阅读说明：本技术 鲁比前列酮(lubiprostone)的制备方法和其中间物 (Process for preparing LUBIPROSTONE (lubiprosone) and intermediates thereof ) 是由 魏士益 许敏冠 于 2019-07-10 设计创作，主要内容包括：本发明揭示一种用于制备鲁比前列酮(Lubiprostone)的新颖方法和经由该方法制得的新颖中间物。本发明方法不会产生难以移除的氢化副产物,因此能够以高效率且低成本的方式制造鲁比前列酮。(The present invention discloses a novel process for the preparation of Lubiprostone (Lubiprostone) and novel intermediates prepared by this process. The process of the present invention does not produce hydrogenation by-products that are difficult to remove, thus enabling lubiprostone to be produced in a highly efficient and cost effective manner.)

鲁比前列酮(LUBIPROSTONE)的制备方法和其中间物

技术领域

本发明是关于一种用于制备鲁比前列酮的新颖方法和其新颖中间物。

背景技术

鲁比前列酮是用于治疗诸如慢性特发性便秘，主要是女性肠激躁症候群相关性便秘以及类***诱发的便秘等疾病的药品

中的活性医药成分。在先前技术，诸如EP0430551、US 7812182、US 7928252、US 8309744、US 9382272和CN 103787942中所揭示的现今用于合成鲁比前列酮的方法是使用科里内酯(Corey lactone)或其衍生物作为起始物质，藉由如以下流程A中所示的二步骤威悌反应(Wittig reaction)分别建构鲁比前列酮的α-侧链和ω-侧链。然而，科里方法需要至少8至12个合成步骤，故其产率较低。

流程A

如以下流程B中所示，在先前技术，诸如US 9670234和WO 2012048447中所揭示的方法是藉由使环戊烯酮A与乙烯基硼化合物或乙烯基铜酸盐B进行1，4-共轭加成，以形成在C13-C14、C5-C6和/或C17-C18处具有双键的鲁比前列酮的中间物C；经由氢化移除苯甲基保护基，并将C13-C14、C5-C6和/或C17-C18处的双键还原成单键以得到化合物D；和再进行另外三个化学反应来合成鲁比前列酮。

流程B

此方法可以较快速地形成鲁比前列酮。然而，由于在化合物C13-C14处的双键两侧的位阻极大，使得中间物C极难被氢化或还原，因而必须在高压和高温下使用大量昂贵的氢化催化剂，才能将所有的双键还原成单键。在此情况下，由于不完全的双键还原将必然产生副产物，且因极端条件亦将产生脱水或脱氧副产物，或甚至是具有移位的双键的副产物。由于这些副产物的极性与具有单键的主要产物非常相近，几乎不可能使用硅胶层析法完全地移除氢化副产物，故此方法在工业量产制造鲁比前列酮的纯化上面临着极大困难。

因此，目前亟需要一种能够以高效率且低成本的方式制备高产率和高纯度的鲁比前列酮的方法。

发明内容

在一方面中，本发明提供一种用于制备鲁比前列酮的新颖方法，其可以有效地解决前述习知问题。

本发明用于制备鲁比前列酮的方法包含以下步骤：

使式1的环戊烯酮：

其中R₁是C_1-7烷基、芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C_1-4烷基、硝基、卤素或烷氧基取代，且P₁是羟基保护基，与衍生自式2a化合物的铜酸盐偶合：

其中P₂是羟基保护基，且X是Cl、Br或I，以提供式3化合物：

其中R₁、P₁和P₂如上文所定义；

移除P₂基团并氧化ω-侧链中的羟基以形成式5化合物：

其中R₁和P₁如上文所定义；以及移除P₁和R₁基团。

在另一方面中，本发明提供可用于制造高纯度和高产率的鲁比前列酮的新颖中间物。

具体实施方式

在本文中，除非特别限定，单数形[一」和[所述」亦包括其复数形。本文中任何和所有实施例和例示性用语([诸如」和[如」)目的仅为了更加突显本发明，并非针对本发明的范围构成限制，本案说明书中的用语不应被视为暗示任何未请求的方法和条件可构成实施本发明时的必要特征。

在本文中，除非另外说明，否则术语[烷基」是指在链中具有1至12个碳原子，较佳地具有1至8个碳原子，且更佳地具有1至6个碳原子的直链或分支链脂族烃基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、第三丁基和类似基团；术语[烷氧基」是指在链中具有1至12个碳原子，较佳地具有1至8个碳原子，且更佳地具有1至6个碳原子的直链或分支链烷氧基，诸如甲氧基、丙氧基、第三丁氧基、戊氧基和类似基团；术语[芳基」是指单环或多环芳族烃基，诸如苯基、萘基、蒽基、菲基和类似基团；且术语[芳烷基」是指具有1至20个碳原子与一或多个如上文所述的芳基的直链或分支链烃，诸如苯甲基、二苯甲基、茀基甲基(fluorenylmethyl)和类似基团。

当所定义的基团经取代时，取代基可选自由卤素、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫烷氧基、硫芳氧基、烷胺基、芳胺基、氰基、硝基、烷氧羰基、芳羰基、芳胺羰基、烷胺羰基和羰基所组成的群，或杂环基，其选自由以下组成的群：吡啶基、噻吩基、哌喃基、呋喃基、咪唑基、吗啉基、恶唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢哌喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基和类似基团，以及彼等的组合。

