阅读说明：本技术 一条制备甲磺酸艾日布林的方法 (Method for preparing eribulin mesylate ) 是由 邹平 左智伟 邱小龙 胡林 陆信伟 葛杰 吴伟 许志伟 左昂禾 刘文博 储玲玲 于 2019-11-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及甲磺酸艾日布林的制备方法。反应涉及以2-[(2S)-2-苯甲酰氧基]-3-[(2R,3R,3aS,7R,10S,11S,12S,13R,14S,15S,16E,21S,24S,27S,29R,31R,32aS)-12,13,15-三[[(1,1-二甲基乙基)二甲硅基]氧]-3,3a,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,32a-三十氢-3-甲氧基-29-甲基-23,30-双(亚甲基)-5,18-双氧代-7,11:10,14:21,24:27,31-四环氧-2H-环三十一烷[b]呋喃-2-基]丙基]-1H-邻苯二甲酰亚胺(N-ERBL-05)为中间体,经过三步反应制备得到甲磺酸艾日布林。(The invention relates to a preparation method of eribulin mesylate. The reaction involves reacting 2- [ (2S) -2-benzoyloxy ] -3- [ (2R,3R,3aS,7R,10S,11S,12S,13R,14S,15S,16E,21S,24S,27S,29R,31R,32aS) -12,13, 15-tris [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl ] oxy ] -3,3a,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,32 a-triacontahydro-3-methoxy-29-methyl-23, 30-bis (methylene) -5, 18-dioxy-7, 11:10,14:21,24:27, 31-tetracyclooxy-2H-cyclotriundec [ b ] furan-2-yl ] propane The group ] -1H-phthalimide (N-ERBL-05) is used as an intermediate, and the eribulin mesylate is prepared through three steps of reactions.)

一条制备甲磺酸艾日布林的方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及原料药复杂天然改构药物甲磺酸艾日布林的制备。

背景技术

软海绵素B是上世纪80年代日本科学家Uemura等人从稀缺日本海绵Halichondriaokadai中分离出来的一种多(聚)醚类大环内酯，虽然软海绵素B只含有C\H\O三种元素，但是化合物结构十分复杂。进一步研究发现软海绵素B在老鼠实验中对老鼠体内外癌细胞具有非常强的抑制作用。化学家们进一步研究还发现，常见的海绵，诸如Phakellia、Lissodendory和Axinella科中同样含有软海绵素B。美国国家肿瘤研究所使用软海绵素B在60个癌细胞系做了系统的活性评价，已经证明了软海绵素B在抗癌细胞增殖作用机理类似于已知的抗微管蛋白药物，但是生物化学机理不同。由于软海绵素B的极强活性和独特的作用机制,引起学术界、企业界的关注。然而由于自然界单纯依靠从海绵中提取分离的样品量有限,研发进展较慢。为此，依靠化学合成的方法制备软海绵素B及其类似物引起了化学家们的广泛兴趣。

软海绵素B的结构如下：

哈佛大学Kishi教授系统地研究了软海绵素B及其类似物的全合成。大量研究发现，软海绵素B如上所示的右边内酯片段比左边的聚醚片段是更具抗癌活性的载体，因为右边片段含有多样的功能基团，而聚醚片段的结构单调。这些研究进一步促使合成化学家们制备了一系列的软海绵素B类似物供以活性测试。甲磺酸艾日布林就是软海绵素B类似物之一，最终通过III期临床实验，在2010年被美国FDA批准用于治疗转移性乳腺癌，商品名HALAVEN^TM。甲磺酸艾日布林化学结构中含有19个手性中心，其化学结构式如下：

迄今,已有大量专利和文献资料报道了甲磺酸艾日布林的制备。但是众多文献都涉及到最后把化合物的两个羟基转化为末端氨基醇(ERBL-07→甲磺酸艾日布林),这样的合成策略的反应机理涉及到氧杂三元环中间体(中间体1和中间体2)的形成,然后氨基开环。由于末端氧杂三元环的氨基开环不可避免的会产生异构体杂质(异构体-1，异构体-2，异构体-3)，而这些杂质与产品结构类似，在成品中非常难以去除，为此开发新的合成策略成功避免氨基异构体杂质的产生成为了关键。传统将末端双羟基转化为氨基醇的合成路线以及一些异构体杂质结构如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备甲磺酸艾日布林的新方法，旨在避免传统合成路线容易导致大量异构体杂质的缺陷。

