阅读说明：本技术 一种高非对映选择性2-（羟基（苯基）甲基）环己酮衍生物及其制备方法 (High diastereoselectivity 2- (hydroxy (phenyl) methyl) cyclohexanone derivative and preparation method thereof ) 是由 刘艳 吕嘉敏 卢汉彬 丸冈启二 于 2019-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明属于合成化学技术领域,公开了一种高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物及其制备方法。所述2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物的化学结构如式(1)所示,其中,R为硝基；<Image he="267" wi="334" file="DDA0002181544880000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>所述2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物是在苯甲醛衍生物中加入路易斯酸、催化剂、二甲基亚砜和环己酮,在室温下搅拌反应；反应结束后加入水充分稀释体系中的二甲基亚砜,再用乙酸乙酯萃取,合并萃取得到的有机相,减压蒸馏浓缩,得到粗产品；在40～55℃下用乙酸乙酯将粗产品溶解,加入正己烷后放入-10～10℃下静置重结晶,经过滤、洗涤后制得。本发明方法制备条件温和,操作步骤简单,能有效提高产物的非对映选择性。(The invention belongs to the technical field of synthetic chemistry, and discloses a high diastereoselectivity 2- (hydroxy (phenyl) methyl) cyclohexanone derivative and a preparation method thereof. The chemical structure of the 2- (hydroxy (phenyl) methyl) cyclohexanone derivative is shown as a formula (1), wherein R is nitro; the 2- (hydroxy (phenyl) methyl) cyclohexanone derivative is prepared by adding Lewis acid, a catalyst, dimethyl sulfoxide and cyclohexanone into a benzaldehyde derivative, and stirring for reaction at room temperature; after the reaction is finished, adding water to fully dilute the dimethyl sulfoxide in the system, extracting with ethyl acetate, combining organic phases obtained by extraction, and carrying out reduced pressure distillation and concentration to obtain a crude product; dissolving the crude product with ethyl acetate at 40-55 ℃, adding n-hexane, standing at-10 ℃, and performing heavy cakingAnd (4) filtering and washing the crystal to obtain the crystal. The method has mild preparation conditions and simple operation steps, and can effectively improve the diastereoselectivity of the product.)

一种高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物及其 制备方法

技术领域

本发明属于合成化学技术领域，具体地，涉及一种高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物及其制备方法。

背景技术

手性有机化合物及其性能是立体化学的重要研究方向，在天然产物化学、生物化学、药物化学、高分子化学中发挥重要的作用。当手性药物分子作用于生物体时，不同构型的药物分子产生的对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称反应停)而导致海豹畸形儿的惨剧，后来研究发现，反应停药物包含的两种不同构型的光学异构体中，(R)-异构体起到了镇静的作用，而(S)-异构体则有致畸作用。因此，在有机分子制备过程中，解决立体化学问题，开发高选择性的方法具有重要的意义。

羟醛缩合反应在有机合成中一种重要的增长碳链的合成方法，在药物合成，功能分子构建中占据重要地位。其中2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物是一种重要的精细化学品中间体，开发高选择性的方法制备该类化合物，尤其是适用于工业化生产的方法的开发，具有重要的经济价值。

目前，获得高立体选择性的该类化合物主要方法为：(1)外消旋体拆分法，通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用的方法。(2)不对称合成法，不对称催化合成法主要包括化学不对称催化合成和生物不对称催化合成。目前，第一种方法主要通过色谱法分离，但不适用于工业化生产；第二种方法的开发难度大，成本高昂，耗时。因此，研发可工业化生产的高非对映选择性获得2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物的方法是亟需解决的问题。

发明内容

为了解决上述现有技术存在的不足和缺点，本发明首要目的在于提供一种高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物。该衍生物为高非对映选择性的反式构型的产物，具有更高的非对映选择性，反式构型与顺式构型的比例(anti：syn)高达50：1。

本发明另一目的在于提供上述高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物的制备方法。该方法设备的要求更低，反应条件温和，操作简单，无需使用价格昂贵的手性催化剂，对环境友好等多个优点，能够高效地进行手性拆分，同时得到高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物。多种不对称羟醛缩合产物可以通过本发明方法利用重结晶法直接得到高非对映选择性产物，适用于工业化生产，为大批量生产以及精细化工、生物医药的后续研究提供基础。

本发明的目的通过下述技术方案来实现：

一种高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物，所述2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物的化学结构如式(1)所示，其中，R为硝基；

所述2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物是在苯甲醛衍生物中加入路易斯酸、催化剂、二甲基亚砜和环己酮，在室温下充分搅拌进行反应；反应结束后加入水充分稀释体系中的二甲基亚砜，再用乙酸乙酯萃取，合并萃取得到的有机相，减压蒸馏浓缩，得到粗产品；在40～55℃下用乙酸乙酯将粗产品完全溶解，加入正己烷后放入-10～10℃下静置重结晶，经过滤，洗涤后制得。

