奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物

文档序号：163084 发布日期：2021-10-29 浏览：31次 >En<

阅读说明：本技术 奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物 (Synthesis method of nebivolol and intermediate compound thereof ) 是由郑志国于 2015-05-19 设计创作，主要内容包括：本发明涉及奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物。具体而言,涉及用于合成奈必洛尔的方法、其中间体化合物以及制备所述中间体化合物的方法。(The invention relates to a synthetic method of nebivolol and an intermediate compound thereof. In particular, it relates to a process for the synthesis of nebivolol, intermediate compounds thereof and a process for the preparation of said intermediate compounds.)

奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物

本申请为2015年5月19日提交的发明名称为“奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物”的PCT发明申请PCT/CN2015/079329的分案申请，该PCT申请进入中国后的中国专利申请号为201580079854.6。

技术领域

本发明涉及药物的合成方法及其中间体化合物，具体而言，涉及用于合成奈必洛尔的方法、其中间体化合物以及制备所述中间体化合物的方法。

背景技术

盐酸奈必洛尔，化学名为(+/-)-双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺(式I)盐酸盐，是由Johnson公司开发的一种兼有血管扩张作用的高选择性第三代β受体阻滞剂，主要用于治疗轻至中度高血压、心绞痛和充血性心力衰竭。临床上应用的盐酸奈必洛尔是等量的右旋异构体(结构式Ia)和左旋异构体(结构式Ib)的混合物，即其外消旋体(式I)。盐酸奈必洛尔的β受体阻滞作用主要来自右旋异构体，但其他作用依赖于左旋异构体和右旋异构体的共同存在。

奈必洛尔的相对构型如下所示：

其中I(S*R*R*R*)表示外消旋体，是由等摩尔的构型如下所示的右旋奈必洛尔Ia(SRRR)及其对映体左旋奈必洛尔Ib(RSSS)组成的外消旋混合物；

奈必洛尔的左旋异构体和右旋异构体都具有重要的生物活性，左旋异构体具有内皮细胞依赖性血管扩张作用，而右旋异构体有强的β1受体阻滞作用。目前临床上应用的是左旋和右旋异构体的混合物，使两种异构体的活性相互协同，保证了奈必洛尔具备除上述β受体阻滞剂以外独特的优势：通过增强NO的释放选择性拮抗β1受体进而使血管舒张。不影响β2受体，不会引起支气管平滑肌和血管平滑肌收缩。因此，鉴于奈必洛尔的重要的药理学价值，开发一种高效、低廉、符合产业化要求的制备奈必洛尔及其光学异构体的方法将具有较大的经济效益和社会效益。

奈必洛尔分子结构中含有四个手性碳原子，其标记如下面所示，其中异构体S*R*R*R*是临床上应用的奈必洛尔，它表示为含有等量绝对构型为SRRR(右旋体)和RSSS(左旋体)对映异构体的外消旋混合物。

奈必洛尔的结构特点是有一定的对称性，分子中左右两侧各具有一个构型不同的(6-氟-苯并吡喃基)乙烷-2-醇结构单元，左侧(A部分)的羟基与吡喃环上的氧为顺式，右侧的(B部分)为反式，中间通过氮原子连接。

在现有技术的文献中，奈必洛尔的合成基本都是利用其分子的对称性，将A、B部分分别合成，然后与苄胺进行偶联，经分离纯化和脱保护实现。

具体而言，现有的奈必洛尔的制备方法主要包括以下几种：

一、采用外消旋中间体为原料，分别构建具有奈必洛尔分子中左右两侧相对构型的片段，然后经交叉偶联制备；

利用该方法的关键在于如何制备具有所需构型的高非对映异构纯度的A、B两个片段，否则经偶联反应后将得到含有上述十个异构体的混合物。

将具有A、B所需相对构型的两个片段经偶联得到的中间体含有两对非对映异构体，需要通过重结晶分离获得所需构型的中间体：

杨森(Janssen)的专利EP145067公开了下述合成方法，该方法的特点是：色满醛与碘代三甲基氧硫盐在氢钠作用下得到一对不等量的非对映异构体M_A(S*R*)和M_B(R*R*)环氧化中间体，环氧中间体M_A(S*R*)和M_B(R*R*)经层析分离后可做为合成奈必洛尔的关键中间体，然后与苄胺进行交叉偶联反应得到SRRR/RSSS和SRSS/RSRR的混合物，反应如下：

然后经多次分步重结晶分离，氢解脱保护得到S*R*R*R*-奈必洛尔，如下所示：

上述制备方法虽是目前工业上普遍采用的方法,但该方法的主要问题是关键中间体需要经色谱柱层析分离，应用于规模化生产成本高，另外从不稳定的色满醛制备环氧化物的反应条件苛刻，收率较低且试剂昂贵。

二、专利WO2007/009143(CN101243062)的氰化衍生物法

该法是用消旋色满醛与亚硫酸氢钠和氰化钠反应得到腈醇中间体，然后经柱层析分离可得到一对顺式和反式腈醇的非对映异构体，

将顺式-腈醇中间体经乙酰化后催化氢化转化为相应的醛，再经水解得到相应的羟醛中间体。

然后将反式-腈醇中间体经催化氢化相应的醇胺，再与苯甲酰氯反应得到酰胺，随后经还原得苄胺中间体，最后经与羟醛中间体缩合得到一对非对映异构体(四个异构体)的奈必洛尔粗品，然后与盐酸成盐后经乙醇多次重结晶除去另一对异构体，得到外消旋的奈必洛尔。

该方法的问题与前面的方法类似，反应条件苛刻，关键中间体的分离需经色谱柱层析分离，难以应用于大规模工业生产。

三、分别合成右旋奈必洛尔和左旋奈必洛尔，然后将等量的右旋体和左旋体混合得到外消旋奈必洛尔。关于奈必洛尔光学异构体的合成主要有以下方法：

专利EP0334429和US6545040将色满酸拆分后得到相应的S-色满酸和R-色满酸，经下列步骤合成左旋奈必洛尔；

上述方法仍然是杨森(Janssen)专利EP145067的衍生方法，虽然采用了经手性拆分后得到的光学纯的色满酸，但随后利用碘代三甲基氧硫盐在氢钠作用生成环氧中间体的一步仍产生不等量的两个非对映异构体，同样需用色谱柱层析分离才能获得光学纯的两个环氧中间体。

文献(Tetrahedron,56,6339-6344,2000)及文献(Chinese Journal of OrganicChemistry,28,511-514,2008)先后报道了以1-(6-氟-苯并吡喃基)乙烷-1,2-二醇为关键中间体的合成，利用Sharpless不对称环氧化反应的合成方法，其合成路线如下：

但这些方法合成路线长，中间体均为油状物，分离纯化需要经柱层析，且试剂较贵，难以工业化生产。

另外，还需要下列多步反应将中间体1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-二醇转化为1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-二醇才能得到所需构型的SRRR-奈必洛尔：

专利CN1834093A及CN1978442以丙酮缩甘油醛为原料的合成：D-丙酮缩甘油醛与5-氟-2-羟基苯乙酮经Kabbe缩合反应并经柱层析分离得到两个色满二醇(S,R)和(R,R)异构体

将两个色满二醇(S,R)和(R,R)异构体分别与对甲苯磺酰氯选择性磺酰化，进而胺化可得到光学活性的右旋SRRR-奈必洛尔。

总之，根据迄今为止的现有技术文献，可发现奈必洛尔的合成仍然存在着较多的技术缺陷。例如，杨森(Janssen)的方法虽然合成路线较短，但需要通过制备性HPLC来分离两种非对映异构的环氧中间体，而其它的方法则通常面临着更多的合成步骤和异构体的分离问题。因此，需要开发一种高效、低廉、符合产业化要求的制备奈必洛尔及其光学异构体的新方法。

发明内容

在本发明中，下列术语具有以下所述的含义：

单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。

单独或与其他基团组合的术语“亚烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的二价饱和烃基团。“C_1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的支链或直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等。

单独或与其他基团组合的术语“烷氧基”表示基团R^A-O-，其中R^A是如上所述的烷基。“C_1-6烷氧基”表示基团R^A-O-，其中R^A是如上所述的C_1-6烷基。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。

“硝基”是指-NO₂。

“芳基”是指含有碳原子的单环或稠合双环的芳香环。“C_5-10芳基”是指含有5-10个碳原子的芳基。例如，C_5-10芳基可以是苯基或萘基。

“取代的芳基”是指被如上所述的烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基以及硝基取代的芳基。

“芳烷基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷基。

“取代的芳烷基”是指被如上所述的烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基以及硝基取代的芳烷基。

“芳烷氧基”是指被如上所述的芳基取代的如上所述的烷氧基。

“取代的芳烷氧基”是指被如上所述的烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基取代的芳烷氧基。

一方面，本发明提供了式III化合物的制备方法

其中R为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、烯丙基、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，

该方法包括以下步骤：

步骤a)：将式XIV的化合物,其中R为如上所述的羟基保护基，X为卤素，经与3-三取代的硅基-丙-2-炔-1-锂反应得到式XV的化合物,其中R₁、R₂、R₃各自独立地选自烷基或芳基，例如甲基、叔丁基或苯基；

步骤b)：将式XV的化合物脱除炔基末端的硅保护基得到式XVI的化合物，其中R的定义同上；

步骤c)：将式XVI的化合物在碱或有机金属试剂存在下与多聚甲醛反应得到式III的化合物，其中R的定义同上；以及

任选的步骤d)：向步骤c)所得的式III化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式III化合物的固体。

在一个优选的实施方案中，步骤a的反应在有机非质子性溶剂中进行，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯，反应温度为-100℃至60℃。

在另一个优选的实施方案中，步骤b的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃，反应所用溶剂选自质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-100℃至80℃。

在另一个优选的实施方案中，步骤c中所述的碱选自金属氢化物或有机碱，例如NaNH₂或KNH₂，所述的有机金属试剂选自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏试剂，例如MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX，其中X为Br、I或Cl，所用的反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-100℃至100℃。

在另一个优选的实施方案中，步骤d中所述有机溶剂为有机非质子性溶剂，例如正庚烷、正己烷、石油醚、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物。