本发明的合成路线如下：

反应第一步涉及N-ERBL-01为起始物料在氧化条件下把N-ERBL-01结构中的两个羟基进行氧化(一个羟基氧化为酮羰基，另一个羟基氧化为醛基)，得到N-ERBL-02中间体。

反应第一步所使用的氧化剂为Dess-Martin氧化剂，反应溶剂为二氯甲烷。

反应第二步涉及N-ERBL-02中间体在SmI₂作用下脱除对甲苯磺酰基(Ts)保护基，得到N-ERBL-03中间体。

反应第三步涉及N-ERBL-03中间体在CrCl₂/NiCl₂存在下末端烯基碘和分子内的醛基发生反应，制备得到N-ERBL-04中间体。该步反应所使用的溶剂包括乙腈和THF。

反应第四步涉及N-ERBL-04中间体在氧化条件下将羟基氧化为羰基,制备得到N-ERBL-05中间体(2-[(2S)-2-苯甲酰氧基]-3-[(2R,3R,3aS,7R,10S,11S,12S,13R,14S,15S,16E,21S,24S,27S,29R,31R,32aS)-12,13,15-

[[(1,1-二甲基乙基)二甲硅基]氧]-3,3a,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,32a-三十氢-3-甲氧基-29-甲基-23,30-双(亚甲基)-5,18-双氧代-7,11:10,14:21,24:27,31-四环氧-2H-环三十一烷[b]呋喃-2-基]丙基]-1H-邻苯二甲酰亚胺)。该步反应所使用的氧化反应为Dess-Martin氧化或Swern氧化。

反应第五步涉及将N-ERBL-05中间体在TBAF存在下反应，制备得到N-ERBL-06中间体(1R,2S,3S,4S,5S,6R,11S,14S,17S,19R,21R,23S,25R,26R,27S,31R,34S)-25-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚胺基-2-苯甲酰氧基丙基]-2,5-双羟基-26-甲氧基-19-甲基-13,20-双亚甲基-24,35,36,37,38,39-六氧杂七环[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]三十九烷-8,29-二酮)。

反应第六步涉及将N-ERBL-06中间体在PPTS(吡啶对甲苯磺酸盐)存在下发应反应，制备得到N-ERBL-07中间体(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚胺-2-苯甲酰氧基丙基]-3-甲氧基-26-甲基-20,27-二亚甲基十六氢-11,15:18,21:24,28-三环氧-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃[3,2-i]呋喃[2',3':5,6]吡喃[4,3-b][1,4]二氧环二十五烷-5(4H)-酮)。

反应第七步涉及N-ERBL-07中间体在氨水条件下同时脱除邻苯二甲酰亚胺保护基和苯甲酰基保护基，然后加入甲磺酸，制备得到甲磺酸艾日布林。

具体实施方式

以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。

实施例一:N-ERBL-02中间体的制备

四口瓶中加入N-ERBL-01中间体(25.00g,15.37mmol)和CH₂Cl₂(500mL),搅拌溶清后，分批次加入Dess-Martin氧化剂(10g,23.58mmol)。加入完毕后，体系室温搅拌至TLC监控起始物料反应完全。反应完毕后体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)淬灭。体系静置，分出有机相。有机相低温减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-02中间体(20.23g,81.1％)。

实施例二:N-ERBL-03中间体的制备

四口瓶中加入Sm(13.05g,86.79mmol)和THF(500mL)，搅拌下加入二碘甲烷(25.0g,93.3mmol)，加入完毕后体系室温搅拌5小时，备用。在另一四口瓶中加入N-ERBL-02中间体(15.05g,9.34mmol)、甲醇(200mL)和THF(500mL),体系搅拌下降温至-85℃，然后滴加前面制备好的SmI₂溶液。滴加完毕后体系搅拌4小时至TLC确认反应原料反应完毕。反应低温下加入饱和K₂CO₃水溶液(200mL)淬灭。体系升温至室温后加入TBME(1L),搅拌2小时，静置，分出有机相。有机相减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-03中间体(10.51g,76.7％)。

