通过如上定义的Friedel-Crafts反应制备 化合物的方法，其特征是(a)反应在锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下进 行，优选在活化的锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下进行，任选地用氟化氢 (HF)活化，并且该方法是连续过程；
或者(b)如果该过程包含两个或更多个步骤，其包含
(b1)作为Friedel-Crafts反应的步骤之一，其中起始材料化合物与 Friedel-Crafts试剂在锑五卤化物催化剂(SbHal5)存在下反应，任选地锑 五卤化物催化剂被以低浓度的氟化氢(HF)活化，和
(b2)氟化反应的一个步骤，其中化合物在锑五卤化物催化剂(SbHal5) 存在下与以过量浓度的氟化氢(HF)反应，
其中所述步骤(b1)和(b2)中的至少一个是连续过程，优选地，其中 所述步骤中至少(b2)氟化反应的步骤是连续过程，更优选地，其中所述步 骤(b1)Friedel-Crafts反应和(b2)氟化反应都是连续过程。
本发明还在一个实施例中涉及制备如上定义的化合物的方法，其中所述 步骤(b1)和(b2)的所述连续方法中的至少一个，优选地，其中所述步骤 中至少(b2)氟化反应步骤是连续的过程，更优选地，其中所述步骤(b1) Friedel-Crafts反应和(b2)氟化反应都是连续过程，其中在至少一个连续 流反应器中进行连续过程，其中横向尺寸上限为约≤5mm，或约≤4mm，优 选在至少一个微反应器中；最优选地，其中所述步骤中至少(b2)氟化反应步骤是在一个或多个下列条件下在至少一个微反应器中的连续过程：
—流速：约10ml/h至至多约400l/h；
—温度：约30℃至至多约150℃；
—压力：约5bar至至多约50bar；
—停留时间：约1分钟至至多约60分钟，优选约1分钟至至多约60分 钟。
例如，在制备如上定义的化合物的过程中，至少一个所述连续流反应器， 优选至少一个微反应器，独立地是SiC-连续流反应器，优选独立地是SiC(碳 化硅)-微反应器。
例如，在制备如上定义的化合物的过程中，该过程包含在进一步的步骤 (b3)中纯化和/或分离在制备如上定义的化合物的过程中获得的目标化合 物，以产生所述纯化的和/或分离的化合物。
例如，在如上定义的方法中，在进一步的步骤(b3)中，目标化合物的 纯化和/或分离包含相分离方法或由相分离方法组成，优选其中在进一步的步 骤(b3)中进行纯化和/或分离目标化合物不包含蒸馏以产生纯化和/或分离 的目标化合物。
HF的浓度：在Friedel-Crafts反应的背景下，术语“低”的含义是至少 痕量HF的浓度，例如痕量的HF在约0.1ppm至约100ppm的范围内。如果 例如起始原料、反应配偶体或期望的产物用作溶剂，则可以使用ppm痕量HF 的这种量。或，也可以使用惰性溶剂，例如六氟苯或全氟癸烷可以用作溶剂。 在一些实施例中，HF浓度甚至可以低至约零，或甚至为零(HF不参与反应)。 对于苯核的氟化，然后需要“过量”的HF，以便形成亲核氟化H2F+SbF–物质 形式。关于HF的过量，没有确定H2F+SbF-物质的量的分析方法，但是可以估 计，起始于与Sb的摩尔量相比约2倍摩尔过量的HF，可以认为是较低的值， 因为下限已经在反应混合物中形成了足够的H2F+SbF6 —物质含量。上限不是关 键的，并且可以达到无限过剩，但是出于实际原因，当然，选择HF的上限使 得其适应氟化反应中所需的氟的摩尔量。因此，在氟化反应的一个实施例中， 与Sb的摩尔量相比，HF的上限可以达到至多HF的约40倍摩尔过量。在氟化反应的另一个实施例中，分别与Sb的摩尔量相比，HF的上限可达至多约30 倍摩尔过量，优选HF的上限可至多约20倍摩尔过量，更优选HF的上限可至 多约10倍摩尔过量的HF。因此，与Sb的摩尔量相比，氟化反应中过量的HF 浓度在HF的约2倍过量至HF的约40倍摩尔过量的范围内。在氟化反应的另 一个实施例中，氟化反应中过量的HF浓度，各自与Sb的摩尔量相比，在HF 约2倍过量至约30倍摩尔过量的范围内。HF优选在HF约2倍过量至约20倍 摩尔过量的范围内，更优选在HF约2倍过量至约10倍摩尔过量的范围内。
在制备根据本发明的化合物的方法的一个具体实施例中，至少一个所述 连续流反应器，优选至少一个微反应器，独立地是SiC-连续流反应器，优选 独立地是SiC-微反应器。
在制备本发明化合物的方法的一个具体实施例中，在氟化反应中，催化 剂是卤化催化剂，优选氟化催化剂，基于Sb、As、Bi、Al、Zn、Fe、Mg、Cr、 Ru、Sn、Ti、Co、Ni，优选基于Sb，更优选氟化催化剂，其中氟化催化剂选 自由提供活性物质H2F+SbF6-的Sb氟化催化剂组成的组。
优选地，在制备根据本发明的化合物的方法的该具体实施例中，在氟化 反应中，卤化催化剂是五氯化锑和/或五氟化锑，优选其中催化剂是五氟化锑 (SbF5)并且在根据权利要求1至17中任一项的方法中的反应步骤之前在高 压釜中制备，通过SbCl5与HF反应，更优选由HF中的SbF5组成，其形成活 性物质H2F+SbF6-。