在一个更优选的实施方案中，步骤a的反应在有机非质子性溶剂中进行，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯；

步骤b的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃，反应所用溶剂选自质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或其任何两种或两种以上的混合物；和

步骤c中所述的碱选自金属氢化物或有机碱，例如NaNH₂或KNH₂，所述的有机金属试剂选自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏试剂，例如MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX，其中X为Br、I或Cl，所用的反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

本领域技术人员可以理解，在以上的合成式III化合物的方法中，可以采用步骤a)至c)或d)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备化合物III。例如，可以采用式(XV)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤b)至c)或d)来制备化合物III，或采用式(XVI)的化合物作为原料并进行如上所述的步骤c)或d)来制备化合物III。

另一方面，本发明提供了式III的化合物，

其中R为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、烯丙基、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。

另一方面，本发明提供了一种制备式I的外消旋的奈必洛尔的方法，

其中I(S*R*R*R*)表示外消旋体，其是由等摩尔的构型如下所示的右旋奈必洛尔Ia(SRRR)及其对映体左旋奈必洛尔Ib(RSSS)组成的外消旋混合物；

该方法包括下列步骤：

1)将化合物III经金属复合氢化物还原得到式IV1的反式化合物；

以及任选的下述步骤：向所得的式IV1化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV1化合物的固体，

其中R为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，

2)将化合物III经选择性催化氢化还原得到式IV2的顺式化合物；

以及任选的下述步骤：向所得的式IV2化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV2化合物的固体，

其中R为上述1)中所定义，

3)将反式化合物IV1和顺式化合物IV2分别在环氧化试剂作用下环氧化得到环氧中间体V和VI，其中R如上文所定义，

其中化合物V是外消旋体，为含等量的结构式为Va和其对映异构体Vb的外消旋混合物，其相对构型用V(2R*,3R*)表示

其中化合物VI是外消旋体，为含等量的式VIa和其对映异构体VIb的外消旋混合物，其相对构型用VI(2R*,3S*)表示

4)将化合物V和VI分别脱保护、环合得到中间体化合物VII(S*/R*)和VIII(R*/R*)，其中R如上文所定义，

其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，

其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，

5)将化合物VII和VIII分别与式M-SO₂X的磺酰卤化物(其中M是烷基或取代或未取代的芳基，X为卤素)在催化剂及碱存在下磺酰化，得到化合物IX(S*/R*)和X(R*/R*)，

其中IX(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式IXa(S/R)和其对映异构体IXb(R/S)的外消旋混合物，

其中X(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式Xa(R/R)和其对映异构体Xb(S/S)的外消旋混合物，

6)将化合物IX或X与苄胺进行胺-烷基化反应，得到相应的化合物XI或XII；

其中XI(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIa(S/R)和其对映异构体XIb(R/S)的外消旋混合物，

其中XII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIIa(R/R)和其对映异构体XIIb(S/S)的外消旋混合物

7)将中间体IX(S*/R*)和XII(R*/R*)或中间体X(R*/R*)和XI(S*/R*)在碱性条件下进行交叉偶联反应，得到化合物XIII(S*R*R*R*)和XIII’(S*R*S*S*)，其中R”的定义同上文的M定义，

其中XIII(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式XIIIa(SRRR)和其对映异构体XIIIb(RSSS)的外消旋混合物，

XIII’(S*R*S*S*)是外消旋体，为含等量的式XIII’a(SRSS)和其对映异构体XIII’b(RSRR)的外消旋混合物，

8)将含有化合物XIII和XIII’的混合物成盐重结晶纯化除去异构体XIII’(S*R*S*S*)得到中间体XIII(S*R*R*R*)，

9)将中间体XIII(S*R*R*R*)脱保护得到式I的外消旋的奈必洛尔

其中I(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式Ia(SRRR)和其对映异构体Ib(RSSS)的外消旋混合物。

在一个实施方案中，在步骤1)中所使用的金属复合氢化物还原剂为LiAlH₄或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-100℃至60℃。

在一个实施方案中，在步骤2)中，选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自Lindlar催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂。

在一个实施方案中，在步骤3)中，将反式化合物IV1和顺式化合物IV2进行环氧化的反应可以采用本领域通常使用的环氧化方法，例如，可以使用的环氧化试剂选自有机过氧酸例如MCPBA、三氟过氧乙酸、二甲基过氧化酮(DMDO)、过氧化氢与乙酸的混合物及VO(acac)₂与过氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化铼(MTO)存在下的吡啶-H₂O₂体系，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-50℃至50℃。

在一个实施方案中，在步骤4)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应在碱性条件下采用Pd/C为催化剂进行氢解，使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物。

在一个实施方案中，在步骤5)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物可以是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中可以不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP，例如二丁基氧化锡及2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-50℃至50℃。

在一个实施方案中，在步骤6)中，胺-烷基化反应以苄胺与相应的磺酸酯反应，所使用的苄胺与相应的磺酸酯底物的投料摩尔比为1/1至10/1，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-25℃至150℃。

在一个实施方案中，在步骤7)中，交叉偶联反应中所使用的碱可选自无机碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃，或有机叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机质子性溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇，或者为有机极性非质子性溶剂，例如丙酮、丁酮、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-25℃至150℃。

在一个实施方案中，在步骤9)中，脱保护反应所用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C，Pd(OH)₂，Pd(OAc)₂、PdCl₂，Pd；反应溶剂为醇或酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，例如甲醇或乙醇。

在一个优选的实施方案中，在步骤1)中所使用的金属复合氢化物还原剂为LiAlH₄或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤2)中，选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自Lindlar催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂；

在步骤3)中，将反式化合物IV1和顺式化合物IV2进行环氧化的反应可以采用本领域通常使用的环氧化方法，例如，可以使用的环氧化试剂选自有机过氧酸例如MCPBA、三氟过氧乙酸、二甲基过氧化酮(DMDO)、过氧化氢与乙酸的混合物及VO(acac)₂与过氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化铼(MTO)存在下的吡啶-H₂O₂体系，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤4)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂，Pd(OAc)₂、PdCl₂，Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应在碱性条件下采用Pd/C为催化剂进行氢解，使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物；

在步骤5)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物可以是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中可以不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP，例如二丁基氧化锡及2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤6)中，胺-烷基化以苄胺与相应的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤7)中，交叉偶联反应中所使用的碱可选自无机碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃，或有机叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机质子性溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇，或者为有机极性非质子性溶剂，例如丙酮、丁酮、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物；和

在步骤9)中，脱保护反应所用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂，Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd，反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，例如甲醇或乙醇。

本领域技术人员可以理解，在以上的合成式I化合物的方法中，可以采用步骤1)至9)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式I化合物，例如，可采用式IV1和式IV2的化合物作为原料并进行所述的步骤2)至9)，从而得到式I的外消旋的奈必洛尔。或者，可采用用式IX和式XII的化合物作为原料并进行所述的步骤7)至9)，从而得到式I的外消旋的奈必洛尔。

在另一方面，本发明提供了制备式IV1化合物的方法，

其中R为羟基保护基，所述保护基选自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，

该方法包括以下步骤：

将化合物III经金属复合氢化物还原得到式IV1的化合物，以及任选的下述步骤：向所得的式IV1化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV1化合物的固体，

其中R如上文所定义。

在优选的实施方案中，上述方法中所使用的金属复合氢化物还原剂为LiAlH₄或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

在另一方面，本发明提供了制备式IV2化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

将化合物III经选择性催化氢化还原得到式IV2的顺式化合物，以及任选的下述步骤：向所得的式IV2化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV2化合物的固体，

其中R如上文所定义。

在优选的实施方案中，上述方法中选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自林德拉(Lindlar)催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂。

在另一方面，本发明提供了制备式VII(S*/R*)化合物的方法，

其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，

该方法包括以下步骤：

3)将反式化合物IV1

在环氧化试剂作用下环氧化得到环氧中间体V，其中R为羟基保护基，其选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，但在下式中R显示为以苄基(Bn)为例，

其中化合物V是外消旋体，为含等量的结构式为Va和其对映异构体Vb的外消旋混合物，其相对构型用V(2R*,3R*)表示

4)将化合物V(2R*,3R*)脱保护、环合得到中间体化合物VII(S*/R*)，其中R如上文所定义，但在下式中R显示为以苄基(Bn)为例，

其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，

在优选的实施方案中，步骤3)和4)的反应条件、溶剂等如上文所述。

在另一方面，本发明提供了制备式VIII(R*/R*)化合物的方法，

其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，

该方法包括以下步骤：

3)将顺式化合物IV2

其中化合物VI是外消旋体，为含等量的式VIa和其对映异构体VIb的外消旋混合物，其相对构型用VI(2R*,3S*)表示

4)将化合物VI(2R*,3S*)脱保护、环合得到中间体化合物VIII(R*/R*)，其中R如上文所定义，但在下式中R显示为以苄基(Bn)为例，

其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，

在优选的实施方案中，步骤3)和4)的反应条件、溶剂等如上文所述。

在另一方面，本发明提供了一种制备式I的外消旋的奈必洛尔的方法，

其中I(S*R*R*R*)表示外消旋体，其是由等摩尔的构型如下所示的右旋奈必洛尔Ia(SRRR)及其对映体左旋奈必洛尔Ib(RSSS)组成的外消旋混合物；

该方法包括下列步骤a)到c)或d)和步骤1)到9)：

步骤a)：将式XIV的化合物与3-三取代的硅基-丙-2-炔-1-锂反应得到式XV的化合物，其中R₁、R₂、R₃各自独立地选自烷基或芳基，例如甲基、叔丁基或苯基；R为羟基保护基，其选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，X为卤素；

步骤b)：将式XV的化合物脱除炔基末端的硅保护基得到式XVI的化合物，其中R的定义同上；

步骤c)：将式XVI的化合物在碱或有机金属试剂存在下与多聚甲醛反应得到式III的化合物，其中R的定义同上；；以及

任选的步骤d)：向步骤c)所得的式III化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式III化合物的固体

步骤1)：将化合物III经金属复合氢化物还原得到式IV1的反式化合物，以及任选的下述步骤：向所得的式IV1化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV1化合物的固体，