实施例三:N-ERBL-04中间体的制备

四口瓶中加入乙腈(550mL)、CrCl₂(26.0g,211.55mmol)和配体(CAS:480444-15-3,63.2g,213.24mmol)。加入完毕后体系搅拌下慢慢滴加三乙胺(21.5g,212.5mmol)。加入完毕后，30-35℃下保温搅拌2小时，然后加入NiCl₂(2.75g,21.1mmol)，搅拌。然后室温下向反应体系中滴加入N-ERBL-03中间体(22.5g,15.33mmol)的THF(500mL)溶液。滴加完毕后体系室温搅拌5小时至TLC中控原料反应完毕。反应体系加入水(300mL)淬灭反应，体系过滤，滤液使用正庚烷萃取三次，合并有机相，有机相减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-04中间体(15.26g,75.0％)。

实施例四:N-ERBL-05中间体(2-[(2S)-2-苯甲酰氧基]-3-[(2R,3R,3aS,7R,10S,11S,12S,13R,14S,15S,16E,21S,24S,27S,29R,31R,32aS)-12,13,15-

[[(1,1-二甲基乙基)二甲硅基]氧]-3,3a,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,32a-三十氢-3-甲氧基-29-甲基-23,30-双(亚甲基)-5,18-双氧代-7,11:10,14:21,24:27,31-四环氧-2H-环三十一烷[b]呋喃-2-基]丙基]-1H-邻苯二甲酰亚胺)的制备

四口瓶中加入N-ERBL-04中间体(11.80g,8.89mmol)和二氯甲烷(150mL),搅拌溶解后室温下分批次加入Dess-Martin氧化剂(10.75g,25.35mmol)。加入完毕后体系搅拌2小时至TLC中控原料反应完毕。体系加入饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)淬灭。体系静置，分出有机相。有机相低温减压脱除有机溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-05中间体(10.66g,90.5％)。

实施例五:N-ERBL-06中间体(1R,2S,3S,4S,5S,6R,11S,14S,17S,19R,21R,23S,25R,26R,27S,31R,34S)-25-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚胺基-2-苯甲酰氧基丙基]-2,5-双羟基-26-甲氧基-19-甲基-13,20-双亚甲基-24,35,36,37,38,39-六氧杂七环[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]三十九烷-8,29-二酮)的制备

三口瓶中加入N-ERBL-05中间体(7.1g,5.36mmol)和THF(115mL),搅拌后向体系中加入咪唑(1.85g,27.18mmol)和TBAF(1M in THF,11mL)。加入完毕后体系室温反应至TLC中控原料反应完毕。加入甲醇(50mL)和30g树脂搅拌2小时，过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-06中间体(4.57g,85.5％)。

实施例六:N-ERBL-07中间体(2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-邻苯二甲酰亚胺-2-苯甲酰氧基丙基]-3-甲氧基-26-甲基-20,27-二亚甲基十六氢-11,15:18,21:24,28-三环氧-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-呋喃[3,2-i]呋喃[2',3':5,6]吡喃[4,3-b][1,4]二氧环二十五烷-5(4H)-酮)的制备

三口瓶中加入N-ERBL-06中间体(4.0g,4.01mmol)和二氯甲烷(100mL)，搅拌溶解后室温下向反应体系中加入PPTS(5.6g,22.3mmol)。体系室温搅拌2小时，TLC中控原料反应完毕。反应液在不高于15℃温度下减压脱除溶剂，残余物柱层析纯化得到N-ERBL-07中间体(3.22g,81.9％)。

实施例七:甲磺酸艾日布林的制备

三口瓶中加入N-ERBL-07中间体(2.5g,2.55mmol)、异丙醇(150mL)和氨水(250mL)。加入完毕后体系在不高于15℃温度下搅拌36小时。TLC中控原料反应完全，反应液在不高于15℃温度下减压浓缩，残余物柱层析纯化后，所得的游离碱溶于乙腈(30mL)中，搅拌下加入甲磺酸(250mg)，体系搅拌10分钟，随后体系在不高于15℃温度下高真空脱除溶剂，得甲磺酸艾日布林(2.06g,95.9％)。