所描述的所有反应可以使用微反应器实施例在间歇反应器中进行或在活 塞流或微反应器中连续进行。由于SbV可以部分还原为SbIII，因此任选氯或 氟形式的卤素可以进料到相分离器下游的任何HF/催化剂再循环流中(参见 WO03/053580)。此外，由于高度氟化的锑(Sb)催化剂与过量HF的混合物具 有很强的腐蚀性，根据本发明，这些反应最优选在SiC反应器或HDPDFE涂覆 的反应器中进行，或在相应地用SiC或HDPDFE衬里的反应器中进行。一些 Al涂层也具有正电阻。
如果最终产物是固体，则优选通过重结晶进行纯化。如果产物是液体或 低熔点固体，则通过蒸馏纯化，任选通过所谓的具有加热冷凝器的固体蒸馏。
有关反应器的进一步详情：在优选实施例中，在根据本发明的用途和方 法中，本发明使用微反应器。但是在本发明的更一般的实施例中应注意，除 了本发明的使用微反应器的所述优选实施例之外，可以采用任何其他的例如 优选管状的连续流反应器的横向尺寸上限为至多约1cm，并且如本文所定义 的那样。因此，这种连续流反应器优选横向尺寸为至多约≤5mm、或约≤4mm， 是指本发明的优选实施例，例如，优选指微型反应器。连续操作的STR系列 是另一种选择，但不如使用微反应器更优选。
在本发明的前述实施例中，例如优选管状的连续流反应器的最小横向尺 寸可以是约>5mm；但通常不超过约1cm。因此，例如优选管状的连续流反应 器的横向尺寸可以在约>5mm至约1cm的范围内，并且可以是其间的任何值。 例如，例如优选管状的连续流反应器的横向尺寸可以是约5.1mm、约5.5mm、 约6mm、约6.5mm、约7mm、约7.5mm、约8mm、约8.5mm、约9mm、约 9.5mm、约10mm，或者可以是所述值之间的任何中间值。
在本发明的前述实施例中，优选使用微反应器，微反应器的最小横向尺 寸可以是至少约0.25mm，并且优选至少约0.5mm；但微反应器的最大横向 尺寸不超过约≤5mm。因此，例如优选微反应器的横向尺寸的范围可以是约 0.25mm至约≤5mm，优选约0.5mm至约≤5mm，并且可以是其间的任何值。 例如，优选微反应器的横向尺寸可以是约0.25mm、约0.3mm、约0.35mm、 约0.4mm、约0.45mm和约5mm，或者可以是介于所述值之间的任何值。
如前所述，在本发明的实施例中，其最广泛的含义是采用优选管状的连 续流反应器，其横向尺寸至多约1cm。这种连续流反应器例如是活塞流反应 器(PFR)。活塞流反应器(PFR)有时称为连续管式反应器、CTR或活塞流反 应器，是用于在连续的、流动的圆柱几何系统中进行并描述化学反应的反应 器。PFR反应器模型用于预测这种设计的化学反应器的行为，从而可以估计关 键反应器变量，诸如反应器的尺寸。
通过PFR的流体可以被建模为流过反应器，其作为一系列无限薄的相干 “塞子”，每个塞子具有均匀的组成，沿反应器的轴向方向行进，每个塞子具 有与之前或之后不同的组成。关键假设是当塞子流过PFR时，流体在径向方 向(即在横向方向上)完全混合，但在轴向方向(向前或向后)不完全混合。
因此，本文使用的术语定义在本发明的上下文中使用的反应器类型，如 “连续流反应器”、“活塞流反应器”、“管式反应器”、“连续流反应器系统”、 “活塞流反应器”系统”、“管式反应器系统”、“连续流动系统”、“活塞流系 统”、“管状系统”彼此同义并且可互换。
反应器或系统可以布置成多个管，例如，可以是线性的、环状的、蜿蜒 的、圆圈状的、盘绕的或它们的组合。例如，如果是盘绕的，那么反应器或 系统也称为“盘绕反应器”或“盘绕系统”。
在径向方向上，即在横向方向上，这种反应器或系统可具有最大约1cm 的内径或内横截面尺寸(即，分别是径向尺寸或横向尺寸)。因此，在一个实 施例中，反应器或系统的横向尺寸可以范围是约0.25mm至约1cm，优选约 0.5mm至约1cm，更优选约1mm至约1cm。在进一步的实施例中，反应器 或系统的横向尺寸可以范围是约>5mm至约1cm、或约5.1mm至约1cm。如 果横向尺寸最大约≤5mm，或最大约≤4mm，则反应器称为“微反应器”。 因此，在更进一步的微反应器实施例中，反应器或系统的横向尺寸可以范围 为约0.25mm至约≤5mm，优选约0.5mm至约≤5mm，并且更优选约1mm 至约≤5mm；或者反应器或系统的横向尺寸可以范围为约0.25mm至约≤4mm， 优选约0.5mm至约≤4mm，更优选约1mm至约≤4mm。
在反应物是固体的情况下，可以使用惰性溶剂。因此，如果使用原料， 则将所述固体原料溶解在惰性溶剂中。合适的溶剂是例如乙腈、或全氟或部 分氟化烷烃(如五氟丁烷(365mfc))、线性或环状部分或全氟化醚(如 CF3-CH2-OCHF2(E245))或八氟四氢呋喃。通常，如果可获得或在第一次合成 之后，这样的产物也可以用作惰性溶剂。