其中R如上文所定义，

步骤2)：将化合物III经选择性催化氢化还原得到式IV2的顺式化合物，以及任选的下述步骤：向所得的式IV2化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV2化合物的固体，

其中R如上文所定义，

步骤3)：将反式化合物IV1和顺式化合物IV2分别在环氧化试剂作用下环氧化得到环氧中间体V和VI，其中R如上文所定义，

其中化合物V是外消旋体，为含等量的结构式为Va和其对映异构体Vb的外消旋混合物，其相对构型用V(2R*,3R*)表示

其中化合物VI是外消旋体，为含等量的式VIa和其对映异构体VIb的外消旋混合物，其相对构型用VI(2R*,3S*)表示

步骤4)：将化合物V和VI分别脱保护、环合得到中间体化合物VII(S*/R*)和VIII(R*/R*)，其中R如上文所定义，

其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，

其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，

步骤5)：将化合物VII和VIII分别与式M-SO₂X的磺酰卤化物(其中M是烷基或取代或未取代的芳基，X为卤素)在催化剂及碱存在下磺酰化，得到化合物IX(S*/R*)和X(R*/R*)，

其中IX(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式IXa(S/R)和其对映异构体IXb(R/S)的外消旋混合物，

其中X(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式Xa(R/R)和其对映异构体Xb(S/S)的外消旋混合物，

步骤6)：将化合物IX或X与苄胺进行胺-烷基化反应，得到相应的化合物XI或XII；

其中XI(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIa(S/R)和其对映异构体XIb(R/S)的外消旋混合物，

其中XII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIIa(R/R)和其对映异构体XIIb(S/S)的外消旋混合物

步骤7)：将中间体IX(S*/R*)和XII(R*/R*)或中间体X(R*/R*)和XI(S*/R*)在碱性条件下进行交叉偶联反应，得到化合物XIII(S*R*R*R*)和XIII’(S*R*S*S*)，其中R”的定义同上文的M定义，

其中XIII(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式XIIIa(SRRR)和其对映异构体XIIIb(RSSS)的外消旋混合物，

XIII’(S*R*S*S*)是外消旋体，为含等量的式XIII’a(SRSS)和其对映异构体XIII’b(RSRR)的外消旋混合物，

步骤8)：将含有化合物XIII和XIII’的混合物成盐重结晶纯化除去异构体XIII’(S*R*S*S*)得到中间体XIII(S*R*R*R*)，

步骤9)：将中间体XIII脱保护得到式I的外消旋奈必洛尔

其中I(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式Ia(SRRR)和其对映异构体Ib(RSSS)的外消旋混合物。

对于制备式I化合物的该方法，步骤a)到c)和步骤1)到9)中的反应条件、溶剂和所用试剂等如上文所述。

在一个更优选的实施方案中，在步骤a)中，反应在有机非质子性溶剂中进行，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯；

在步骤b)中，反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃，反应所用溶剂选自质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤c)中，所述的碱选自金属氢化物或有机碱，例如NaNH₂或KNH₂，所述的有机金属试剂选自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏试剂，例如MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX，其中X为Br、I或Cl，所用的反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤1)中，所使用的金属复合氢化物还原剂为LiAlH₄或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤2)中，选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自林德拉(Lindlar)催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂；

在步骤3)中，将反式化合物IV1和顺式化合物IV2进行环氧化的反应可以采用本领域通常使用的环氧化方法，例如，可以使用的环氧化试剂选自有机过氧酸例如MCPBA、三氟过氧乙酸、二甲基过氧化酮(DMDO)、过氧化氢与乙酸的混合物及VO(acac)₂与过氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化铼(MTO)存在下的吡啶-H₂O₂体系，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤4)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物；

在步骤5)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物可以是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中可以不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP，例如二丁基氧化锡及2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤9)中，脱保护反应所用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd，反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，例如甲醇或乙醇。

本领域技术人员可以理解，在以上的合成式I化合物的方法中，可以采用步骤a)至9)中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式I化合物。例如，可采用式XV的化合物作为原料并进行所述的步骤b)至9)，或者用式XVI的化合物作为原料并进行所述的步骤c)至9)，从而得到式I的外消旋的奈必洛尔。

另一方面，本发明提供了一种制备右旋奈必洛尔(式Ia)的方法，

该方法包括下列步骤：

3’)将化合物IV1和IV2分别进行不对称环氧化反应得到化合物Va和VIa，其中R为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基；

4’)将中间体Va和VIa分别脱保护、环合得到中间体VIIa和VIIIa，其中R如上文所定义，

5’)将中间体VIIa和VIIIa分别与式M-SO₂X的磺酰卤化物(其中M是烷基或取代或未取代的芳基，X为卤素)在催化剂及碱存在下磺酰化，得到中间体IXa和Xa

6’)将中间体IXa或中间体Xa与苄胺进行胺-烷基化反应，得到相应的化合物XIa或XIIa；

7’)将中间体IXa和XIIa或中间体Xa和XIa在碱性条件下进行交叉偶联反应，得到中间体XIIIa，其中Ar’的定义与上文的M定义相同，

以及任选地将中间体XIIIa转化为其盐酸盐，

8’)将中间体XIIIa脱保护得到右旋奈必洛尔(式Ia)

或者，将中间体XIIIa的盐酸盐通过碱中和而转化为游离的中间体XIIIa，然后脱保护得到右旋奈必洛尔(式Ia)。

在另一方面，本发明提供了一种制备左旋奈必洛尔(式Ib)的方法,

该方法包括下列步骤：

3”)将化合物IV1和IV2分别进行不对称环氧化反应得到化合物Vb和VIb，其中R为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，

4”)将中间体Vb和VIb分别脱保护、环合得到中间体VIIb和VIIIb，其中R如上文所定义，

5”)将中间体VIIb和VIIIb分别与式M-SO₂X的磺酰卤化物(其中M是烷基或取代或未取代的芳基，X为卤素)在催化剂及碱存在下磺酰化，得到中间体IXb和Xb，

6”)将中间体IXb或中间体Xb与苄胺进行胺-烷基化反应，得到中间体XIb或XIIb

7”)将中间体IXb和XIIb或中间体Xb和XIb在碱性条件下进行交叉偶联反应，得到中间体XIIIb，其中Ar’的定义与上文的M定义相同，

以及任选地将中间体XIIIb转化为其盐酸盐，

8”)将中间体XIIIb脱保护得左旋奈必洛尔(式Ib)

或者，将中间体XIIIb的盐酸盐通过碱中和而转化为游离的中间体XIIIb，然后脱保护得到左旋奈必洛尔(式Ib)。

在制备式Ia化合物的一个实施方案中，步骤3’)中使用Sharpless不对称环氧化反应，该反应采用的手性催化剂为D-(-)-酒石酸二乙酯或D-(-)-酒石酸二异丙酯，反应试剂为四异丙基氧钛、过氧叔丁醇或过氧化氢异丙苯，反应溶剂为二氯甲烷，在反应体系加入3A或4A分子筛，反应温度为-45℃至50℃。

在制备式Ib化合物的一个实施方案中，步骤3”)中使用Sharpless不对称环氧化反应，该反应采用的手性催化剂为L-(+)-酒石酸二乙酯或L-(+)-酒石酸二异丙酯，反应试剂为四异丙基氧钛、过氧叔丁醇或过氧化氢异丙苯，反应溶剂为二氯甲烷，在反应体系加入3A或4A分子筛，反应温度为-45℃至50℃。

在制备式Ia或式Ib化合物的方法中，在步骤4’)或步骤4”)中可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物。

在制备式Ia或式Ib化合物的方法中，在步骤5’)或步骤5”)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物可以是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中可以不使用催化剂或使用酰化催化剂，使用的催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP，例如二丁基氧化锡及2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-5至50℃。

在制备式Ia或式Ib化合物的方法中，在步骤6’)或步骤6”)中，胺-烷基化反应以苄胺与相应的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-25℃至150℃。

在制备式Ia或式Ib化合物的方法中，在步骤7’)或步骤7”)中，交叉偶联反应中所使用的碱可选自无机碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃，或有机叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机质子性溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇，或者为有机极性非质子性溶剂，例如丙酮、丁酮、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，反应温度为-25℃至150℃。

在制备式Ia或式Ib化合物的方法中，在步骤8’)或步骤8”)中，脱保护反应所用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd，反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，例如甲醇或乙醇。

在一项实施方案中，所述中间体XIIIa或中间体XIIIb转化为其盐酸盐的步骤是通过向中间体化合物中加入盐酸，例如1N盐酸，结晶，过滤后得到盐酸盐固体。

在制备式Ia或式Ib化合物的方法的优选实施方案中，在步骤4’)或步骤4”)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物；

在步骤5’)或步骤5”)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物可以是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中使用的催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP，例如二丁基氧化锡及2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤6’)或步骤6”)中，胺-烷基化以苄胺与相应的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物；

在步骤7’)或步骤7”)中，交叉偶联反应中所使用的碱可选自无机碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃，或有机叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机质子性溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇，或者为有机极性非质子性溶剂，例如丙酮、丁酮、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物；

在步骤8’)或步骤8”)中，脱保护反应所用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd，反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，例如甲醇或乙醇。

本领域技术人员可以理解，在以上的合成式Ia或式Ib化合物的方法中，可以采用所述步骤中任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备式Ia或式Ib化合物。例如，可采用式IXa和式XIIa的化合物作为原料并进行所述的步骤7’)至8’)，从而得到式Ia的右旋奈必洛尔。或者，可采用用式IXb和式XIIb的化合物作为原料并进行所述的步骤7”)至8”)，从而得到式Ib的左旋奈必洛尔。

另一方面，本发明还提供了任意比例的右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)的混合物，

其中右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)分别按照上文所述的方法制备。

另一方面，本发明还提供了一种制备任意比例的右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)的混合物的方法，该方法包括：

(1)按照上述步骤3’)至8’)和步骤3”)至8”)所述的方法分别制备右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)，并将二者以任意比例混合；或者

(2)按照上述步骤3’)至7’)和步骤3”)至7”)所述的方法分别制备中间体XIIIa的盐酸盐和中间体XIIIb的盐酸盐，并将二者以任意比例混合，通过碱中和，然后使用所得混合物进行步骤8’)所述的脱保护步骤；或者