在本文关于化合物的描述中，楔形实线表示取代基呈β取向(在分子或页面的平面上方)，而楔形虚线

表示取代基呈α取向(在分子或页面的平面下方)。

鲁比前列酮的制备

本发明提供一种用于制备鲁比前列酮的方法，如以下流程C中所示的反应：

流程C

如流程C的步骤a所示，藉由式1的光活性环戊烯酮(其中R₁是C_1-7烷基、芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C_1-4烷基、硝基、卤素或烷氧基取代，且P₁是羟基保护基)与衍生自式2化合物(其中X是Cl、Br或I，且P₂是羟基保护基或H)的铜酸盐的ω-侧链单元的偶合反应制备式3化合物(其中R₁是C_1-7烷基、芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C_1-4烷基、硝基、卤素或烷氧基取代，且P₁和P₂独立地为羟基保护基)；该偶合反应较佳地在约-100℃至约40℃范围内的温度下进行。

适合的羟基保护基(亦即，P₁和P₂)包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧基硫甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、四氢哌喃基、四氢硫哌喃基、4-甲氧基四氢哌喃基、4-甲氧基四氢硫哌喃基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、苯甲基、经取代的苯甲基，和SiR_aR_bR_c，其中R_a、R_b和R_c各自独立地为C_1-8烷基、苯基、苯甲基、经取代的苯基或经取代的苯甲基。较佳地，羟基保护基包括三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、第三丁基二甲基硅烷基、正辛基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、四氢呋喃基或四氢哌喃基。

流程C的步骤b是关于选择性移除式3化合物的ω-侧链中的P₂保护基的脱保护反应。用于进行脱保护反应的条件与P₂的选择有关且为熟习此项技术者可轻易了解者。举例而言，当P₁为对酸敏感的保护基，诸如四氢呋喃基，且P₂是三烷基硅烷基时，该三烷基硅烷基保护基可以在中性或碱性条件下，藉由使用氟离子，诸如氟化四丁基铵来选择性地移除。

流程C的步骤c是关于氧化反应。在适当氧化条件，诸如柯林斯氧化(Collinsoxidation)、斯温氧化(Swern oxidation)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)氧化、重铬酸吡啶鎓盐(PDC)氧化和四甲基哌啶氧化物(TEMPO)氧化，较佳地在TEMPO氧化下，使用TEMPO氧化法，将式4化合物中的C15-OH氧化成酮基，以形成式5的二酮。

流程C的步骤d和步骤e分别关于移除P₁保护基和移除R₁基团，且该两个步骤的顺序可互换。

如流程C的步骤d所示，式5或6a的化合物经受脱保护反应以移除P₁保护基。用于进行脱保护反应的条件与P₁的选择有关且为熟习此项技术者可轻易了解者。举例而言，当P₁是四氢哌喃基时，可以将式5或6a的化合物溶解于适合溶剂，诸如甲醇或体积比为约5比1的丙酮与水的溶剂混合物中，再以脱保护剂，诸如氯化氢、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶处理，并在室温下搅拌约10分钟至约10小时；接着可以用碱，例如氢氧化铵淬灭反应混合物，再以习知方式进行处理程序。当P₁为未经取代或经取代的苯甲基时，可以在适合溶剂中并在氢气存在下，藉由使用氢化催化剂实现脱保护反应。适合的氢化催化剂包含选自由以下组成的群的金属：钯、铂、铑、镍和其混合物。催化剂的实例包括(但不限于)Pd/C、Pt/C和Ni。适合的溶剂可选自四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯和其混合物。

如流程C的步骤e中所示，使式5或6b的化合物经受水解反应以移除R₁基团。用于进行水解反应的条件与R₁的选择有关且为熟习此项技术者所能轻易了解者。举例言的，当R₁是烷基时，式5或6b的化合物可以在水相(水或缓冲液)，和/或有机溶剂诸如己烷、甲苯、四氢呋喃、甲基异丁基酮和其混合物中，在酶，较佳地为假丝酵母南极脂肪酶(Candidaantarctica lipase)，诸如脂肪酶435存在下经受酶水解反应。当R₁为未经取代或经取代的苯甲基时，式5或6b的化合物可以经受氢化反应，该氢化反应是在氢化催化剂存在下于适合溶剂中与氢气进行反应。

相较于习知鲁比前列酮的合成方法，本发明的新颖方法仅需要较少的步骤。意外地，本发明的新颖方法亦可以较高产率、较高纯度和较低成本制得产物。详细言的，在前述流程B的习知方法中须使用大量昂贵的氢化催化剂；然而，在本发明的新颖方法中，仅须在流程C的步骤d或e中使用少量的氢化催化剂，就可以迅速地移除如苯甲基的保护基。此外，本发明的新颖方法可以完全避免在流程B的习知方法中产生的副产物，故可有效地解决习知方法所造成的缺点。