在本发明的另一个替代实施例中，还任选地期望采用另一种连续流反应 器而不是微反应器，优选如果(例如)卤化或氟化中使用的催化剂(卤化促 进催化剂，例如卤化催化剂或优选卤化催化剂)组合物在反应过程中容易变 得粘稠或者作为所述催化剂本身已经粘稠，那么期望采用另一种连续流反应 器而不是微反应器。在这种情况下，连续流反应器，即其中在下部横向尺寸 大于以上对于微反应器所示(即大于约1mm)但是其中上部横向尺寸为约≤4 mm的受限空间中发生化学反应的装置。因此，在本发明的这一可替代的实施例中采用连续流反应器，术语“连续流反应器”优选表示在受限空间中进行 化学反应的装置，典型的横向尺寸为约≥1mm至至多约≤4mm。在本发明的 这种实施例中，特别优选采用具有所述横向尺寸的活塞流反应器和/或管式流 反应器作为连续流反应器。另外，在本发明的这种实施例中，与采用微反应 器的实施例相比，特别优选在具有所述横向尺寸的连续流反应器中、优选在 活塞流反应器和/或管式流反应器中采用更高的流速。例如，这种更高的流速 高至多约2倍，高至多约3倍、高至多约4倍、高至多约5倍、高至多约6 倍、高至多约7倍，或者是高约≥1倍至至多约≤7倍、高约≥1倍至至多约 ≤6倍、高约≥1倍至至多约≤5倍、高约≥1倍至至多约≤4倍、高约≥1倍 至至多约≤3倍、或者高约≥1倍至至多约≤2倍的任何中间流速，各自均与 本文针对微反应器所指出的典型流速相对比。本发明的这一实施例中采用的 优选的所述连续流反应器、更优选的活塞流反应器和/或管式流反应器配制使 用如本文针对微反应器所述的制造材料。例如，这种制造材料是碳化硅(SiC) 和/或合金(例如本文针对微反应器所述的高度耐腐蚀性的镍-铬-钼-钨合金， 例如
本发明采用具有以上所述横向尺寸的微反应器或连续流反应器的一个非 常特别的优点是，可减少和简化分离步数，并且可不使用耗时耗能的(例如) 中间蒸馏步骤。特别地，本发明采用具有以上所述横向尺寸的微反应器或连 续流反应器的一个特别优点是，可仅仅采用相分离方法就可进行分离，并且 未消耗的反应组分可在适当时或需要时再循环到过程中或者用作产物本身。
除了使用根据本发明的微反应器的本发明的优选实施例之外，除了使用 微反应器之外或作为其替代，还可以分别使用活塞流反应器或管式流反应器。
活塞流反应器或管式流反应器及其操作条件对于本领域技术人员而言是 众所周知的。
尽管在本发明中特别优选使用上部横向尺寸为约≤4mm的连续流反应器、 特别是微反应器，但是根据情况可以想象，由于产率损失和更高的停留时间、 更高的温度会避免使用微反应器，因此分别使用活塞流反应器或管式流反应 器。但是，这可具有解决可能的不利产率损失的潜在优点，即可降低堵塞(通 过非理想地驱动方式形成颗粒)的可能性的优点，这是由于管的直径或者活 塞流反应器的通道比微反应器更大。
但是，使用活塞流反应器或管式流反应器的这一变型可确定的缺点也可 以仅仅看作是一个主观性的观点，但是另一方面，在某个地方或某个生产设 施内的某些方法限制下,仍然可以是适当的，产率损失被认为不太重要，或者 鉴于其它优点或避免限制甚至是可以接受的。
以下在使用微反应器的情境中更详细地对本发明进行描述。优选地，根 据本发明使用的微反应器是陶瓷连续流反应器，更优选为SiC(碳化硅)连续 流反应器，并且可用来在吨级规模生产物质。在集成热交换器和SiC制造材 料中，它对于困难的流动化学应用会给出最佳控制。紧凑地模块化制造流水 化生产反应器有利地使得能够具有以下优点：对于不同方法类型的长期灵活 性；可以使用一系列生产体积(5至400l/h)；空间受限的情况下增加化学 品产量；无与伦比的化学相容性和热控。
陶瓷(SiC)微反应器是(例如)有利地扩散结合的3M SiC反应器，特 别没有铜焊和金属，对于FDA认证的制造材料、或者其它药物管理机构(例 如EMA)认证的制造材料提供优异的热传递和质量传递、优异的化学相容性。 碳化硅(SiC)还称作金刚砂(carborundum)，含有硅和碳，对于本领域技术 人员而言是众所周知的。例如，合成SiC粉末被大量生产并加工用于许多技 术应用。例如，在本发明的实施例中，通过一种方法实现目的，其中至少一个反应步骤在微反应器中进行。在本发明的优选实施例中，通过一种方法实 现目的，其中至少一个反应步骤在包含SiC或由SiC制成的微反应器(“SiC- 微反应器”)中发生，或者在包含合金或由合金制成的微反应器中进行，例 如Hastelloy C，它在下文中更详细地定义。
因此，例如但不限于，在本发明的一个实施例中，适合生产、优选适合 工业生产的微反应器是包含SiC(碳化硅；例如由Dow Corning提供为Type G1SiC或由Chemtrix提供为MR555 Plantrix的SiC)或者由其制成的“SiC- 微反应器”，从而(例如)提供约5至400千克每小时的生产率；或者例如但 不限于，在本发明的另一个实施例中，适合工业生产的微反应器包含如Ehrfeld提供的Hastelloy C或者由其制成。这种微反应器特别适用于根据本发明的氟化产物的优选工业生产。
为了满足生产规模的流式反应器的机械要求和化学要求，由3MTM SiC(级 别C)制造Plantrix模块。使用专利保护的3M(EP1637271B1和国外专利) 扩散结合技术制造得到的整体反应器是密封的，并且没有焊接线/接合点，不 使用钎焊剂。关于Chemtrix MR555Plantrix的更多技术信息可在2017年 Chemtrix BV印刷的手册“CHEMTRIX关于
除了以上所述实例之外，在本发明的其它实施例中，如技术人员所已知 的其它制造商的SiC通常当然也可以用于本发明。
因此，在本发明中还可以使用Chemtrix的Protrix作为微反应器。
设计用于0.2至20ml/min的流速和至多25bar的压力，