(3)按照上述步骤3’)至7’)和步骤3”)至7”)所述的方法分别制备中间体XIIIa的盐酸盐和中间体XIIIb的盐酸盐，并将二者分别通过碱中和而得到游离的中间体XIIIa和游离的中间体XIIIb，然后将这两种游离的中间体以任意比例混合，随后使用所得混合物进行步骤8’)所述的脱保护步骤。

另一方面，本发明提供了式IV1’的化合物

其中R^a为氢或者R^a为羟基保护基，所述保护基选自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。

另一方面，本发明提供了式IV2’的化合物

其中R^b为氢或者R^b为羟基保护基，所述保护基选自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。

另一方面，本发明提供了式V’(2R*,3R*)的化合物

其中R^c为氢或者R^c为羟基保护基，所述保护基选自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，

其中化合物V’是外消旋体，其相对构型用V’(2R*,3R*)表示，为含等量的Va’(2R,3R)和其对映异构体Vb’(2S,3S)的外消旋混合物，例如下式的其中R^c为苄基的化合物：

另一方面，本发明提供了式VI’(2R*,3S*)的化合物

其中R^d为氢或者R^d为羟基保护基，所述保护基选自芳烷基、烷氧基烷基、烯丙基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基，

其中化合物VI’是外消旋体，其相对构型用VI’(2R*,3S*)表示，为含等量的VIa’(2R,3S)和其对映异构体VIb’(2S,3R)的外消旋混合物，例如下式的其中R^d为苄基的化合物：

另一方面，本发明提供了式XI’的化合物：

其中R’是取代或未取代的芳烷基、C_1-6烷氧基羰基或C_5-10芳烷氧基羰基，例如取代或未取代的苄基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基。

另一方面，本发明提供了式XII’的化合物：

其中R’是取代或未取代的芳烷基、C_1-6烷氧基羰基或C_5-10芳烷氧基羰基，例如取代或未取代的苄基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基。

另一方面，本发明提供了式XVI’的化合物：

其中R^e为氢或者R^e为羟基保护基，所述保护基选自烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基烷基、苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基或硅保护基，例如t-BuMe₂Si、t-BuPh₂Si、(i-Pr)₃Si、Et₃Si、甲氧基甲基、苄基或-CH₂Ar，其中Ar为未取代或取代的芳基，例如对甲氧基苯基或卤代苯基。

在一个实施方案中，本发明还提供了用于合成奈必洛尔的以下的具体化合物，其选自：

1-苄氧基-2-溴甲基-4-氟苯，

4-[(2-苄氧基-5-氟苯基)-丁炔-1-基]三甲基硅烷，

1-(苄氧基)-2-(丁炔-3-基)-4-氟苯，

5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-炔-1-醇，

反式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇，

(2R*,3R*)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

1-[6-氟-(2S*)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R*)-1,2-乙二醇，

顺式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇，

(2R*,3S*)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

1-[6-氟-(2R*)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R*)-1,2-乙二醇，

(S*,R*)-(+/-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R*,R*)-(+/-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(S*,R*)-(+/-)-α-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R*,R*)-(+/-)-α-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(2R,3R)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

(2S,3S)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

(2R,3S)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

(2S,3R)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-乙二醇，

1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1S)-1,2-乙二醇，

1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-乙二醇，

1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1S)-1,2-乙二醇，

(S,R)-(+)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R,R)-(-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R,S)-(-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(S,S)-(+)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(S,R)-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，或

(R,S)-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明的方法进行进一步的说明。应当理解，提供以下实施例的目的仅仅是为了能够更好的理解本发明，而不是以任何方式限定本发明的范围。

在本申请中使用的缩写具有如下含义。

缩写：

Boc 叔丁氧基羰基

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DIPEA 二异丙基乙胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMA 二甲基乙酰胺

EtOAc 乙酸乙酯

TBAF 四丁基氟化铵

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

t-Bu(Me)₂Si 叔丁基二甲基硅基

TBS 叔丁基二甲基硅基

TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷

实施例1：1-苄氧基-2-溴甲基-4-氟苯(化合物XIV，其中R为苄基)的制备

该实施例所用的原料2-苄氧基-5-氟苯甲醇可由已知化合物2-羟基-5-氟苯甲醇(Medicinal Chemistry letters,2010,vol.1,#7p.321–325的参考文献，Bioorganic&Medicinal Chemistry,2006,vol.14,#6p.2022–2031)方法制备。

将5.14g(22mmol)2-苄氧基-5-氟苯甲醇溶于180mL无水乙醚溶解，0℃下滴入PBr₃(2.3mL,24.4mmol)的20mL无水乙醚溶液，升至室温反应2h，TLC显示反应完全。

后处理：50mL水加入，分液取有机层，水层用(50mL*3)DCM提取,合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品6g，将所得产品重结晶(PE/Et₂O)，得结晶产品5.9g，总收率91.2％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33～7.47(m,5H)，7.06～7.09(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),6.91～6.96(m,1H),6.82～6.86(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.53(s,2H)

实施例2：4-[(2-苄氧基-5-氟苯基)-丁炔-1-基]三甲基硅烷(化合物XV，其中R为苄基)的制备

将2.4mL,16.1mmol三甲基硅基丙炔加入40mL无水THF中，冷却至-23℃，滴入2.5Mn-BuLi 7.7mL(19.3mmol)，加毕此温度下搅拌2h至反应液为橘红色，之后降至-100℃下，滴入3.5g(11.9mmol)化合物XIV(其中R为苄基)的5mL无水THF溶液，加毕，此温度下反应1h，TLC显示完全。

后处理：10％饱和氯化铵终止反应，分出几层，水层(100mL*2)乙醚提取，合并有机相，饱和氯化铵洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE/Et₂O＝100:1)得纯品3.79g，收率97.6％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38～7.42(m,5H)，6.93～6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.78～6.85(m,2H),5.05(s,2H),2.86～2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.50～2.53(t,J＝7.2Hz,2H),1.96(s,1H),0.15(s,9H)

实施例3：1-(苄氧基)-2-(丁炔-3-基)-4-氟苯(化合物XVI，其中R为苄基)的制备

将1.15g(3.52mmol)化合物XV(其中R为苄基)溶于20ml MeOH，加入0.5g(3.6mmol)K₂CO₃，室温搅拌反应3h，减压蒸除溶剂，残留物用EtOAc萃取，水洗，饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄，干燥，过滤,滤液蒸干，得无色油状物0.87g。硅胶短柱过滤,PL/EtOAc(100/2)洗脱，得无色油状物0.85g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33～7.42(m,5H)，6.93～6.96(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.81～6.86(m,2H),5.05(s,2H),2.86～2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.47～2.51(t,J＝7.2Hz,2H),1.96(s,1H)

实施例4：5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-炔-1-醇(化合物III，其中R为苄基)的制备

将1.49g(5.6mmol)化合物XVI(其中R为苄基)溶于20ml THF，冷至-100℃，滴加2.9ml 2.4M BuLi(6.9mmol)，加毕-100℃搅拌30min，升温至0℃，加入0.6g(20mmol)(CH₂O)_n，加毕0℃至室温搅拌反应2.5h，加饱和NH4Cl中止反应，分出有机层，水层用Et₂O萃取两次，合并萃取液，水洗，饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液蒸干，硅胶短柱纯化，石油醚/EtOAc(4/1)洗胶，得无色油状物1.51g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33～7.42(m,5H)，6.93～6.96(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.81～6.86(m,2H),5.05(s,2H),2.86～2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.47～2.51(t,J＝7.2Hz,2H),1.96(s,1H)

HR-MS(ESI)计算值C18H18O2F(M+H)+：285.1285，实测值285.1290.

实施例4’：5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-炔-1-醇(化合物III，其中R为苄基)的制备

将1.49g(5.6mmol)化合物XVI(其中R为苄基)溶于20ml THF，冷至-100℃，滴加2.9ml 2.4M BuLi(6.9mmol)，加毕-100℃搅拌30min，升温至0℃，加入0.6g(20mmol)(CH₂O)_n，加毕0℃至室温搅拌反应2.5h，加饱和NH4Cl中止反应，分出有机层，水层用Et₂O萃取两次，合并萃取液，水洗，饱和NaCl洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液蒸干，得到油状物。向油状物加入正己烷10ml，搅拌，冷至-20℃，结晶，过滤得到白色固体1.2g，纯度98％。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33～7.42(m,5H)，6.93～6.96(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.81～6.86(m,2H),5.05(s,2H),2.86～2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.47～2.51(t,J＝7.2Hz,2H),1.96(s,1H)

HR-MS(ESI)计算值C18H18O2F(M+H)+：285.1285，实测值285.1290.

实施例5：反式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇(化合物IV-1，其中R为苄基)的制备

将1.05g(3.6mmol)化合物III(其中R为苄基)溶于25ml THF中，冰浴冷却后，滴加2.1ml 3.4M(7.1mmol)Red-Al，加毕室温搅拌反应过夜(TLC显示产物的Rf值在PL/EtOA＝4/1条件下与原料重合)，次日小心滴加饱酒石酸钾钠(约20ml)中止反应，分出有机层，水层再用20ml x 2EtOAc萃取，合并萃取液，1N HCl洗，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干，得产物1.0g(浅黄色油状物)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32～7.42(m,5H)，6.85～6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.81～6.83(m,2H),5.61～5.74(m,2H),5.04(s,2H),4.05～4.07(d,J＝5.6Hz,2H),2.71～2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.33～2.38(q,2H),1.39(s,2H).

HR-MS(ESI)计算值C18H20O2F(M+H)⁺：287.1448实测值287.1441.

实施例5’：反式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇(化合物IV-1，其中R为苄基)的制备

HR-MS(ESI)计算值C18H20O2F(M+H)⁺：287.1448实测值287.1441.