新颖的式3化合物

本发明亦关于一种新颖的式3化合物：

其中P₁和P₂独立地为羟基保护基，且R₁是C_1-7烷基、芳基或芳烷基，其各自未经取代或经C_1-4烷基、硝基、卤素或烷氧基取代。

新颖的式2化合物

本发明另关于一种新颖的式2化合物：

其中P₂是羟基保护基或H，且X是Cl、Br或I。

本发明一个或一个以上实例的细节将于以下描述中予以阐述。根据这些描述以和权利要求书，将可容易地了解本发明的其它特征、目的和优势。

实例

实例1

4，4-二氟-3-酮基-辛酸乙酯

将20公升四颈烧瓶以火焰干燥并在氮气下冷却。将溶于4.7L无水四氢呋喃中的二异丙基胺(585g，5.78mol)添加至该反应烧瓶中，随后在-70℃下逐滴添加正丁基锂(3.6L，1.6M的己烷溶液)并搅拌1小时。接着，将乙酸乙酯(509g，5.78mol)缓慢地添加至锂剂中。30分钟后，在-70℃下将2，2-二氟己酸乙酯(520g，2.89mol)添加至该反应烧瓶中。搅拌反应混合物30分钟，并使用薄层层析法(TLC)检查反应性。用5L饱和氯化铵水溶液淬灭混合物并搅拌10分钟。对混合物进行相分离并用1L甲苯萃取水层。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂，得到875g粗酯产物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ11.957(s，0.5H)，5.444(s，0.5H)，4.150～4.240(m，2H)，3.648(s，1H)，1.953～2.034(m，2H)，1.223～1.414(m，7H)，0.861(dt，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ193.659(t)，172.168，167.352(t)，165.754，118.535(t)，118.091(t)，90.060(t)，61.623，60.883，43.357，34.048(t)，31.938(t)，23.805(t)，23.046(t)，22.279，22.192，13.941，13.873，13.607，13.546

实例2

4，4-二氟辛烷-1，3-二醇

在环境温度下，添加硼氢化钠(253g，6.69mol)以将实例1的粗酯产物(875g)溶解于4.5L乙醇中。搅拌反应混合物2小时并使用TLC检查反应性。接着，用3N盐酸水溶液将反应混合物调成中性溶液。浓缩水溶液并移除乙醇。用2.5L乙酸乙酯萃取水溶液两次。在真空下浓缩有机层。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂来纯化粗1，3-二醇产物。1，3-二醇化合物的产量是306g(58％，二个步骤)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.760～3.893(m，5H)，1.678～1.922(m，4H)，1.291～1.505(brs，4H)，0.897(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ123.997(t)，71.396(t)，60.040，32.040(t)，31.561，23.379(t)，22.461，13.777

实例3

4.4-二氟-1-碘辛-3-醇

将12公升四颈烧瓶以火焰干燥并在氮气下冷却。将溶于6L无水THF中的实例2的4，4-二氟辛烷-1，3-二醇(607g，3.33mol)添加至该反应烧瓶中。将咪唑(803g，11.8mol)和三苯基膦(2.2kg，8.4mol)添加至此烧瓶中。在均质混合物中，于0℃下将碘(2.56kg，10.1mol)添加至该反应烧瓶中并持续搅拌3小时。接着，用20％Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应混合物，并添加3L乙酸乙酯且搅拌30分钟。对反应混合物进行相分离。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗碘产物。碘化合物的产量是737g(75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.858(q，1H)，3.363～3.406(m，1H)，3.267～3.319(m，1H)，2.211(br s，1H)，2.083～2.151(m，1H)，1.761～2.013(m，3H)，1.462～1.527(m，2H)，1.328～1.402(m，2H)，0.924(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ123.786(t)，72.748(t)，33.634，32.168(dd)，23.336(t)，22.481，13.786，1.893

实例4

(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三甲基硅烷

将溶于7.4L乙酸乙酯中的实例3的4，4-二氟-1-碘辛-3-醇(737g，2.5mol)添加至12公升四颈烧瓶中，随后添加咪唑(2.58kg，3.79mol)。在均质混合物中，将氯化三甲基硅烷(326g，3mol)添加至此烧瓶中。自反应混合物中过滤出白色固体，并用3.5L饱和NaHCO₃水溶液萃取滤液两次。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗硅烷产物。硅烷化合物的产量是780g(85％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.846～3.908(m，1H)，3.290～3.331(m，1H)，3.117～3.168(m，1H)，1.635～2.060(m，4H)，1.312～1.507(m，4H)，0.914(t，3H)，0.173(br s，9H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ123.817(t)，73.977(dd)，34.967(dd)，32.450(t)，23.115(t)，22.542，13.794，2.313，0.222

实例5

(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三乙基硅烷

将溶于1.8L乙酸乙酯中的实例3的4,4-二氟-1-碘辛-3-醇(174g，0.60mol)添加至5公升四颈烧瓶中，随后添加咪唑(61.3g，0.90mol)。在均质混合物中，将氯化三乙基硅烷(109g，0.72mol)添加至此烧瓶中。接着，自反应混合物过滤出白色固体并用1.5L饱和NaHCO₃水溶液萃取滤液两次。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗硅烷产物。硅烷化合物的产量是182g(75％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.850～3.890(m，1H)，3.318(br s，1H)，3.157～3.217(m，1H)，1.261～2.084(m，8H)，0.908～0.996(m，12H)，0.647～0.704(m，6H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ124.000(t)，74.035(dd)，36.000(d)，31.292(t)，23.087(t)，22.590，13.831，6.795，5.000，1.986

实例6

7-(3R-羟基-5-酮基-环戊-1-烯基)-庚酸苯甲酯

将溶于500ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的7-(3R-羟基-5-酮基-环戊-1-烯基)庚酸(50g，0.22mol)添加至1公升三颈圆底烧瓶中，随后添加碳酸钾(91.2g，0.66mol)和苯甲基氯(55.7g，0.44mol)。在50℃至60℃下加热反应混合物1小时。在室温下冷却混合物后，过滤出固体并连续地用500ml水萃取滤液两次。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗酯产物。苯甲基化合物的产量是56g(80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.313～7.360(m，5H)，7.125～7.131(m，1H)，5.103(s，2H)，4.930(br s，1H)，2.797(dd，1H)，2.143～2.362(m，5H)，1.300～1.649(m，9H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ206.267，173.674，155.841，147.96，136.023，128.554，128.201，128.182，68.519，66.147，44.871，34.215，28.848，28.731，27.141，24.757，24.325