可放大用于工业生产并且适合过程研发和小规模生产的Dow Corning的 TypeG1SiC微反应器可使用如下的尺寸进行表征：典型反应器尺寸(长度x 宽度x高度)为88cm x38cm x 72cm；典型流体模块尺寸为188mm x 162 mm。Dow Corning的Type G1SiC微反应器的特征可概括如下：优异的混合和 热交换：专利保护的HEART设计；内体积小；停留时间长；灵活性高、多用 途；耐化学性高，使其适合高pH化合物，特别是氢氟酸；混合型玻璃/SiC溶液用作制造材料；与其它先进的流动反应器无缝放大。Dow Corning的Type G1SiC微反应器的典型技术参数如下：流速为约30ml/min至200ml/min； 操作温度在约-60℃至200℃的范围内，操作压力为至多约18barg(“barg” 是表压单位，即以bar计的高于环境压力或大气压力的压力)；所用材料是碳 化硅、PFA(全氟烷氧基烷烃)、全氟弹性体；流体模块内体积为10ml；可选 项：管理机构认证，例如分别为FDA或EMA。Dow Corning的Type G1SiC微 反应器的反应器配制是多用途的，并且配置可定制。可在所述反应器上的任 何位置添加注入点。
C-276合金是第一种缓解焊接问题(借助于极低的碳含量和硅 含量)的锻制镍-铬-钼材料。照此，它在化学方法和相关工业中被广泛接受， 并且现在在许多腐蚀性化学品中已经有50年经证实的性能的跟踪记录。与其 它镍合金类似，它是可塑的，容易成形且易焊接，并且对在含氯化物溶液中 的应力腐蚀开裂(奥氏体不锈钢容易经受的一种降解形式)具有优异的抗性。 由于其高铬含量和钼含量，它能够承受氧化酸和非氧化酸，并且在氯化物和 其它卤化物的存在下对点状腐蚀和缝隙腐蚀展现出显著的抗性。按总组成为 100％计，按重量百分比计的一般组成为：Ni(镍)57％(剩余部分)；Co(钴) 2.5％(最高)；Cr(铬)16％；Mo(钼)16％；Fe(铁)5％；W(分别为钨(tungsten) 或钨(wolfram))4％；更少量的其它组分可以是：Mn(锰)1％(最高)；V(钒) 至多0.35％(最高)；Si(硅)0.08％(最高)；C(碳)0.01(最高)；Cu(铜) 0.5％(最高)。
在本发明的另一个实施例中，例如但不限于，适合所述生产、优选适合 所述工业生产的微反应器是由作为仅有的制造材料的SiC(碳化硅；例如由 Dow Corning作为TypeG1SiC或由Chemtrix作为MR555 Plantrix提供的SiC) 构成或制成的SiC-微反应器，从而提供(例如)约5至约400千克每小时的 生产率。根据本发明，在根据本发明的氟化产物的生产、优选工业生产中当 然可以使用一个或多个微反应器，优选一个或多个SiC-微反应器。如果在根 据本发明的氟化产物的生产、优选工业生产中使用一个以上的微反应器、优 选一个以上的SiC-微反应器，那么这些微反应器、优选这些SiC-微反应器可 以并行排列和/或串联排列使用。例如，两个、三个、四个、或更多个微反应 器、优选两个、三个、四个、或更多个SiC-微反应器可以并行排列和/或串联 排列使用。
对于(例如但不限于)可应用反应和/或放大条件的实验室研究，Chemtrix 公司的反应器类型Plantrix适合作为微反应器。
有时，如果微反应器的垫圈是由除HDPTFE之外的其他材料制成的，那么 在短时间运行后很快就会发生泄漏，因为有些膨胀，因此HDPTFE垫圈确保了 微反应器的长时间运行，并涉及其他设备部件，如沉降器和蒸馏塔。
例如，工业流式反应器(“IFR”，例如
工业流式反应器(“IFR”，例如
工业流式反应器(“IFR”，例如Plantrixe MR555)的典型操作条件或过 程条件是(例如)：温度范围为约-30℃至约200℃；压差(工作过程)<70℃； 试剂进料为1至3；最大操作压力(工作流体)在约200℃的温度下为约5bar； 最大操作压力(过程流体)在约≤200℃的温度下为约25bar。
本发明中使用的反应器的进一步细节：
关于术语“微反应器”：在本发明的一个实施例中，“微反应器”或“微 结构反应器”或“微通道反应器”是化学反应在其中发生的装置，其限制为 具有约≤1mm的典型横向尺寸；这种限制的典型形式的一个实例是微通道。 通常，在本发明的上下文中，术语“微反应器”：“微反应器”或“微结构反 应器”或“微通道反应器”，表示化学反应在其中发生的装置，其限制为具有 约≤5mm、或约≤4mm的典型横向尺寸。
微反应器在微过程工程领域中与其他发生物理过程的装置(例如微热交 换器)一起被研究。微反应器通常是连续流反应器(与间歇反应器形成对比)。 与传统规模的反应器相比，微反应器具有许多优势，包括在能效、反应速度 和产量、安全性、可靠性、可扩展性、现场/按需生产以及更精细的过程控制 等方面的巨大改进。
微反应器用于“流化学”以进行化学反应。
在经常使用微反应器的流动化学中，以连续流动流而不是以间歇式生产 进行化学反应。间歇式生产是制造中使用的一种技术，其中在一系列工作站 上分阶段产生所涉及的目标，并制得不同批次的产物。与分批生产(一次性 生产)和大规模生产(流水化生产或连续生产)一起，它是三种主要生产方 法之一。对比之下，在流动化学中，化学反应以连续流动流运行，其中各泵 将流体泵送到管中，其中各管互相连接，流体互相接触。如果这些流体是反 应性的，那么就会发生反应。流动化学是在制造大量的给定材料时用于大规 模的成熟技术。但是，仅仅最近才针对其在实验室规模上的应用而创造该术 语。