实施例6：(2R*,3R*)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷(化合物V，其中R为苄基)的制备

将1.06g(4mmol)化合物IV-1(其中R为苄基)溶于20ml DMC，搅拌下加入1.01g75％MCPBA(4.4mmol)，加毕室温搅拌反应4h，反应液用DMC稀释，依次用5％NaOH洗两次，水洗，无水Na₂SO₄干燥。过滤，滤液蒸干，得浅黄色油状物1.08g(90％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32～7.41(m,5H)，6.88～6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.83～6.85(m,2H),5.04(s,2H),3.80～3.83(d,J＝12.5Hz,1H),3.51～3.57(m,1H),2.97～2.99(t,J＝5.6Hz,1H),2.75～2.85(m,3H),1.84～1.91(m,2H).

实施例7：1-[6-氟-(2S*)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R*)-1,2-乙二醇(化合物VII)的制备

方法一：

1.08g化合物V(其中R为苄基)溶于20ml EtOAc溶解，加入0.2g 10％Pd/C，室温常压氢化过夜.过滤，滤液蒸干，得油状物0.85g，将其溶于20ml DMC中，冰浴冷却，加10ml10％NaOH-NaCl溶液，冰浴搅拌30min，升至室温搅拌反应3h，分出有机层，水层再用10mlDMC萃取，合并萃取液，水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶短柱纯化，PL/EtOAc(1/1)洗脱，得白色固体0.71g(95％)。

方法二：

将1.5g化合物V(其中R为苄基)加25ml无水乙醇，200mg 10％Pd/C和100mg无水Na₂CO₃，常压氢化反应至不吸氢(约1.5h)。然后于60℃加热搅拌2.5小时，过滤，滤液蒸干，得白色固体0.95g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.70～6.80(m,3H)，3.99～4.02(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),3.82～3.89(m,3H),2.75～2.85(m,2H),2.11～2.16(m,1H),1.82～1.90(m,1H)

HR-MS(EI)计算值C₁₁H₁₃O₃F(M)⁺：计算值212.0849，实测值212.0851

实施例8：顺式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇(化合物IV-2，其中R为苄基)的制备

25 0mL圆底瓶中装有(42 0mg,1.7mmol)Ni(OAc)₂·4H₂O，抽取真空，氩气流入并加入已排好空气的20mL 95％乙醇，搅拌氩气下加入(100mg,2.6mmol)硼氢化钠，搅拌15min，此时反应液为黑色，之后加入乙二胺(0.5ml,7.5mmol)，搅拌5min后再加入排好空气的NaOH(2M,6 0μL,0.1mmol),将化合物III(其中R为苄基)(3.2g,11.3mmol)溶于10mL 95％乙醇中，滴入上述反应液，此后，将反应液中的氩气用氢气置换，室温反应18h，TLC显示反应完全。

后处理：将氢气再次用氩气置换，移除氢气后，将反应液用硅藻土过滤，100mL乙酸乙酯洗滤饼，(3*20mL)水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得产品3.15g，收率97％。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34～7.43(m,5H)，6.80～6.86(m,3H),5.53～5.62(m,2H),5.04(s,2H),3.97～4.00(d,J＝12Hz,2H),2.63～2.68(t,J＝8Hz,2H),2.35～2.40(q,2H),1.27(bs,1H).

HR-MS(ESI)计算值C18H20O2F(M+H)+：287.1448实测值287.1441.

实施例8’：顺式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇(化合物IV-2，其中R为苄基)的制备

后处理：将氢气再次用氩气置换，移除氢气后，将反应液用硅藻土过滤，100mL乙酸乙酯洗滤饼，(3*20mL)水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干，得到油状物。向油状物加入正己烷30ml，搅拌，冷至-20℃，结晶，过滤得到类白色固体2.7g，纯度99％，熔点：32-34℃。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34～7.43(m,5H)，6.80～6.86(m,3H),5.53～5.62(m,2H),5.04(s,2H),3.97～4.00(d,J＝12Hz,2H),2.63～2.68(t,J＝8Hz,2H),2.35～2.40(q,2H),1.27(bs,1H).

HR-MS(ESI)计算值C18H20O2F(M+H)+：287.1448实测值287.1441.

实施例9：(2R*,3S*)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷(化合物VI，其中R为苄基)的制备

按实施例6类似的方法，以化合物IV-2(其中R为苄基)为原料可得化合物VI。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34～7.41(m,5H)，6.88～6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.84～6.86(m,2H),5.03(s,2H),3.48～3.56(m,2H),3.03～3.09(m,2H),2.71～2.87(m,2H),1.89～1.96(m,1H),1.75～1.83(m,1H).

实施例10：1-[6-氟-(2R*)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R*)-1,2-乙二醇(化合物VIII)的制备

以化合物VI(其中R为苄基)为原料，按与实验例7中的两种方法相同的方法可得化合物VIII。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.73～6.81(m,3H)，4.04～4.07(m,1H),3.81～3.85(m,2H),3.76～3.76(m,1H)2.84～2.86(m,1H),2.74～2.79(m,1H),1.78～2.02(m,2H),2.04(bs,2H)

HR-MS(EI)计算值C₁₁H₁₃O₃F(M)⁺：计算值212.0849，实测值212.0844

实施例11：(S*,R*)-(+/-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物IX)的制备

将4.24g(20mmol)化合物VII悬浮于100ml甲苯中，加入0.5g(2mmol)二丁基氧化锡(Bu₂SnO)，室温搅拌1h，然后加入二异丙基乙胺(3.95ml,24mmol))和3.99g(21mmol)对甲基苯磺酰氯(TsCl)，室温搅拌反应过夜。次日用2N HCl洗，水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶短柱纯化，PL/EtOAc(3/1)洗脱，得白色固体6.89g(94％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80～7.82(d,J＝7.6Hz，2H)，7.34～7.35(d,J＝7.6Hz,2H),6.7(s,2H),6.58～6.61(m,1H),4.36～4.39(d,J＝10.4Hz,1H),4.21～4.23(m,1H),3.91(s,2H),2.75～2.8(m,2H),2.45(s,3H),2.16～2.19(m,1H),1.75～1.79(m,1H)

HR-MS(ESI)计算值C₁₈H₁₉O₅FNaS(M+Na)⁺:计算值389.0829实测值389.0822

实施例12：(R*,R*)-(+/-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物X)的制备

將4.24g(20mmol)化合物VIII悬浮于100ml甲苯中，加入0.5g(2mmol)二丁基氧化锡(Bu₂SnO)，室温搅拌1h，然后加入二异丙基乙胺(3.95ml,24mmol)和3.99g(21mmol)对甲基苯磺酰氯(TsCl)，室温搅拌反应过夜。用2N HCl洗，水洗，无水Na2SO4干燥，硅胶短柱纯化，PL/EtOAc(3/1)洗脱，得无色糖浆状物7.07(98％)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80～7.82(d,J＝8.0Hz，2H)，7.33～7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.73～6.79(m,2H),6.64～6.67(m,1H),4.21～4.22(d,J＝5.6Hz,2H),4.0～4.02(m,1H),3.91～3.95(m,1H),2.72～2.87(m,2H),2.44(s,3H),1.93～1.95(m,2H)

HR-MS(ESI)计算值C₁₈H₁₉O₅FNaS(M+Na)⁺:计算值389.0829实测值389.0823

实施例13：(S*,R*)-(+/-)-α-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物XI)的制备

将1.83g(5mmol)化合物IX溶于20mlTHF，加入2.72ml苄胺，加热回流反应16h(TLC显示原料斑点消失)，减压蒸干，残留物加10％Na₂CO₃，用EtOAc萃取三次，合并萃取液，10％Na₂CO₃洗，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸除EtOAc，残留物加20ml环己烷，析出白色结晶，过滤得白色固体1.25g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28～7.36(m,5H)，6.6～6.8(m,3H),3.85～3.89(m,3H),3.74～3.81(m,1H),2.98～3.02(dd,J＝4,12Hz,1H),2.73～2.86(m,3H),2.12～2.15(m,1H),1.76～1.86(m,1H)

HR-MS(ESI)计算值C₁₈H₂₁O₂FN(M+H)⁺：计算值302.1550实测值302.1546

实施例14：(R*,R*)-(+/-)-α-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物XII)的制备

1.95g(5.3mmol)化合物X溶于20ml THF，加入2.72ml苄胺，加热回流反应16h(TLC显示原料斑点消失)；减压蒸干，残留物加10％Na₂CO₃，用EtOAc萃取三次，合并萃取液，10％Na₂CO₃洗，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸除EtOAc，残留物加20ml环己烷，析出白色结晶0.91g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.28～7.38(m,5H),6.7～6.8(m,3H),3.86～3.95(m,4H),2.91～2.92(d,J＝5.6Hz,2H)2.75～2.84(m,2H),1.91～1.94(m,2H)

实施例15：N-苄基-(+/-)-奈必洛尔(化合物XIII)的制备

将1.19g(3.2mmol)化合物IX和0.94g(3.12mmol)化合物XII溶于15ml EtOH中，加入0.5g固体无水碳酸钠，然后加热搅拌回流反应16h，减压蒸干，残留物加50ml水，用EtOAc萃取两次，合并萃取液，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干，得糖浆状物1.59g。上述产物加25ml异丙醇加热溶解，加0.5g草酸(FW＝126)加热搅拌20min，冷却，室温放置5h，过滤，烘干，得白色固体1.59g。将产物用乙醇重结晶两次得0.69g化合物XIII的草酸盐。将上述产物悬浮于20ml二氯甲烷中，加入10ml 10％碳酸钠，室温搅拌25分钟，分出有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干得游离碱(化合物XIII)0.58g。

¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.27～7.34(m,5H),6.67～6.78(m,6H),3.94～3.97(d,J＝15Hz,1H),3.82～3.86(m,4H),3.69～3.71(d,J＝15Hz,1H),2.98～3.01(m,1H),2.90～2.92(m,1H),2.68～2.83(m,7H),2.11～2.14(m,1H),1.78～1.86(m,3H)

HR-MS(ESI)计算值C₂₉H₃₁O₄F₂N(M+H)⁺：计算值496.2293实测值496.2287

实施例16：(2R,3R)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷(化合物Va，其中R是苄基)的制备