实例7

7-(3R-羟基-5-酮基-环戊-1-烯基)-庚酸4-甲氧基苯甲酯

将溶于500ml DMF中的7-(3R-羟基-5-酮基-环戊-1-烯基)庚酸(50g，0.22mol)添加至1公升三颈圆底烧瓶中，随后添加碳酸钾(91.2g，0.66mol)和4-甲氧基苯甲基氯(68.9g，0.44mol)。在50℃至60℃下加热反应混合物1小时。在室温下冷却混合物后，过滤出固体并连续地用500ml水萃取滤液两次。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗酯产物。酯化合物的产量是57g(74％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.285(d，2H)，7.148～7.1510(m，1H)，6.884(d，2H)，5.034(s，2H)，4.912～4.922(m，1H)，3.797(s，3H)，2.782(dd，1H)，2.279～2.328(m，3H)，2.147(t，2H)，1.295～1.622(m，9H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ206.663，173.736，159.363，156.354，147.451，129.896，127.919，113.749，68.131，65.835，55.115，44.674，34.084，28.684，28.546，26.971，24.583，24.135

实例8

7-[5-酮基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]庚酸苯甲酯

将溶于500ml二氯甲烷(DCM)中的实例6的7-(3R-羟基-5-酮基-环戊-1-烯基)-庚酸苯甲酯(56g，0.18mol)添加至1公升三颈圆底烧瓶中，随后添加2，3-二氢呋喃(15g，0.22mol)和催化量的对甲苯磺酸单水合物。搅拌反应混合物1小时。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应混合物且接着进行相分离。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是63g(92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.308～7.377(m，5H)，7.198～7.202(m，0.5H)，7.152～7.156(m，0.5H)，5.333～5.341(m，0.5H)，5.269～5.275(m，0.5H)，5.110(s，2H)，4.817～4.827(m，0.5H)，4.733～4.743(m，0.5H)，3.878～3.947(m，2H)，2.764(ddd，1H)，2.289～2.391(m，3H)，2.146～2.173(m，2H)，1.625～1.991(m，4H)，1.312～1.488(m，8H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ206.548(205.923)，173.482，155.695(153.694)，148.267(147.715)，135.967，128.447，128.095，128.083，104.052(103.546)，73.274(72.722)，67.169(67.008)，65.996，43.762(42.106)，34.134，32.532(32.440)，28.875(28.860)，28.707(28.699)，27.066(27.036)，24.701(24.682)，24.357(24.341)，23.299

实例9

7-[5-酮基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]-庚酸4-甲氧基苯甲酯

将溶于1.5L DCM中的实例7的7-(3R-羟基-5-酮基-环戊-1-烯基)-庚酸4-甲氧基苯甲酯(150g，0.43mol)添加至3公升三颈圆底烧瓶中，随后添加2，3-二氢呋喃(45g，0.65mol)和催化量的对甲苯磺酸单水合物。搅拌反应混合物1小时。用100ml饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应混合物且接着进行相分离。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是170g(94％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.245～7.275(m，2H)，7.173～7.177(m，0.5H)，7.127～7.131(m，0.5H)，6.838～6.862(m，2H)，5.301～5.309(m，0.5H)，5.235～5.243(m，0.5H)，5.010(s，2H)，4.781～4.792(m，0.5H)，4.699～4.708(m，0.5H)，3.845～3.916(m，2H)3.767(s，3H)，2.727(dd，1H)，2.254～2.357(m，3H)，2.125(t，2H)，1.805～2.009(m，4H)，1.590(t，2H)，1.445(t，2H)，1.272～1.296(m，4H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ206.449(205.835)，173.448，159.344，155.637(153.652)，148.106(147.562)，129.854，128.329，127.972，113.684(113.607)，103.922(103.427)，73.163(72.623)，67.039(66.878)，65.693，55.038，43.636(41.976)，34.046，32.410(32.321)，28.753(28.738)，28.573(28.561)，26.952(26.921)，24.587(24.568)，24.230(24.219)，23.192(23.184)

实例10

7-(3R-苯甲氧基-5-酮基-环戊-1-烯基)-庚酸苯甲酯

在0℃下，将溶于500ml DMF中的实例6的7-(3R-羟基-5-酮基-环戊-1-烯基)-庚酸苯甲酯(50g，0.16mol)添加至1公升三颈圆底烧瓶中，并将氢化钠(7.1g，0.18mol)添加至此烧瓶中，同时搅拌30分钟。接着，添加苯甲基溴(41g，0.24mol)并使反应混合物升温至室温。搅拌反应混合物1小时并冷却至-10℃。将250ml饱和NaCl水溶液添加至混合物中，并用500ml乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水MgSO₄脱水，过滤出固体，并在真空下蒸发溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是45g(70％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.296～7.370(m，10H)，7.186～7.198(m，1H)，5.114(s，2H)，4.571～4.679(m，3H)，2.711(dd，1H)，2.330～2.418(m，3H)，2.171(t，2H)，1.68～1.60(m，2H)，1.49～1.44(m，2H)，1.261～1.676(m，8H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ205.709，173.541，153.803，148.490，137.677，136.102，128.565，128.543，128.178，127.992，127.882，74.974，71.722，66.086，42.219，34.237，28.947，28.791，27.171，24.788，24.469