连续流反应器(例如用作微反应器)通常是管状，并由非反应性材料制 造，所述非反应性材料在现有技术中是已知的，并且取决于可能的侵略性的 试剂和/或反应物的特定目的和性质。混合方法包括仅使用扩散，例如在反应 器直径较窄(例如<1mm)时仅使用扩散，例如在微反应器和静态混合器中仅 使用扩散。连续流反应器容许对反应条件(包括热传递、时间和混合)进行 良好的控制。试剂在反应器中的停留时间，即反应被加热或冷却的时间的量 从反应器体积和通过其的流速计算：停留时间＝反应器体积/流速。因此，为 了实现较长的停留时间，可以更慢地泵送试剂并/或使用更大的反应器体积。 生产率可从数毫升每分钟至数升每小时。
流式反应器的一些实例是旋转盘反应器(Colin Ramshaw)；旋转管反应 器；多池流式反应器；振荡流反应器；微反应器；热交换反应器；抽吸式反 应器。在抽吸式反应器中，由一个泵推动一种试剂，其将反应物抽入。还要 提到的是活塞流反应器和管式流反应器。
在本发明中，在一个实施例中特别优选使用微反应器。
在本发明的另一个替代实施例中，还任选地期望采用另一种连续流反应 器而不是微反应器，优选如果(例如)卤化或氟化中使用的催化剂(卤化促 进催化剂，例如卤化催化剂或优选卤化催化剂)组合物在反应过程中容易变 得粘稠或者作为所述催化剂本身已经粘稠，那么期望采用另一种连续流反应 器而不是微反应器。在这种情况下，连续流反应器，即其中在下部横向尺寸 大于以上对于微反应器所示(即大于约1mm)但是其中上部横向尺寸为约≤4 mm的受限空间中发生化学反应的装置。因此，在本发明的这一可替代的实施例中采用连续流反应器，术语“连续流反应器”优选表示在受限空间中进行 化学反应的装置，典型的横向尺寸为约≥1mm至至多约≤4mm。在本发明的 这种实施例中，特别优选采用具有所述横向尺寸的活塞流反应器和/或管式流 反应器作为连续流反应器。另外，在本发明的这种实施例中，与采用微反应 器的实施例相比，特别优选在具有所述横向尺寸的连续流反应器中、优选在 活塞流反应器和/或管式流反应器中采用更高的流速。例如，这种更高的流速 高至多约2倍，高至多约3倍、高至多约4倍、高至多约5倍、高至多约6 倍、高至多约7倍，或者是高约≥1倍至至多约≤7倍、高约≥1倍至至多约 ≤6倍、高约≥1倍至至多约≤5倍、高约≥1倍至至多约≤4倍、高约≥1倍 至至多约≤3倍、或者高约≥1倍至至多约≤2倍的任何中间流速，各自均与 本文针对微反应器所指出的典型流速相对比。本发明的这一实施例中采用的 优选的所述连续流反应器、更优选的活塞流反应器和/或管式流反应器配制使 用如本文针对微反应器所述的制造材料。例如，这种制造材料是碳化硅(SiC) 和/或合金(例如本文针对微反应器所述的高度耐腐蚀性的镍-铬-钼-钨合金， 例如)。
本发明采用具有以上所述横向尺寸的微反应器或连续流反应器的一个非 常特别的优点是，可减少和简化分离步数，并且可不使用耗时耗能的(例如) 中间蒸馏步骤。特别地，本发明采用具有以上所述横向尺寸的微反应器或连 续流反应器的一个特别优点是，可仅仅采用相分离方法就可进行分离，并且 未消耗的反应组分可在适当时或需要时再循环到过程中或者用作产物本身。
活塞流反应器或管式流反应器及其操作条件对于本领域技术人员而言是 众所周知的。
尽管在本发明中特别优选使用上部横向尺寸分别为约≤5mm或约≤4mm 的连续流反应器、特别是微反应器，但是根据情况可以想象，由于产率损失 和更高的停留时间、更高的温度会避免使用微反应器，因此分别使用活塞流 反应器或管式流反应器。但是，这可具有解决可能的不利产率损失的潜在优 点，即可降低堵塞(通过非理想地驱动方式形成颗粒)的可能性的优点，这 是由于管的直径或者活塞流反应器的通道比微反应器更大。
但是，使用活塞流反应器或管式流反应器的这一变型可确定的缺点也可 以仅仅看作是一个主观性的观点，但是另一方面，在某个地方或某个生产设 施内的某些方法限制下,仍然可以是适当的，产率损失被认为不太重要，或者 鉴于其它优点或避免限制甚至是可以接受的。
以下在使用微反应器的情境中更详细地对本发明进行描述。优选地，根 据本发明使用的微反应器是陶瓷连续流反应器，更优选为SiC(碳化硅)连续 流反应器，并且可用来在吨级规模生产物质。在集成热交换器和SiC制造材 料中，它对于困难的流动化学应用会给出最佳控制。紧凑地模块化制造流水 化生产反应器有利地使得能够具有以下优点：对于不同方法类型的长期灵活 性；可以使用一系列生产体积(5至400l/h)；空间受限的情况下增加化学 品产量；无与伦比的化学相容性和热控。
陶瓷(SiC)微反应器是有利于扩散结合的3M SiC反应器，特别是无铜 焊和无金属，对于FDA认证的制造材料、或者其它药物管理机构(例如EMA) 认证的制造材料提供优异的热传递和质量传递、优异的化学相容性。碳化硅(SiC)还称作金刚砂(carborundum)，含有硅和碳，对于本领域技术人员而 言是众所周知的。例如，合成SiC粉末被大量生产并加工用于许多技术应用。