将2g粉沫状4A分子筛于25ml无水二氯甲烷中冷至-25℃，依次加入1.85g D-(-)-DIPT(7.9mmol)和2.06g(7.2mmol)Ti(OPr-i)₄，加毕，-25℃搅拌20min，然后滴加6.7ml3.2N TBHP(19.8mmol)(甲苯溶液)，加毕，-25℃搅拌20min，然后滴加1.89g(6.6mmol)化合物IV1(其中R是苄基)/20ml二氯甲烷溶液(约15min内加入)，加毕，-25～-22℃搅拌反应6h(原料S斑点消失)。

后处理：将反应液倾入到新配制的FeSO₄/酒石酸/H₂O溶液中(2.5gFeSO4+1.0g酒石酸+20ml H2O)中，室温搅拌1h，硅藻土过滤，滤液分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并萃取液，水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，得油状物4.0g。

将上述产物溶于40ml DCM，冰浴冷却下滴加20ml 30％NaOH的饱和NaCl溶液，加毕，室温搅拌反应1h，分出有机层，水层用DCM萃取两次，合并萃取液，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干，上硅胶柱，PL/EtOAc(3/1)洗脱，得无色油状物1.54g。

HR-MS(ESI)计算值C₁₈H₁₉O₃FNa(M+Na)⁺：325.1210实测值325.1201

[α]_D ²⁰；+22.9(CHCl₃,C 1.0)

实施例17：(2S,3S)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷(化合物Vb，其中R是苄基)的制备

按实验例16类似的方法以化合物IV1为原料，并以L-(+)-酒石酸二异丙酯为手性诱导剂可得化合物Vb。

[α]_D ²⁰；-23.1(CHCl₃,C 1.0)

实施例18：(2R,3S)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷(化合物VIa，其中R是苄基)的制备

将2g粉沫状4A分子筛于25ml无水二氯甲烷中冷至-25℃，依次加入1.85g D-(-)-DIPT和2.06g Ti(OPr-i)₄，加毕，-25℃搅拌20min，然后滴加6.7ml 3.2N TBHP(甲苯溶液)，加毕，-25℃搅拌20min，然后滴加1.92g(6.7mmol)化合物IV2(其中R是苄基)/20ml二氯甲烷溶液(约15min内加入)，加毕，-25～-22℃搅拌反应6h，将反应液倾入到新配制的FeSO₄/酒石酸/H₂O溶液中(2.5gFeSO₄+1.0g酒石酸+20ml H₂O)中，室温搅拌1h，硅藻土过滤，滤液分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并萃取液，水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸干，得油状物。

将上述产物溶于40ml Et₂O，冰浴冷却下滴加20ml 30％NaOH的饱和NaCl溶液，加毕，室温搅拌反应1h，分出有机层，水层用DCM萃取两次，合并萃取液，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液蒸干，上硅胶柱，PL/EtOAc(3/1)洗脱，得无色油状物1.63g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34～7.41(m,5H)，6.88～6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.84～6.86(m,2H),5.03(s,2H),3.48～3.56(m,2H),3.03～3.09(m,2H),2.71～2.87(m,2H),1.89～1.96(m,1H),1.75～1.83(m,1H).

[α]_D ²⁰；-1.5(CHCl₃,c 1.0)

实施例19：(2S,3R)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷(化合物VIb，其中R是苄基)的制备

按实验例16类似的方法以化合物IV2(其中R是苄基)为原料,并以L-(+)-酒石酸二异丙酯为手性诱导剂可得化合物VIb。

[α]_D ²⁰；+1.6(CHCl₃,c 2.0)

实施例20：1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-乙二醇(化合物VIIa)的制备

将1.09g化合物Va(其中R是苄基)溶于25ml EtOH中，加入0.25g 10％Pd-C和0.075g无水碳酸钠常压氢化反应(约1h)，停止氢化，于60℃油浴中搅拌2h，过滤除去Pd/C，滤渣用EtOH洗，滤液蒸干，得白色固体0.75g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.70～6.80(m,3H)，3.99～4.02(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),3.82～3.89(m,3H),2.75～2.85(m,2H),2.11～2.16(m,1H),1.82～1.90(m,1H)

[α]_D ²⁰；+89.6(CH₃OH,c 1.0)

实施例21：1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1S)-1,2-乙二醇(化合物VIIb)的制备

按实验例20类似的方法以化合物Vb(其中R是苄基)为原料，可得化合物VIIb

[α]_D ²⁰；-87.9(CH₃OH,c 1.0)

实施例22：1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-乙二醇(化合物VIIIa)的制备

将1.3g化合物VIa(其中R是苄基)溶于25ml EtOH中,加入0.2g 10％Pd-C和0.1g无水碳酸钠，常压氢化反应至不再吸氢，停止氢化，于60℃油浴中搅拌2h，过滤除去Pd/C，滤渣用EtOH洗，滤液蒸干，得白色固体0.88g。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.73～6.81(m,3H)，4.04～4.07(m,1H),3.81～3.85(m,2H),3.76～3.76(m,1H)2.84～2.86(m,1H),2.74～2.79(m,1H),1.78～2.02(m,2H),2.04(bs,2H)

[α]_D ²⁰；-113.1(CH₃OH,c 1.0)，[α]_D ²⁰；-112.0(CH₃Cl,c 0.1)

实施例23：1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1S)-1,2-乙二醇(化合物VIIIb)的制备

按实验例22类似的方法以化合物VIb(其中R是苄基)为原料，可得化合物VIIIb，为白色固体；[α]_D ²⁰；+95.6(CH₃Cl,c 0.045)。

实施例24：(S,R)-(+)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物IXa)的制备

按实验例11类似的方法以化合物VIIa为原料，可得化合物IXa。

[α]_D ²⁰；+82.1(CHCl₃,c 0.56)

实施例25：(R,R)-(-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物Xa)的制备

按实验例11类似的方法以化合物VIIIa为原料，可得化合物Xa。

HR-MS(ESI)计算值C₁₈H₁₉O₅FNaS(M+Na)⁺:计算值389.0829实测值389.0823

[α]_D ²⁰；-48.4(CH₃Cl,c 0.68)

实施例26：(R,S)-(-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物IXb)的制备

按实验例11类似的方法以化合物VIIb为原料，可得化合物IXb。

[α]_D ²⁰；-80.3(CHCl₃,c 0.85)

实施例27：(S,S)-(+)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物Xb)的制备

按实验例11类似的方法以化合物VIIIa为原料，可得化合物Xb。

[α]_D ²⁰；+50.3(CH₃Cl,c 0.50)

实施例28：(S,R)-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物XIa)的制备

按实验例13类似的方法以化合物IXa为原料，可得化合物XIa。

化合物XIa为白色固体，[α]_D ²⁰；+82.1(CHCl₃,c 0.56)

实施例29：(R,S)-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇(化合物XIb)的制备

按实施例13类似的方法以化合物IXb为原料，可得化合物XIb。

[α]_D ²⁰；-79.3(CHCl₃,c 0.45)

实施例30：N-苄基-D-奈必洛尔(化合物XIIIa)的制备

将287mg(0.95mmol)化合物XIa和350mg(0.95mmol)化合物Xa溶于5ml乙醇，加入150mg无水Na₂CO₃，加热搅拌回流反应16h。

减压蒸干，残留物加10ml水，用EtOAc萃取两次，合并萃取液，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压蒸干，得糖浆状物453mg。乙醇/水重结晶，得白色固体373mg(79％)。

实施例30’：N-苄基-D-奈必洛尔盐酸盐(化合物XIIIa盐酸盐)的制备

将287mg(0.95mmol)化合物XIa和350mg(0.95mmol)化合物Xa溶于5ml乙醇，加入150mg无水Na₂CO₃，加热搅拌回流反应16h。

减压蒸干，残留物加10ml水，用EtOAc萃取两次，合并萃取液，加入1N盐酸2ml，搅拌结晶，过滤，得白色固体390mg，纯度99.5％。

实施例30”：N-苄基-D-奈必洛尔(化合物XIIIa)的制备

将化合物XIIIa盐酸盐390mg加入到10ml二氯甲烷中，搅拌，加入碳酸氢钠水溶液中和，分层，有机层干燥、浓缩得白色固体355mg，纯度99.7％。

实施例31：N-苄基-L-奈必洛尔(化合物XIIIb)的制备

按实施例30类似的方法以化合物XIb和Xb为原料，可得化合物XIIIb。

实施例31’：N-苄基-L-奈必洛尔盐酸盐(化合物XIIIb盐酸盐)的制备

按实施例30’类似的方法以化合物XIb和Xb为原料，可得化合物XIIIb盐酸盐，纯度99.6％。

实施例31”：N-苄基-L-奈必洛尔(化合物XIIIb)的制备

按实施例30”类似的方法可得化合物XIIIb，纯度99.8％。

实施例32：DL-奈必洛尔(化合物I)盐酸盐的制备

将200mg(0.4mmol)化合物I溶于5ml乙醇中，加入50mg 10％Pd-C，室温常压氢化反应18h，过滤，滤渣乙醇洗，滤液通入氯化氢气体，然后减压蒸除乙醇，得白色固体，加无水乙醚搅拌，过滤，得产物160mg(89％)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.81(bs,2H),6.90～6.94(m,4H),6.75～6.76(dd,2H),5.99(bs,1H),5.80(bs,1H),4.11(m,1H),3.98～4.02(m,2H),3.89～3.91(m,1H),3.17～3.22(m,2H),3.05～3.07(m,1H),2.74～2.82(m,4H),2.10～2.13(m,1H),1.92～1.94(m,1H),1.75～1.80(m,1H),1.67～1.71(m,1H)

HR-MS(FAB⁺)计算值C₂₂H₂₆F₂NO₄ S(M+1-HCl)⁺：计算值406.1829实测值406.1825

实施例32’：DL-奈必洛尔(化合物I)盐酸盐的制备

将100mg化合物XIIIa’和100mg化合物XIIIb’加入到15ml二氯甲烷中，加入碳酸氢钠水溶液中和，然后分层，有机层浓缩至干，加入50ml甲醇和50mg 10％Pd-C，室温常压氢化反应18h，过滤，滤渣甲醇洗，滤液加入1N盐酸2ml，结晶、过滤、洗涤，干燥得白色固体100mg，纯度99.9％。