实例11

7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-三甲基硅烷氧基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸苯甲酯

将3公升三颈烧瓶以火焰干燥且接着在氮气下冷却。在-70℃下，将实例4的(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三甲基硅烷(56.6g，0.16mol)和570ml***添加至该反应烧瓶中，随后逐滴添加第三丁基锂(190ml，16％于戊烷中)中。将氰化铜(copper cyanide，7.2g，0.08mol)于280ml***中的悬浮液冷却至-70℃并添加至该反应烧瓶中，同时搅拌30分钟。接着，在-70℃下，将实例8的7-[5-酮基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(19.3g，0.05mol)于200ml***中的溶液添加至反应混合物中并使混合物升温至0℃。用含有50ml氢氧化铵的450ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。对反应混合物进行相分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并经无水MgSO₄脱水。过滤出固体并在真空下蒸发掉有机溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是29g(92％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.271～7.308(m，5H)，5.171(br s，1H)，5.071(s，2H)，3.664～4.078(m，4H)，2.700～2.713(m，1H)，1.200～2.317(m，29H)，0.895(t，3H)，0.113(s，9H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ216.527(215.661)，172.903，135.886，128.115，127.810，127.774，124.999(t)，104.191，101.403(101.345)，78.213，74.517(74.170)，66.713(66，663)，66.549(66.465)，53.274(53.134)，52.960(52.705)，46.130(46.097)，45.915(45.882)，43.531(43.498)，33.780，32.179，30.760(t)，29.061，28.591，26.248，24.499，23.030，22.841，22.280，13.519，-0.052实例12

7-[(1R,2R,3R)-2-(4，4-二氟-3-三甲基硅烷氧基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸4-甲氧基苯甲酯

将12公升四颈烧瓶以火焰干燥且接着在氮气下冷却。在-70℃下，将实例4的(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三甲基硅烷(393.4g，1.08mol)和4L***添加至该反应烧瓶中，随后逐滴添加第三丁基锂(1.3L，16％于戊烷中)。将氰化铜(48.4g，0.54mol)于1L***中的悬浮液冷却至-70℃并将其添加至该反应烧瓶中，同时搅拌30分钟。接着，在-70℃下，将实例9的7-[5-酮基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(150g，0.36mol)于1.5L***中的溶液添加至反应混合物中并使混合物升温至0℃。用含有300ml氢氧化铵的2.7L饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。对反应混合物进行相分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并经无水MgSO₄脱水。过滤出固体并在真空下蒸发掉有机溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是190g(80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.259～7.291(m，2H)，6.867～6.890(m，2H)，5.100～5.200(m，1H)，5.031(s，2H)，3.617～3.927(m，7H)，0.851～2.788(m，33H)，0.009(s，9H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.510(216.607)，173.668，159.557，130.031，128.217，124.369，121.917，113.909，104.634(104.558)，84.762，74.978(74.606)，72.534，66.940(66.885)，53.778(53.596)，52.442(52.156)，46.997(46.431)，44.700(43.926)，34.279，32.389，31.129(t)，29.459，29.262，28.707(28.472)，27.559，26.863(26.620)，24.874，23.364，23.144，22.635，13.884，0.547实例13

7-[(1R，2R，3R)-3-苯甲基氧基-2-(4，4-二氟-3-三甲基硅烷氧基辛基)-5-酮基-环戊基]庚酸苯甲酯

将1公升三颈烧瓶以火焰干燥且接着在氮气下冷却。在-70℃下，将实例4的(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三甲基硅烷(27.3g，75mmol)和270ml***添加至该反应烧瓶中，随后逐滴添加第三丁基锂(90ml，16％于戊烷中)。将氰化铜(3.36g，38mmol)于70ml***中的悬浮液冷却至-70℃并将其添加至该反应烧瓶中，同时搅拌30分钟。接着，在-70℃下将实例8的7-[5-基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(10g，25mmol)于100ml***中的溶液添加至反应混合物中并使混合物升温至0℃。用含有30ml氢氧化铵的270ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。对反应混合物进行相分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并经无水MgSO₄脱水。过滤出固体并在真空下蒸发掉有机溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是13g(81％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.325～7.364(m，10H)，5.118(s，2H)，4.453～4.584(m，2H)，3.304～4.043(m，2H)，0.911～2.702(m，29H)，0.113～0.145(m，9H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.474(216.749)，173.541，137.860(t)，136.133，128.531，128.478，128.387，128.163，127.822，127.772，127.715，79.308(79.103)，71.631(70.936)，70.887(70.386)，66.052，53.744(53.684)，50.519(50.473)，46.553(46.443)，44.222(43.976)，34.268，33.399，32.526，29.414，28.928，27.805，27.710，27.577(20.501)，24.905(24.882)，22.628，13.519，0.328

实例14

7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-三乙基硅烷氧基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸苯甲酯