因此，例如但不限于，在本发明的一个实施例中，适合生产、优选适合 工业生产的微反应器是包含SiC(碳化硅；例如由Dow Corning提供为Type G1SiC或由Chemtrix提供为MR555 Plantrix的SiC)或者由其制成的“SiC- 微反应器”，从而(例如)提供约5至多约400千克每小时的生产率；或者例 如但不限于，在本发明的另一个实施例中，适合工业生产的微反应器包含如 Ehrfeld提供的Hastelloy C或者由其制成。
为了满足生产规模的流式反应器的机械要求和化学要求，由3MTM SiC(级 别C)制造Plantrix模块。使用专利保护的3M(EP1637271B1和国外专利) 扩散结合技术制造得到的整体反应器是密封的，并且没有焊接线/接合点，不 使用钎焊剂。关于Chemtrix MR555Plantrix的更多技术信息可在2017年 Chemtrix BV印刷的手册“CHEMTRIX关于
除了以上所述实例之外，在本发明的其它实施例中，如技术人员所已知 的其它制造商的SiC通常当然也可以用于本发明。
因此，在本发明中还可以使用Chemtrix的Protrix作为微反应器。
设计用于0.2至20ml/min的流速和至多25bar的压力，
可放大用于工业生产并且适合过程研发和小规模生产的Dow Corning的 TypeG1SiC微反应器可使用如下的尺寸进行表征：典型反应器尺寸(长度x 宽度x高度)为88cm x38cm x 72cm；典型流体模块尺寸为188mm x 162 mm。Dow Corning的Type G1SiC微反应器的特征可概括如下：优异的混合和 热交换：专利保护的HEART设计；内体积小；停留时间长；灵活性高、多用 途；耐化学性高，使其适合高pH化合物，特别是氢氟酸；混合型玻璃/SiC溶液用作制造材料；与其它先进的流动反应器无缝放大。Dow Corning的Type G1SiC微反应器的典型技术参数如下：流速为约30ml/min至至多约200 ml/min；操作温度在约-60℃至至多约200℃的范围内，操作压力为至多约18 barg(“barg”是表压单位，即以bar计的高于环境压力或大气压力的压力)； 所用材料是碳化硅、PFA(全氟烷氧基烷烃)、全氟弹性体；流体模块内体积 为10ml；可选项：管理机构认证，例如分别为FDA或EMA。Dow Corning的 TypeG1SiC微反应器的反应器配制是多用途的，并且配置可定制。可在所述 反应器上的任何位置添加注入点。
在本发明的另一个实施例中，例如但不限于，适合所述生产、优选适合 所述工业生产的微反应器是由作为仅有的制造材料的SiC(碳化硅；例如由 Dow Corning作为TypeG1SiC或由Chemtrix作为MR555 Plantrix提供的SiC) 构成或制成的SiC-微反应器，从而提供(例如)约5至至多约400千克每小 时的生产率。
根据本发明，当然可以在根据本发明的氟化产物的生产、优选工业生产 中当然可以使用一个或多个微反应器，优选一个或多个SiC-微反应器。如果 在根据本发明的氟化产物的生产中(优选在工业生产中)使用一个以上的微 反应器、优选一个以上的SiC-微反应器，那么这些微反应器、优选这些SiC- 微反应器可以并行排列和/或串联排列使用。例如，两个、三个、四个、或更 多个微反应器、优选两个、三个、四个、或更多个SiC-微反应器可以并行排 列和/或串联排列使用。
对于(例如但不限于)可应用反应和/或放大条件的实验室研究，Chemtrix 公司的反应器类型Plantrix适合作为微反应器。
例如，工业流式反应器(“IFR”，例如
工业流式反应器(“IFR”，例如Plantrixe MR555)的典型操作条件或过 程条件是(例如)：温度范围为约-30℃至约200℃；压差(工作过程)<70℃； 试剂进料为1至3；最大操作压力(工作流体)在约200℃的温度下为约5bar； 最大操作压力(过程流体)在约≤200℃的温度下为约25bar。
以下实施例旨在进一步说明本发明而非限制其范围。
实例：
实例1：4,4'-二氯二苯甲酮微反应器中的合成流、反应方案和条件如下。
将4-氯苯甲酰氯与HF+催化剂混合物预混合，优选在混合系统(例如分 流和重组系统)中以形成至少部分氯苯甲酰氟和相应的SbHal6-络合物，其在 混合物进入微反应器1(结构材料是SiC)之前与氯苯相遇。
反应以Friedel-Crafts反应进行。
化学(微反应器中，Friedel-Crafts酰化：
low concentration：低浓度
如果使用足够大小的沉降器，则HF-催化剂混合物将与主要是4,4'-二氯 二苯甲酮的有机物质分离。在下一步骤中，HF/催化剂混合物需要通过在进入 微反应器2之前加入过量的HF与Sb摩尔比(其应大于10(HF：Sb＝>10：1)) 转化为亲核氟化剂。在微反应器I之后没有沉降器并且没有相分离的情况下 也可以进行反应，但是在微反应器1之后使用该概念和沉降器可以更容易地 进行工业规模的过程控制。
如果需要，Friedel-Crafts反应之后可以进行氟化步骤，以将4,4'-二 氯二苯甲酮转化为4,4'-二氟二苯甲酮。
实例2：
根据本发明的CCl4途径和反应方案如下，反应条件如实例1中给出。
在根据CCl4途径的该实例中，与CCl4的Friedel-Crafts反应，如以下方 案中所示，使用氟苯作为起始材料，其可以通过在Friedel-Crafts反应之前 氟化氯苯获得：