HR-MS(FAB⁺)计算值C₂₂H₂₆F₂NO₄ S(M+1-HCl)⁺：计算值406.1829实测值406.1825

实施例32”：DL-奈必洛尔(化合物I)盐酸盐的制备

将100mg按实施例30”得到的化合物XIIIa和100mg按实施例31”得到的化合物XIIIb，加入到50ml甲醇中，再加入50mg 10％Pd-C，室温常压氢化反应18h，过滤，滤渣甲醇洗，滤液加入1N盐酸2ml，结晶、过滤、洗涤，干燥得白色固体105mg，纯度99.9％。

HR-MS(FAB⁺)计算值C₂₂H₂₆F₂NO₄ S(M+1-HCl)⁺：计算值406.1829实测值406.1825

实施例33a：D-奈必洛尔(化合物Ia)盐酸盐的制备

按实施例32类似的方法以化合物XIIIa为原料，可得化合物Ia盐酸盐。[α]_D ²⁰；+22.0(CH₃OH,C 0.5)

实施例33b：L-奈必洛尔(化合物Ib)盐酸盐的制备

按实施例32类似的方法以化合物XIIIb为原料，可得化合物Ib盐酸盐。[α]_D ²⁰；-21.2(CH₃OH,C 0.4)

综上所述，本发明所提供的新方法的立体选择性高，关键中间体的制备可避免柱层析分离，且反应条件温和，不需要特殊试剂。与现有技术相比，利用本发明所述方法制备奈必洛尔的成本大幅降低，非常适合工业化生产。尤其是通过式III、IV1、IV2中间体的结晶纯化，大幅度地提高了中间体及产物质量，使产品质量可控、收率提高，生产成本显著降低。而且，式XIIIa和XIIIb的化合物通过成盐结晶纯化，大幅度地提高了产物质量，能够使最终产物纯度达到99.9％以上。

上文提供了本发明的一些实施方案及其具体实例，但本领域技术人员可以理解，这些实施方案与实例仅是对本发明的举例性描述，在不背离本发明的主旨的情况下，可以对它们进行其他修饰和变换。

实施方案：

1.制备式VII(S*/R*)化合物的方法，

其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，

该方法包括以下步骤：

3)将反式化合物IV1

其中化合物V是外消旋体，为含等量的结构式为Va和其对映异构体Vb的外消旋混合物，其相对构型用V(2R*,3R*)表示

4)将化合物V(2R*,3R*)脱保护、环合得到中间体化合物VII(S*/R*)，其中R如上文所定义，但在下式中R显示为以苄基(Bn)为例，

其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，

2.制备式VIII(R*/R*)化合物的方法，

其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，

该方法包括以下步骤：

3)将顺式化合物IV2

其中化合物VI是外消旋体，为含等量的式VIa和其对映异构体VIb的外消旋混合物，其相对构型用VI(2R*,3S*)表示

4)将化合物VI(2R*,3S*)脱保护、环合得到中间体化合物VIII(R*/R*)，其中R如上文所定义，但在下式中R显示为以苄基(Bn)为例，

其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，

3.根据实施方案1或2的方法，其中在步骤3)中，将反式化合物IV1或顺式化合物IV2进行环氧化的反应可以采用本领域通常使用的环氧化方法，例如，可以使用的环氧化试剂选自有机过氧酸例如MCPBA、三氟过氧乙酸、二甲基过氧化酮(DMDO)、过氧化氢与乙酸的混合物及VO(acac)₂与过氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化铼(MTO)存在下的吡啶-H₂O₂体系，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

4.根据上述实施方案任一项的方法，其中在步骤4)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物。

5.根据上述实施方案任一项的方法，其中：

在步骤3)中，将反式化合物IV1或顺式化合物IV2进行环氧化的反应可以采用本领域通常使用的环氧化方法，例如，可以使用的环氧化试剂选自有机过氧酸例如MCPBA、三氟过氧乙酸、二甲基过氧化酮(DMDO)、过氧化氢与乙酸的混合物及VO(acac)₂与过氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化铼(MTO)存在下的吡啶-H₂O₂体系，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物；和

在步骤4)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物。

6.式III化合物的制备方法；

该方法包括以下步骤：

步骤b)：将式XV的化合物脱除炔基末端的硅保护基得到式XVI的化合物，其中R的定义同上；

步骤c)：将式XVI的化合物在碱或有机金属试剂存在下与多聚甲醛反应得到式III的化合物，其中R的定义同上；以及

7.根据实施方案6的方法，其中步骤a)的反应在有机非质子性溶剂中进行，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯。

8.根据实施方案6-7任一项的方法，其中步骤b)的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃，反应所用溶剂选自质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或其任何两种或两种以上的混合物。

9.根据实施方案6-8任一项的方法，其中步骤c)中所述的碱选自金属氢化物或有机碱，例如NaNH₂或KNH₂，所述的有机金属试剂选自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏试剂，例如MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX，其中X为Br、I或Cl，所用的反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

10.根据实施方案6-9任一项的方法，其中：

步骤a)的反应在有机非质子性溶剂中进行，例如甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、叔丁基甲基醚或甲苯；

步骤b)的反应在碱、酸或含氟盐存在下，优选在碱存在下进行，所述的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，例如NaOH、KOH、Na₂CO₃、K₂CO₃，反应所用溶剂选自质子性溶剂，例如水、甲醇、乙醇或其任何两种或两种以上的混合物；和

步骤c)中所述的碱选自金属氢化物或有机碱，例如NaNH₂或KNH₂，所述的有机金属试剂选自BuLi、t-BuLi、s-BuLi、LDA或格氏试剂，例如MeMgX、EtMgX、BuMgX、i-PrMgX，其中X为Br、I或Cl，所用的反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

11.制备式IV1化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

将化合物III经金属氢化物还原得到式IV1的化合物，

其中R如上文所定义；

以及任选的下述步骤：向所得的式IV1化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV1化合物的固体。

12.根据实施方案11的方法，其中所使用的金属复合氢化物还原剂为LiAlH₄或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

13.制备式IV2化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

将化合物III经选择性催化氢化还原得到式IV2的顺式化合物，

其中R如上文所定义；

以及任选的下述步骤：向所得的式IV2化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV2化合物的固体。

14.根据实施方案13的方法，其中选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自林德拉(Lindlar)催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂。

15.一种制备式I的外消旋的奈必洛尔的方法，

其中I(S*R*R*R*)表示外消旋体，其是由等摩尔的构型如下所示的右旋奈必洛尔Ia(SRRR)及其对映体左旋奈必洛尔Ib(RSSS)组成的外消旋混合物；

该方法包括下列步骤：

1)将化合物III经金属复合氢化物还原得到式IV1的反式化合物，以及任选的下述步骤：所得的式IV1化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV1化合物的固体，

2)将化合物III经选择性催化氢化还原得到式IV2的顺式化合物，以及任选的下述步骤：向所得的式IV2化合物中加入非极性有机溶剂，例如正己烷、正庚烷、石油醚、乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚或其任何两种或两种以上的混合物，低温搅拌，例如在0至-20℃搅拌，结晶，过滤得到式IV2化合物的固体，

其中R为上述1)中所定义，

3)将反式化合物IV1和顺式化合物IV2分别在环氧化试剂作用下环氧化得到环氧中间体V和VI，其中R如上文所定义，

其中化合物V是外消旋体，为含等量的结构式为Va和其对映异构体Vb的外消旋混合物，其相对构型用V(2R*,3R*)表示

其中化合物VI是外消旋体，为含等量的式VIa和其对映异构体VIb的外消旋混合物，其相对构型用VI(2R*,3S*)表示

4)将化合物V和VI分别脱保护、环合得到中间体化合物VII(S*/R*)和VIII(R*/R*)，其中R如上文所定义，

其中VII(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIa(S/R)和其对映异构体VIIb(R/S)的外消旋混合物，

其中VIII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式VIIIa(R/R)和其对映异构体VIIIb(S/S)的外消旋混合物，

其中IX(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式IXa(S/R)和其对映异构体IXb(R/S)的外消旋混合物，

其中X(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式Xa(R/R)和其对映异构体Xb(S/S)的外消旋混合物，

6)将化合物IX或X与苄胺进行胺-烷基化反应，得到相应的化合物XI或XII；

其中XI(S*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIa(S/R)和其对映异构体XIb(R/S)的外消旋混合物，

其中XII(R*/R*)是外消旋体，为含等量的式XIIa(R/R)和其对映异构体XIIb(S/S)的外消旋混合物

其中XIII(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式XIIIa(SRRR)和其对映异构体XIIIb(RSSS)的外消旋混合物，

XIII’(S*R*S*S*)是外消旋体，为含等量的式XIII’a(SRSS)和其对映异构体XIII’b(RSRR)的外消旋混合物，

8)将含有化合物XIII和XIII’的混合物成盐重结晶纯化除去异构体XIII’(S*R*S*S*)得到中间体XIII(S*R*R*R*)，

9)将中间体XIII(S*R*R*R*)脱保护得到式I的外消旋的奈必洛尔

其中I(S*R*R*R*)是外消旋体，为含等量的式Ia(SRRR)和其对映异构体Ib(RSSS)的外消旋混合物。

16.根据实施方案15的方法，其中在步骤1)中，所使用的金属复合氢化物还原剂为LiAlH₄或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

17.根据实施方案15-16任一项的方法，其中在步骤2)中，选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自林德拉(Lindlar)催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂。

18.根据实施方案15-17任一项的方法，其中在步骤3)中，将反式化合物IV1和顺式化合物IV2进行环氧化的反应可以采用本领域通常使用的环氧化方法，例如，可以使用的环氧化试剂选自有机过氧酸例如MCPBA、三氟过氧乙酸、二甲基过氧化酮(DMDO)、过氧化氢与乙酸的混合物及VO(acac)₂与过氧叔丁醇的混合物，以及催化量的甲基三氧化铼(MTO)存在下的吡啶-H₂O₂体系，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或其任何两种或两种以上的混合物。

19.根据实施方案15-18任一项的方法，其中在步骤4)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物。

20.根据实施方案15-19任一项的方法，其中在步骤5)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物可以是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中可以不使用催化剂或使用适量的酰化催化剂，使用的催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP，例如二丁基氧化锡及2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物。