将1公升三颈烧瓶以火焰干燥且接着在氮气下冷却。在-70℃下，将实例5的(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三乙基硅烷(36.5g，0.09mol)和360ml***添加至该反应烧瓶中，随后逐滴添加第三丁基锂(110ml，16％于戊烷中)。将氰化亚铜(4.5g，0.05mol)于90ml***中的悬浮液冷却至-70℃并将其添加至该反应烧瓶中，同时搅拌30分钟。接着，在-70℃下，将实例8的7-[5-酮基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(11.6g，0.03mol)于120ml***中的溶液添加至反应混合物中并使混合物升温至0℃。用含有30ml氢氧化铵的270ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。对反应混合物进行相分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并经无水MgSO₄脱水。过滤出固体并在真空下蒸发掉有机溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是16.6g(87％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.250～7.378(m，5H)，5.192～5.202(m，0.5H)，5.110(s，2H)，4.078～4.120(m，0.5H)，3.720～3.912(m，4H)，2.692～2.787(m，1H)，2.333(t，2H)，1.195～2.267(m，27H)，0.901～0.974(m，12H)，0.572～0.676(m，6H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.495(216.599)，173.569，136.081，128.521，128.376，128.156，124.475(t)，104.649(101.757)，78.553，74.054(74.530)，67.715(66，925)，66.060(t)，53.862(53.505)，53.399(53.148)，46.454(t)，43.972(43.926)，34.233，32.503，30.863(30.628)，29.391，28.958，28.578，28.427(28.328)，26.613，24.882，23.349，23.083(23.045)，22.650，13.891，6.840，4.957

实例15

7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-三乙基硅烷氧基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸4-甲氧基苯甲酯

将1公升三颈烧瓶以火焰干燥且接着在氮气下冷却。在-70℃下，将实例5的(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三乙基硅烷(36.5g，0.09mol)和360ml***添加至该反应烧瓶中，随后逐滴添加第三丁基锂(110ml，16％于戊烷中)。将氰化铜(4.5g，0.05mol)于1L***中的悬浮液冷却至-70℃并将其添加至该反应烧瓶中，同时搅拌30分钟。接着，在-70℃下，将实例9的7-[5-酮基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(12.5g，0.03mol)于125ml***中的溶液添加至反应混合物中并使混合物升温至0℃。用含有30ml氢氧化铵的270ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。对反应混合物进行相分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并经无水MgSO₄脱水。过滤出固体并在真空下蒸发掉有机溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是18g(86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.282(d，2H)，6.878(d，2H)，5.080～5.211(m，1H)，5.029(s，2H)，4.057～4.102(m，0.5H)，3.716～3.872(m，6H)，2.689～2.786(m，0.5H)，2.298(t，2H)，1.232～2.243(m，28H)，0.872～0.951(m，12H)，0.548～0.653(m，6H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.607(216.675)，173.698，159.542，130.061，128.179，124.490(t)，113.894，104.656(101.742)，78.538，75.039(74.508)，67.107(66.885)，65.908，55.243，54.203(53.502)，46.659(46.416)，43.987，34.286，32.586(32.389)，30.848(t)，29.504，28.973，28.571，28.419(28.396)，28.305(28.275)，26.430，24.890，23.349，23.075(23.045)，22.658，13.913，6.855，4.950

实例16

7-[(1R，2R，3R)-3-苯甲基氧基-2-(4，4-二氟-3-三乙基硅烷氧基辛基)-5-酮基-环戊基]庚酸苯甲酯

将1公升三颈烧瓶以火焰干燥且接着在氮气下冷却。在-70℃下，将实例5的(4，4-二氟-1-碘辛-3-基氧基)-三乙基硅烷(30.5g，75mmol)和300ml***添加至该反应烧瓶中，随后逐滴添加第三丁基锂(108ml，16％于戊烷中)。将氰化铜(3.36g，38mmol)于70ml***中的悬浮液冷却至-70℃并将其添加至该反应烧瓶中，同时搅拌30分钟。接着，在-70℃下，将实例8的7-[5-酮基-3R-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊-1-烯基]庚酸苯甲酯(10g，25mmol)于100ml***中的溶液添加至反应混合物中并使混合物升温至0℃。用含有30ml氢氧化铵的270ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物。对反应混合物进行相分离并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并经无水MgSO₄脱水。过滤出固体并在真空下蒸发掉有机溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是13g(76％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.235～7.373(m，10H)，5.106(s，2H)，4.456～4.566(m，2H)，3.641～4.007(m，2H)，1.013～2.683(m，29H)，0.883～0.953(m，12H)，0.552～0.685(m，6H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.669(216.948)，173.615，137.804(t)，136.073，128.551，128.483，128.194，127.845，127.784，127.724，127.602，79.381(79.161)，71.654，70.910，66.098，53.809(53.672)，50.598(50.507)，46.507(46.446)，44.382(44.275)，41.937，34.522，30.848(30.711)，30.036(29.854)，29.383，29.072(29.034)，28.966，27.854，26.757，24.897，24.214，23.394，23.075，22.658，13.944，6.870，4.912

实例17

7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊基]庚酸苯甲酯

将实例11的7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-三甲基硅烷基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]-庚酸苯甲酯(44g，70.4mmol)溶解于MeOH(440ml)中，随后添加甲酸(11ml)和蒸馏水(44ml)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入500ml饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌30分钟。浓缩反应混合物并用500ml乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是30g(77％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.237～7.316(m，5H)，5.038～5.169(m，3H)，3.659～4.070(m，4H)，0.874～2.725(m，34H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.236(216.252)，173.120，135.695，128.030，127.641，124.053(t)，103.985(101.496)，78.420，75.115(74.840)，66.695(66.374)，65.542，53.550(52.992)，46.137(45.595)，45.527(45.389)，43.527，33.679，32.130(32.046)，31.672(31.534)，28.657，28.344，27.931(27.786)，26.870(26.588)，26.000，23.394，24.328，23.069(22.947)，22.176，13.428