(微反应器)中的化学，Friedel-Crafts酰化：
low concentration：低浓度
得到的产物可以进行水解，形成4,4'-二氟苯甲酮化合物。
实例3：
下面给出根据本发明的4-氯苄基氯化物路线和反应方案。反应条件如实 例1中给出。
化学(微反应器)，Friedel-Crafts酰化：
low concentration：低浓度
获得的产物可以进行氟化处理以形成二氟二苯甲烷化合物。
实例4：
农业和制药应用中的Friedel-Crafts烷基化和酰化。该实例涉及抗HIV 依非韦伦(萨斯迪瓦(Sustiva))：
例如，在EP582455(1994)和US5633405(1997)中描述了依非韦伦(萨 斯迪瓦(Sustiva))，其含有通过Friedel Crafts制造的含有三氟乙酰基的 中间体。例如，在储海燕于2015年7月1日公开的发明专利申请(2015)CN 104744392中描述了关键前体4-氯-2-三氟乙酰苯胺是由昂贵且具有挑战性和 昂贵的深度温度化学制成的，使用BuLi(丁基锂)和乙基三氟乙酸酯作为CF3- 基团供体。NH2-基团之前必须被保护基团覆盖，之后必须将保护基团除去。
R＝保护基团
由Golubev,A.S.等人在Russian Chemical Bulletin,63(10),2264-2270；2014年中，用二氯苯作为起始原料进行三氟代 酰化，然后引入具有叠氮化学的线性-NH2。ZhuLingjian等人在European Journal of Medicinal Chemistry,45(7),2726-2732；2726-2732中描述了来 自4-氯苯胺的其他多步合成途径，以及例如由Allendoerfer,Nadine等人在 Tetrahedron Letters,53(4),388-391；2012中作为CF3-基团供体的昂贵的 CF3-TMS。但是，CF3-TMS非常昂贵，并且不适用于依法韦仑所需的更大工业规 模。
使用Sb体系适合于苯，因为诸如三氟乙酰基会使芳香体系失活并指导氯 苯衍生物的形成，该氯苯衍生物通过已知方法(例如FeCl3+Cl2)制备到间位。 所需的苯胺衍生物可以例如然后通过硝化/H2还原制得。三氟乙酰氯是 HCFC-123光氧化到TFAC的直接下一个化合物，可用于大工业规模，而CF3-TMS 和其他一些不是。三氟乙酸乙酯是工业上可用的，三氟乙酸酐也可以用作CF3- 基团供体，但不太有利，因为它们更昂贵并且仅使用分子的一部分(较差的 原子效率)。
间歇实例：
benzene inHF：HF中的苯
在室温下离开用N2加压的不锈钢筒的液相向含有21,68克(0.1摩尔)SbF5 的20克(1.0摩尔)HF作为溶剂的250毫升Roth高压釜中的100克(1,28 摩尔)苯中加入132,47克(1,0摩尔)三氟乙酰氯(TFAC)。将混合物加热至 80℃，保持2小时，在加入TFAC后，通过三氟乙酰氯与HF反应为三氟乙酰 氟(TFAC+HF→TFAF+HCl)反应，可能通过(至少一些形成)游离HCl立即开 始增加压力。将高压釜冷却，以便在水中水解。中和、相分离和减压蒸馏(沸 点：53℃，20毫巴)后三氟苯乙酮(TFAPH)的产率为150克(理论值的86％)。
连续实例：
benzene in HF：HF中的苯
图1中示出了反应流程图(涉及微反应器的反应)。
在蒸馏后，将用于氯化反应的所需FeCl3加入到纯TFAPH中。最后在不锈 钢柱中连续纯化粗3-氯-三氟乙酰苯。
实例5：
Friedel-Crafts烷基化的工业实例。
本领域状态：
三氟甲苯通常通过氯化相应的CH3-化合物，然后用无水HF氟化来制备。 该反应步骤在工业上是可行的，产率高并且仅产生HCl，HCl甚至可以在进一 步纯化后出售。对于这种类型的反应，Friedel-Crafts不会提供任何优点， 但可以应用于例如CF3I或CF3Br和CF3Cl，以防万一。例如对于全氟烷基化的 苯衍生物，如农业化学活性成分所需的七氟异丙基甲基苯胺，如氟虫双酰胺 (Flubendiamide)(EP0919542(1999))和新喹唑啉(间二氮杂苯)类杀虫 剂(Pyrifluquinazon)(EP1626047(2006))，情况大不相同。
Pyrifluquinazon：新喹唑啉(间二氮杂苯)类杀虫剂
对于两种中间体，七氟异丙基甲基苯胺是必需的。根据US6600074(2002) 和EP1380568(2004)，使用Na2S2O4和七氟异丙基碘作为起始原料通过 Friedel-Crafts反应制备。
这是典型的亲电子反应(因为甲基苯胺被电子给予/推动取代基取代)。 工业规模的缺陷是需要昂贵的七氟异丙基碘，并且必须从废物中回收碘，且 非常昂贵。碘本身是昂贵的离去基团，并且即使产率非常好，该反应的另一 大缺点是会形成被有毒氟化化合物和Na盐污染的废物。
目前现有技术反应：
新的步骤步骤和创造性的步骤步骤：
必须指出的是，对于硝基取代的苯，甚至过度补偿电子推动取代基，如 上述情况，不可能进行Friedel-Crafts反应，因为硝基是非常强的吸电子。