21.根据实施方案15-20任一项的方法，其中在步骤6)中，胺-烷基化反应以苄胺与相应的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物。

22.根据实施方案15-21任一项的方法，其中在步骤7)中，交叉偶联反应中所使用的碱可选自无机碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃，或有机叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机质子性溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇，或者为有机极性非质子性溶剂，例如丙酮、丁酮、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。

23.根据实施方案15-22任一项的方法，其中在步骤9)中，脱保护反应所用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂，Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd，反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，例如甲醇或乙醇。

24.根据实施方案15-23任一项的方法，其中：

在步骤2)中，选择性催化氢化还原所使用的催化剂选自林德拉(Lindlar)催化剂或P-2型硼化镍/乙二胺催化剂；

在步骤7)中，交叉偶联反应中所使用的碱可选自无机碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃，或有机叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机质子性溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇，或者为有机极性非质子性溶剂，例如丙酮、丁酮、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物；

25.根据实施方案15至24任一项的方法，其中用式IV1和式IV2的化合物作为原料并进行所述的步骤2)至9)，从而得到式I的外消旋的奈必洛尔。

26.根据实施方案15至24任一项的方法，其中用式IX和式XII的化合物作为原料并进行所述的步骤7)至9)，从而得到式I的外消旋的奈必洛尔。

27.一种制备右旋奈必洛尔(式Ia)的方法,

该方法包括下列步骤：

4’)将中间体Va和VIa分别脱保护、环合得到中间体VIIa和VIIIa，其中R如上文所定义，

5’)将中间体VIIa和VIIIa分别与式M-SO₂X的磺酰卤化物(其中M是烷基或取代或未取代的芳基，X为卤素)在催化剂及碱存在下磺酰化，得到中间体IXa和Xa

6’)将中间体IXa或中间体Xa与苄胺进行胺-烷基化反应，得到相应的化合物XIa或XIIa；

7’)将中间体IXa和XIIa或中间体Xa和XIa在碱性条件下进行交叉偶联反应，得到中间体XIIIa，其中Ar’的定义与上文的M定义相同，

以及任选地将中间体XIIIa转化为其盐酸盐，

8’)将中间体XIIIa脱保护得到右旋奈必洛尔(式Ia)

或者，将中间体XIIIa的盐酸盐通过碱中和而转化为游离的中间体XIIIa，然后脱保护得到右旋奈必洛尔(式Ia)。

28.一种制备左旋奈必洛尔(式Ib)的方法,

该方法包括下列步骤：

4”)将中间体Vb和VIb分别脱保护、环合得到中间体VIIb和VIIIb，其中R如上文所定义，

5”)将中间体VIIb和VIIIb分别与式M-SO₂X的磺酰卤化物(其中M是烷基或取代或未取代的芳基，X为卤素)在催化剂及碱存在下磺酰化，得到中间体IXb和Xb，

6”)将中间体IXb或中间体Xb与苄胺进行胺-烷基化反应，得到中间体XIb或XIIb

7”)将中间体IXb和XIIb或中间体Xb和XIb在碱性条件下进行交叉偶联反应，得到中间体XIIIb，其中Ar’的定义与上文的M定义相同，

以及任选地将中间体XIIIb转化为其盐酸盐，

8”)将中间体XIIIb脱保护得左旋奈必洛尔(式Ib)

或者，将中间体XIIIb的盐酸盐通过碱中和而转化为游离的中间体XIIIb，然后脱保护得到左旋奈必洛尔(式Ib)。

29.根据实施方案27的方法，其中在步骤3’)中使用Sharpless不对称环氧化反应，该反应采用的手性催化剂为D-(-)-酒石酸二乙酯或D-(-)-酒石酸二异丙酯，反应试剂为四异丙基氧钛、过氧叔丁醇或过氧化氢异丙苯，反应溶剂为二氯甲烷，在反应体系加入3A或4A分子筛。

30.根据实施方案28的方法，其中在步骤3”)中使用Sharpless不对称环氧化反应，该反应采用的手性催化剂为L-(+)-酒石酸二乙酯或L-(+)-酒石酸二异丙酯，反应试剂为四异丙基氧钛、过氧叔丁醇或过氧化氢异丙苯，反应溶剂为二氯甲烷，在反应体系加入3A或4A分子筛。

31.根据实施方案29或30的方法，其中在步骤4’)或步骤4”)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物。

32.根据实施方案31的方法，其中在步骤5’)或步骤5”)中，磺酰化反应所使用的磺酰卤化物可以是芳基磺酰氯或取代的芳基磺酰氯或烷基磺酰氯，例如对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对卤代苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、邻硝基苯磺酰氯或甲基磺酰氯；反应中可以不使用催化剂或使用酰化催化剂，使用的催化剂可以是二烷基氧化锡类化合物、DMAP，例如二丁基氧化锡及2,2-二丁基-1,3,2-二氧杂锡杂环戊烷；反应中使用的碱可以是常用的有机碱，例如吡啶、有机叔胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物。

33.根据实施方案31或32的方法，其中在步骤6’)或步骤6”)中，在步骤6’)或步骤6”)中，胺-烷基化反应以苄胺与相应的磺酸酯反应，反应溶剂为有机非质子性溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲基四氢呋喃、四氢呋喃、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA或其任何两种或两种以上的混合物。

34.根据实施方案31-33任一项的方法，其中在步骤7’)或步骤7”)中，交叉偶联反应中所使用的碱可选自无机碱，如K₂CO₃、Na₂CO₃，或有机叔胺，如三乙胺或二异丙基乙胺，反应溶剂为有机质子性溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇，或者为有机极性非质子性溶剂，例如丙酮、丁酮、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物。

35.根据实施方案31-34任一项的方法，其中在步骤8’)或步骤8”)中，脱保护反应所用的催化剂为Pd催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd，反应溶剂为醇、酯或醚，或上述溶剂的任何两种或两种以上的混合物，例如甲醇或乙醇。

36.根据实施方案31-35任一项的方法，其中：

在步骤4’)或步骤4”)中，可采用有机化学领域常用的方法脱去羟基保护基，例如在催化剂存在下的氢解反应脱除苄基保护基，然后再加碱环合；氢解反应中使用的催化剂为钯催化剂，例如Pd/C、Pd(OH)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd；环合反应所用的碱选自碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐、醇盐或者有机杂环碱，例如NaOH、KOH、K₂CO₃、NaOMe、DBU；或者脱保护和环合反应可采用在Pd/C为催化剂条件下的碱性氢解条件使脱除苄基保护基和环合反应同时进行，直接得到环合产物；

37.根据实施方案27-36任一项的方法，其中所述中间体XIIIa或中间体XIIIb转化为其盐酸盐的步骤是通过向中间体化合物中加入盐酸，例如1N盐酸，结晶，过滤后得到盐酸盐固体。

38.根据实施方案31至37任一项的方法，其中用式IXa和式XIIa的化合物作为原料并进行所述的步骤7’)至8’)，从而得到式Ia的右旋奈必洛尔。

39.根据实施方案31至37任一项的方法，其中用式IXb和式XIIb的化合物作为原料并进行所述的步骤7”)至8”)，从而得到式Ib的左旋奈必洛尔。

40.任意比例的右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)的混合物，

其中右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)按照实施方案31-39任一项所述的方法制备。

41.一种制备如实施方案40所述的任意比例的右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)的混合物的方法，该方法包括：

(1)按照实施方案27-39任一项所述的方法分别制备右旋奈必洛尔(式Ia)和左旋奈必洛尔(式Ib)，并将二者以任意比例混合；或者

(2)按照实施方案27-37任一项所述的方法分别制备中间体XIIIa的盐酸盐和中间体XIIIb的盐酸盐，并将二者以任意比例混合，通过碱中和，然后使用所得混合物进行实施方案35所述的脱保护步骤；或者

(3)按照实施方案27-37任一项所述的方法分别制备中间体XIIIa的盐酸盐和中间体XIIIb的盐酸盐，并将二者分别通过碱中和而得到游离的中间体XIIIa和游离的中间体XIIIb，然后将这两种游离的中间体以任意比例混合，随后使用所得混合物进行实施方案35所述的脱保护步骤。

42.式III的化合物

43.式IV1’的化合物

44.式IV2’的化合物

45.式V’(2R*,3R*)的化合物

46.式VI’(2R*,3S*)的化合物

47.式XI’的化合物：

其中R’是取代或未取代的芳烷基、C_1-6烷氧基羰基或C_5-10芳烷氧基羰基，例如取代或未取代的苄基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基。

48.式XII’的化合物：

其中R’是取代或未取代的芳烷基、C_1-6烷氧基羰基或C_5-10芳烷氧基羰基，例如取代或未取代的苄基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基。

49.式XVI’的化合物：

50.化合物，其选自：

1-苄氧基-2-溴甲基-4-氟苯，

4-[(2-苄氧基-5-氟苯基)-丁炔-1-基]三甲基硅烷，

1-(苄氧基)-2-(丁炔-3-基)-4-氟苯，

5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-炔-1-醇，

反式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇，

(2R*,3R*)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

1-[6-氟-(2S*)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R*)-1,2-乙二醇，

顺式-5-[2-(苄氧基)-5-氟苯基]戊-2-烯-1-醇，

(2R*,3S*)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

1-[6-氟-(2R*)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R*)-1,2-乙二醇，

(S*,R*)-(+/-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R*,R*)-(+/-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(S*,R*)-(+/-)-α-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R*,R*)-(+/-)-α-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(2R,3R)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

(2S,3S)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

(2R,3S)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

(2S,3R)-3-[2-(苄氧基)-5-氟苯乙基]-2-羟基甲基-环氧乙烷，

1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-乙二醇，

1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1S)-1,2-乙二醇，

1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1R)-1,2-乙二醇，

1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基]-(1S)-1,2-乙二醇，

(S,R)-(+)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R,R)-(-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(R,S)-(-)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(S,S)-(+)-α-[(对甲苯磺酰氧基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，

(S,R)-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇，或

(R,S)-[(苄基氨基)甲基]-(6-氟-2-色满基)-甲醇。

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奈必洛尔的合成方法及其中间体化合物

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