实例18

7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]-庚酸4-甲氧基苯甲酯

将实例12的7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-三甲基-硅烷基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(169g，0.26mol)溶解于MeOH(1.7L)中，随后添加甲酸(42ml)和蒸馏水(170ml)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入2 L饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌30分钟。浓缩反应混合物并用2L乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是138g(91％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.266(d，2H)，6.864(d，2H)，5.093～5.225(m，1H)，5.017(s，2H)，3.601～3.960(m，6H)，2.696～2.811(m，1H)，1.184～2.307(m，31H)，0.910(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.633(216.620)，173.830，159.515，130.011，126.820，124.387(t)，113.867，104.504(102.022)，78.910，75.494(75.399)，67.456(66.921)，65.912，55.209，53.866(t)，46.663(45.790)，44.055，34.203，32.560(32.469)，32.363(32.120)，29.991(29.660)，29.330(29.262)，29.019，28.780，28.742，28.180(t)，26.996(26.822)，24.712(t)，23.493(23.399)，22.176，13.428

实例19

7-[(1R，2R，3R)-3-苯甲氧基-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-酮基-环戊基]庚酸苯甲酯

将实例11的7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-三甲基硅烷基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸苯甲酯(13g，19mmol)溶解于MeOH(130ml)中，随后添加甲酸(3.3ml)和蒸馏水(13ml)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入150ml饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌30分钟。对反应混合物进行相分离并用150ml乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是10g(86％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.310～7.347(m，10H)，5.103(s，2H)，4.445～4.591(m，2H)，3.669～4.035(m，2H)，1.154～2.868(m，27H)，0.904～0.937(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.918(216.897)，173.818，137.966(137.734)，137.344(136.034)，128.554，128.497，128.190，128.102，127.884，127.586，124.353(t)，79.479(79.418)，72.872(72.561)，71.680(70.841)，66.181(66.147)，65.912，54.386(53.908)，50.541，45.999(44.420)，43.384(41.885)，34.226，31.835(31.101)，29.308(29.118)，28.818(28.484)，27.622(27.254)，26.556(26.503)，24.806(24.723)，24.036(23.429)，22.742(22.598)，13.926

实例20

7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸苯甲酯

将溶于300ml甲苯中的实例17的7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊基]庚酸苯甲酯(30g，54mmol)添加至1公升三颈烧瓶中，随后添加TEMPO(1.72g，11mmol)、3％NaHCO₃水溶液(117ml)和溴化钾(6.43g，54mmol)。将反应混合物冷却至0℃并将12％NaOCl(42ml)逐滴添加至此烧瓶中。用Na₂S₂O₃水溶液淬灭所形成的褐色溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离纯化粗产物。标题化合物的产量是24g(80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.183～7.302(m，5H)，5.084～5.169(m，1H)，5.019(s，2H)，4.285～4.309(m，1H)，3.709～3.771(m，2H)，1.166～3.017(m，30H)，0.826(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ216.063，173.563，135.979，128.446，128.071，124.549，102.604(102.382)，80.084，67.183(66.867)，66.001，59.098(57.611)，48.748(48.662)，41.915(40.421)，34.173，32.600(32.471)，31.417(31.354)，30.476(t)，29.062(29.029)，28.931，28.232，26.774，24.759，24.643，23.485(23.242)，22.922，22.473，13.823

实例21

7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基]庚酸4-甲氧基苯甲酯

将溶于900ml甲苯中的实例18的7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)-环戊基]庚酸4-甲氧基苯甲酯(90g，154mol)添加至2公升三颈烧瓶中，随后添加TEMPO(4.68g，30mmol)、3％NaHCO₃水溶液(324ml)和溴化钾(17.4g，150mmol)。将反应混合物冷却至0℃并将12％NaOCl(162ml)逐滴添加至此烧瓶中。用Na₂S₂O₃水溶液淬灭所形成的褐色溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是70g(78％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.277(d，2H)，6.873(d，2H)，5.084～5.176(m，1H)，5.026(s，2H)，3.774～4.095(m，6H)，2.729～2.916(m，3H)，2.299(t，2H)，2.145(ddd，1H)，1.213～2.030(m，24H)，0.892(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ216.772(215.732)，201.599(201.075)176.175，159.541，130.038，128.216，118.387，113.893，104.686(101.943)，79.293(75.323)，67.426(67.024)，65.881，55.259，54.063(53.528)，46.841(45.410)，45.296(44.059)，34.272，34.131(34.006)，32.579(32.556)，32.287(32.013)，29.471(29.452)，28.901，27.960(27.858)，26.442，25.725，24.852，23.459，23.323(23.258)，22.408，13.751

实例22

7-[(1R，2R，3R)-3-苯甲氧基-2-(4，4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-环戊基]庚酸苯甲酯