使用Sb催化剂还允许使用相应的七氟异丙基氯，其中含有氯，含有非常 常见且廉价的离去基团。当然，在第一步中，形成反应性七氟异丙基化/Sb络 合物，其与缺电子硝基苯反应，得到七氟异丙基苯衍生物七氟异丙基-3-甲基 -4-硝基苯(HFiPNB)，并仅释放HCl作为副产品。由于七氟异丙基-4-硝基-3- 甲基苯(HFiPNB)非常稳定，因此NO2-基团持续还原成氨基以形成所需的 HFiPMA是非常合理的步骤。(不幸的是，Friedel-Crafts的Sb催化剂不能应 用于原料中未受保护的NH2-基团，但这不属于本发明所考虑的步骤)。 Friedel-Crafts产品HFiPNB也是新描述的农业和园艺杀虫剂的中间体(US 2001/0041814中的实例12)，但是它由昂贵的碘硝基甲苯制成，这可能不是 工业上可行的并且具有与已经提到的碘相同的缺点。
步骤：
实例5A和5B，HCFC-217的合成：
thermal and photochemical：热或光化学
通过七氟丙烷(HFC-227)的热氯化(实例1)制备七氟异丙基氯 ((CF3)2CFCl＝HCFC-217)。HFC-227是一种大规模工业产品，用作灭火剂 (Iikubo,Yuichi，Hedrick,Vicki；Brandstadter,Stephen M.；Cohn,Mitchel 在美国专利申请公开(2004)US20040127757中公开了热氯化步骤(但未经 纯化))。该步骤的重点不是HFC-217的合成，而是将CFC中间体再循环到 有价值的产品中。在根据该热步骤的对比试验中，分离的产率仅为54％。
另一个应用的步骤(实例2)是使用TQ 718Hg灯对HFC-227进行光氯化， 方法是通过在50℃下将气相的等摩尔流(每小时)400克(2,35摩尔)HFC-227 和Cl2经过气体流量计(转子流量计)连续通过由Duran 50玻璃制成的具有3 升气体体积的光反应器。在两个步骤(实例1+2)中，将HCFC-217收集在干 冰/甲醇冷却阱中，然后在加压的不锈钢柱中蒸馏进行纯化。在所述的光化学 过程中，在蒸馏过程中在不锈钢圆筒中收集的分离产率为(理论值的)98％。
实例5C，间歇：(创造性的)：
在250毫升Roth高压釜中，向压力缸中添加67.2克(0,49摩尔)2-硝 基甲苯，其含有在作为溶剂的1克(0.05摩尔)HF中的10,84克(0.05摩尔) SbF5、100克(0,49摩尔)HCFC-217。将混合物加热至80℃并保持2小时， 在加热时压力已经开始增加。2小时后，将高压釜冷却，将内容物在水中水解， 分离有机相，用Na2SO4干燥并蒸馏。七氟异丙基-3-甲基-4-硝基苯甲醇 (HFiPNB)的产率为145g，(理论值的)97％。
实例5D，间歇(非创造性的)：
根据US 2001/0041814，实例12-2重复配方。
在冰下向其中滴加11.4克(0.0374摩尔)2-甲基-4-(七氟丙-2-基)- 硝基苯在60毫升乙醇中的溶液，以及29.5克SnCl2·2H2O在40毫升盐酸中 的溶液。冷却30分钟。在滴加完成后，反应在室温下进行2小时。反应完成 后，将反应溶液倒入200毫升冰水中，并在冰冷却下用40％氢氧化钠水溶液 中和。然后，再向其中加入40％氢氧化钠水溶液直至得到均匀溶液，用100 毫升***萃取期望的化合物。萃取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，然后通过真空蒸馏纯化残余物，得到9.8克期望的化合物，相当于(理 论值的)84％。
实例5E，间歇，创造性的：
根据由Fox,B.A.；Threlfall,T.L.(1973)在《有机合成》汇编卷5 第346页中描述的用于2,3-亚氨基吡啶的步骤，进行用Fe/HCl还原。
装有回流冷凝器的100毫升烧瓶装入15.26克(0.05摩尔)HFiPNB、30 克还原铁、40毫升95％乙醇、10毫升水和0.5毫升浓盐酸。将混合物在蒸汽 浴上加热1小时，并在此期间结束时通过过滤除去铁，并用10毫升部分热的 95％乙醇洗涤三次。将滤液和洗涤液蒸发至干，将深色残余物从50毫升水中 重结晶，加入1克活性炭，并趁热过滤混合物。用热乙醇洗涤炭以避免损失。 在减压下最终蒸馏(沸点：118℃，20毫巴)后，获得的HFiPMA产率为94％(13,8克)。
实例5F，1个微反应器和2个半间歇反应器中的连续步骤(创造性的)：
图2中示出了用于制备七氟-3-甲基硝基苯的反应流程。
备注：由于可能被Fe颗粒阻塞微反应器通道，还原步骤保持为半间歇， 但原则上在进行时也可以由微反应器替换2个半间歇反应器。
在连续/半连续制造中，在60℃下将原料进料到由SiC制成的第一个27 毫升Chemtrix微反应器中。每小时向微反应器1中加入溶解在12,06克(0.6 摩尔)HF(作为溶剂)中的500克(3,6摩尔)2-甲基硝基苯和260克(1,2 摩尔SbF5)以及736,1克(3,6摩尔)HCFC-217。使HCl在旋风分离器上逸出。 本发明的HF和SbF5在沉降器中分离成第二相。将HFiPNB相进行连续操作的 精馏并在沸点135℃、20毫巴下分离。如实例5E中所述，通过使用溶于乙醇 中的Fe/HCl，用非常经济的步骤将该物质转化为HFiPMA。HFiPMA中两个步骤 的产率为94％。
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