一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法
阅读说明:本技术 一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法 (Synthesis method of 1- (4-chlorphenyl) -2-cyclopropyl-1-acetone ) 是由 王涛 孔前广 方燕 涂司武 张芝平 毕强 董建生 于 2019-12-04 设计创作,主要内容包括:本发明涉及一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,所述合成方法包括以下步骤:1)α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,制得烯基卤化合物;2)将步骤1)制得的烯基卤化合物进行水解,即得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮。本发明的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,得到烯基卤化合物,所得的烯基卤化合物进行水解,即得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮,整个工艺过程简单流畅,反应条件温和,适合工业化放大生产;采用α-卤素取代对氯苄基膦酸酯和环丙基甲基酮为反应底物,原子经济性高,绿色环保,原料成本低。(The invention relates to a synthesis method of 1- (4-chlorphenyl) -2-cyclopropyl-1-acetone, which comprises the following steps of 1) condensing α -halogen substituted p-chlorobenzylphosphonate and cyclopropyl methyl ketone under an alkaline condition to prepare an alkenyl halide compound, 2) hydrolyzing the alkenyl halide compound prepared in the step 1) to obtain 1- (4-chlorphenyl) -2-cyclopropyl-1-acetone, condensing α -halogen substituted p-chlorobenzylphosphonate and cyclopropyl methyl ketone under an alkaline condition to obtain the alkenyl halide compound, and hydrolyzing the obtained alkenyl halide compound to obtain the 1- (4-chlorphenyl) -2-cyclopropyl-1-acetone, wherein the whole process is simple and smooth, the reaction condition is mild, the method is suitable for industrial amplification production, and the α -halogen substituted p-chlorobenzylphosphonate and the cyclopropyl methyl ketone are adopted as reaction substrates, so that the atom economy is high, the environment is protected, and the raw material cost is low.)
技术领域
本发明涉及化学合成领域,尤其涉及一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。
背景技术
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮是杀菌剂环丙唑醇的重要中间体,在现有的该中间体合成工艺中,工艺过程复杂,反应步骤多,原料或中间体不易得,原料成本高,工业化放大生产难度高等诸多问题。如专利CN201210479107报道的关键步骤需要硅胶柱层析或减压蒸馏提纯,工业化放大操作难度较大;专利CN201710478581和CN201710049273报道的采用苄基或二氢吡喃作为保护基保护羟基进行缩合反应,原料成本高,原子经济性较差;又如专利CN201410822089报道的合成路线太长,还要使用镁粉还原,工艺安全性不高;专利CN201810555411和CN201810556624报道的原料不易得,生产成本高,需要使用镁做格氏试剂,安全性也不高。
因此,寻求一种工艺简单流畅、成本低,合适工业化放大生产的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成工艺,是本领域技术人员急需解决的问题。
发明内容
本发明为解决现有1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮合成工艺中过程复杂、反应步骤多,原料或中间体不易得、原料成本高和工业化放大生产难度高的问题,提出一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
本发明是提供了一种1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)将式(Ⅱ)结构的α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,制得式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物;
(2)将步骤(1)制得的烯基卤化合物进行水解,制得式(Ⅰ)结构的化合物1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮;
X=Cl,Br,I
其中,R1为甲基或乙基;X为卤素取代基-Cl、-Br或-I。
进一步地,所述卤素取代基为-Cl或-Br。
进一步地,步骤(1)中,所述碱性条件的碱为氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂中的一种或几种。
进一步优选地,所述碱为氨基钠或甲醇钠。
进一步地,步骤(1)中,所述缩合反应的溶剂为极性溶剂甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或几种;或所述溶剂为一种或几种所述极性溶剂与非极性溶剂苯、甲苯或二甲苯的混合溶剂。
进一步地,步骤(1)中,所述缩合反应的反应温度为0-50℃,所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-1.3):(1.0-3.0)。
进一步优选地,所述缩合反应的反应温度为0-30℃,所述α-卤素取代对氯苄基膦酸酯、环丙基甲基酮和碱的摩尔比为1.0:1.0:2.0。