将溶于100ml甲苯中的实例19的7-[(1R，2R，3R)-3-苯甲氧基)-2-(4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-酮基-环戊基]庚酸苯甲酯(10g，17.5mmol)添加至500ml三颈烧瓶中，随后添加TEMPO(0.55g，3.5mmol)、3％NaHCO₃水溶液(38ml)和溴化钾(2.1g，17.5mmol)。将反应混合物冷却至0℃并将12％NaOCl(19ml)逐滴添加至此烧瓶中。用Na₂S₂O₃水溶液淬灭所形成的褐色溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是9g(90％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.294～7.357(m，10H)，5.108(s，2H)，4.423～4.556(m，2H)，3.782～3.952(m，1H)，2.900(t，1H)，2.738(t，1H)，1.197～2.691(m，24H)，0.889～0.938(m，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ216.973(215.831)，201.166(200.661)，173.583，137.818(137.617)，136.125，128.535，128.171，127.943，127.875，127.605，118.501(118.417)，79.658，71.767(70.982)，66.056，54.048，50.583，45.475(44.473)，43.475(42.021)，34.313(34.230)，32.279(32.154)，29.425(29.300)，28.898，28.268(27.376)，26.545(25.881)，24.863，24.245，23.296(23.216)，22.400(22.389)，19.858，13.770

实例23

7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-八氢-2-羟基-6-酮基-环戊并[b]哌喃-5-基)庚酸苯甲酯

将溶于240ml乙腈中的实例20的7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基)庚酸苯甲酯(24g，44mmol)添加至1公升三颈烧瓶中，随后添加蒸馏水(24ml)和3N HCl(2.4ml)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入100ml饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌30分钟。浓缩反应混合物并用250ml乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是20g(95％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.288～7.366，(m，5H)，5.100(s，2H)，4.133～4.191(m，1H)，3.146(br s，1H)，2.548(dd，1H)，2.338(t，2H)，2.235(dd，1H)，1.245～2.03022H)，0.925(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ213.977，173.595，135.977，128.450，128.313，128.175，128.092，128.076，122.267(t)，97.031(dd)，71.489，66.031，53.076，45.870，43.550，34.153，30.359(t)，29.351(29.305)，28.771，27.893，27.107，26.870，24.748，23.458，22.924(22.893)，22.489，13.804

实例24

7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-八氢-2-羟基-6-酮基-环戊并[b]哌喃-5-基)庚酸4-甲氧基苯甲酯

将溶于700ml乙腈中的实例21的7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-3-(四氢呋喃-2-基氧基)环戊基)庚酸4-甲氧基苯甲酯(70g，120mmol)添加至2公升三颈烧瓶中，随后添加蒸馏水(70ml)和3N HCl(7ml)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入300ml饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌30分钟。浓缩反应混合物并用1L乙酸乙酯萃取水层。有机层经无水硫酸镁脱水并过滤出固体。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物。标题化合物的产量是60g(97％)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.285(d，2H)，6.883(d，2H)，5.040(s，2H)，4.109～4.198(m，1H)，3.799(br s，3H)，3.171(br s，1H)，2.551(dd，1H)，2.314(t，2H)，2.242(dd，1H)，1.240～2.039(m，22H)，0.934(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ213.924，173.644，159.476，129.928，128.126，122.262(t)，113.833，97.010(t)，71.476，65.828，53.166，53.063，45.884，43.536，34.178，30.339(t)，29.336，28.753，27.881，27.105，26.871，24.739，23.457，22.918，22.479，13.820

实例25

7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟戊基)-八氢-2-羟基-6-酮基-环戊并[b]哌喃-5-基)庚酸，鲁比前列酮

方法A：将实例24的7-[(2R，4aR，5R，7aR)-2-(1，1-二氟-戊基)-八氢-2-羟基-6-酮基-环戊并[b]哌喃-5-基)庚酸4-甲氧基苯甲酯(60g，118mmol)溶解于600ml乙酸乙酯中且随后添加5％钯/活性碳，在氢气下维持3小时。接着，用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物，得到40g油状产物(纯度≥99.0％，由HPLC测定)。将该油状产物溶解于异丙基醚(40m1)中并添加正戊烷(120ml)，同时搅拌12小时。过滤出固体，用正戊烷洗涤，并在真空下，在40℃下干燥，得到31g白色结晶化合物(产率：68％，纯度≥99.9％，由HPLC测定)。

方法B：将实例22的7-[(1R，2R，3R)-3-苯甲氧基-2-(4，4-二氟-3-酮基-辛基)-5-酮基-环戊基]庚酸苯甲酯(2g，3.5mmol)溶解于25ml乙酸乙酯中且随后添加5％钯/活性碳，在氢气下维持1小时。接着，用硅藻土垫过滤反应混合物。在真空下蒸发掉溶剂。藉由硅胶层析法，使用己烷与乙酸乙酯的混合物作为梯度溶离剂纯化粗产物，得到1.2g油状产物。将该油状产物溶解于异丙基醚(3ml)中并添加正戊烷(10ml)，同时搅拌12小时。过滤出固体，用正戊烷洗涤，并在真空下，在40℃下干燥，得到0.95g白色结晶化合物(产率：69％，纯度≥99.9％，由HPLC测定)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ4.127～4.199(m，1H)，2.553(dd，1H)，2.323(t，2H)，2.233(dd，1H)，1.296～2.000(m，24H)，0.914(t，3H)

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ214.081，179.782，122.296(t)，97.158(t)，71.588，53.137，45.926，43.604，33.911，30.488(t)，29.403，28.765，27.968，27.156，26.928，24.530，23.498，22.966(t)，22.557，13.912。

MS(EI)：m/e 390(M⁺)，372(M⁺-H₂O)，354(M⁺-2 H₂O)

C₂₀H₃₂F₂O₅的分析计算值：C，61.52；H，8.26。实验值：C，61.34；H，8.28。

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