进一步地,步骤(2)中,所述水解反应在碱性条件下进行,所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾或丁基锂,所述水解反应的反应溶剂为水或水与甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯的混合物。
进一步优选地,所述水解反应中所使用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地,步骤(2)中,所述水解反应的反应温度为0-60℃,所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为(1.0-1.3):(1.0-2.0)。
进一步优选地,步骤(2)中,所述水解反应的反应温度为20-40℃,所述式(Ⅲ)结构的烯基卤化合物和碱的摩尔比为1.0:(1.0-1.1)。
进一步地,所述水解反应结束后,反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-7.0,所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
进一步优选地,所述水解反应结束后,反应液直接在酸性条件中和至pH为1.0-3.0。
本发明采用上述技术方案,与现有技术相比,具有如下技术效果:
本发明的1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,α-卤素取代对氯苄基膦酸酯与环丙基甲基酮在碱性条件下缩合,得到烯基卤化合物,所得的烯基卤化合物进行水解,即得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮,整个工艺过程简单流畅,反应条件温和,适合工业化放大生产;采用α-卤素取代对氯苄基膦酸酯和环丙基甲基酮为反应底物,原子经济性高,绿色环保,原料成本低。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍,以使更好的理解本发明,但是下述实施例并不限制本发明范围。
实施例1
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-氯代对氯苄基膦酸酯(29.6g,100.0mmol)溶于90ml甲醇与70ml甲苯的混合溶剂中,氮气保护下降温至0℃,加入甲醇钠(10.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃下反应4h,反应完成后蒸除溶剂,加入甲苯200ml,加水150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基氯化物化合物(Ⅲ)21.9g,纯度97%,净收率94%。
(2)将上述烯基氯化物化合物(Ⅲ)(21.9g,纯度97%,94mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钾(5.8g,103.4mmol),35-40℃下反应4h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.1g,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),2.79-2.68(m,1H),1.26(d,J=8.0Hz,3H),1.10-0.99(m,1H),0.50-0.45(m,1H),0.24-0.10(m,2H).,纯度96%,净收率98%。
实施例2
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-氯代对氯苄基膦酸酯(29.6g,100.0mmol)溶于100ml四氢呋喃中,氮气保护下降温至0℃,加入氨基钠(7.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃下反应4h,反应完成后加入甲苯200ml,加水饱和氯化钾水溶液150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基氯化物化合物(Ⅲ)22.3g,纯度98%,净收率96.7%。
(2)将上述烯基氯化物化合物(Ⅲ)(22.3g,纯度98%,96.7mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钠(4.2g,106mmol),35-40℃下反应4h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.4g,纯度97%,净收率98%。
实施例3
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-溴代对氯苄基膦酸酯(40g,100.0mmol)溶于120ml四氢呋喃中,氮气保护下降温至0℃,加入氨基钠(7.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃反应4h,反应完成后加入甲苯200ml,加水饱和氯化钾水溶液150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基溴化物化合物(Ⅲ)26.6g,纯度98%,净收率96.7%。
(2)将上述烯基溴化物化合物(Ⅲ)(22.3g,纯度98%,96.7mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钠(4.2g,106mmol),20-30℃下反应2h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮20.4g,纯度97%,净收率98%。
实施例4
1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的合成方法,包括以下步骤:
(1)α-溴代对氯苄基膦酸酯(40g,100.0mmol)溶于100ml甲醇中,氮气保护下降温至0℃,加入甲醇钠(10.8g,200.0mmol),维持0℃搅拌30-60min,缓慢加入环丙甲基酮(8.4g,100.0mmol),0℃反应4h,反应完成后蒸除溶剂,加入甲苯200ml,加水150ml水洗,分出有机相,有机相蒸除溶剂得烯基溴化物化合物(Ⅲ)25.9g,纯度97%,净收率93%。
(2)将上述烯基溴化物化合物(Ⅲ)(25.9g,纯度97%,93mmol)加入到85ml乙醇与85ml水的混合溶剂中,加入氢氧化钾(5.7g,102mmol),40℃反应4h,加入盐酸调节体系pH为2-3,用甲苯150ml萃取两次,合并有机相,蒸除溶剂得1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮19.7g,纯度96%,净收率98%。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只是作为范例,本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改,都应涵盖在本发明的范围内。
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