优选地，所述2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物的结构式为：

优选地，所述的路易斯酸为四水合氯化亚铁、氯化铁、氯化锌、氯化铝或五氟化锑中的一种以上。

优选地，所述催化剂为外消旋D,L-脯氨酸、D-脯氨酸或L-脯氨酸。

优选地，所述环己酮为苯甲醛衍生物的1～3当量。

优选地，所述催化剂为苯甲醛衍生物的10～30mol％，所述路易斯酸为苯甲醛衍生物的10～30mol％。

所述的高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物的制备方法，包括以下具体步骤：

S1.在苯甲醛衍生物中加入路易斯酸、催化剂、二甲基亚砜和环己酮，在室温下搅拌充分反应；

S2.步骤S1反应结束后加入水充分稀释体系中的二甲基亚砜，再用乙酸乙酯萃取，合并萃取得到的有机相，减压蒸馏浓缩，得到粗产品；

S3.在40～55℃下用乙酸乙酯将粗产品完全溶解，趁热加入正己烷后放入-10～10℃下静置；趁冷过滤，用正己烷洗涤剩余固体后用，制得2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物。

优选地，步骤S1中所述反应的时间为24～168h。

优选地，步骤S3中所述静置的时间为0.5～168h。

所述的高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物在催化化学或药物领域中的应用。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明是以环己酮和苯甲醛衍生物为原料，加入路易斯酸和催化剂，合成的粗产品经萃取、浓缩后直接通过重结晶的方法提高产物的非对映选择性。该方法条件温和，安全可靠；操作步骤简单，绿色环保，极大减少传统方法中的利用硅胶柱层析进行纯化所损耗的溶剂用量，提高效率和资源利用率。

2.本发明利用廉价易得的溶剂，如正己烷，乙酸乙酯进行重结晶直接有效提高2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物非对映选择性。高非对映选择性2-(羟基(苯基)甲基)环己酮衍生物相对于酶法拆分成本更低，也无需进行繁复的酶筛选过程；相对于制备型色谱法拆分溶剂用量更少，所需时间更少。

3.现有技术中此类化合物的常见非对映异构体拆分方式是用色谱法进行纯化分离，色谱法拆分适用于少量化合物，并且分离难度较大，难以实现工业化生产。除了对设备要求和场地要求高以外，大量洗脱剂的使用提高了生产成本，也并不符合绿色环保的工业理念；对时间和人力资源也是一种浪费，然而纯化结果往往却并不十分理想。本发明通过重结晶法进行非对映异构体拆分，更高效地提高了非对映异构体比值(dr)，并且能够完成大量的化合物拆分，适合于工业化生产；本发明所需溶剂少，设备器械需求低，绿色环保，纯化效果良好，反式构型与顺式构型的(anti：syn)可高达50：1。

附图说明

图1为实施例1中2-(羟基(2-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的核磁共振(¹H-NMR)表征图；

图2为实施例1中2-(羟基(2-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的核磁共振(¹³C-NMR)表征图；

图3为实施例2中2-(羟基(3-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的核磁共振(¹H-NMR)表征图；

图4为实施例2中2-(羟基(3-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的核磁共振(¹³C-NMR)表征图；

图5为实施例3中2-(羟基(4-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的核磁共振(¹H-NMR)表征图；

图6为实施例3中2-(羟基(4-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的的核磁共振(¹³C-NMR)表征图。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。

实施例1 2-(羟基(2-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的制备

1.制备：将1.2g(8mmol，1.0equiv)邻硝基苯甲醛，184mg(1.6mmol，0.2equiv)外消旋D,L-脯氨酸和159mg(0.8mmol，0.1equiv)四水合氯化亚铁加入到848μL二甲基亚砜中，接着加入2.5mL(24mmol，3.0equiv)环己酮在室温下反应48小时。加入大量水稀释体系中的二氯亚砜，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩。在55℃下，用适量的乙酸乙酯把粗产品溶解至饱和溶液，趁热加入大量正己烷后放入低温静置过夜，趁冷过滤后用少量正己烷洗涤，则分离纯化得到黄色固体1.49g，产率为75％。在核磁共振(¹H-NMR)谱图中，化学位移在5.44～5.45的二重峰为产物反式构型的特征峰；化学位移为5.96的单峰为产物顺式构型的特征峰，由此可以计算出重结晶前非对映异构体比值(dr)的反式构型：顺式构型(anti：syn)为8：1；重结晶后非对映异构体比值(dr)的反式构型：顺式构型(anti：syn)为＞50：1。

2. 2-(羟基(2-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的分子结构式为：

3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(¹H-NMR)表征结果如图1所示：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.64(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),5.44(d,J＝7.2Hz,1H),4.21(s,1H),2.77(dt,J＝12.4,6.1Hz,1H),2.53–2.40(m,1H),2.34(td,J＝13.1,6.2Hz,1H),2.09(ddd,J＝12.4,5.6,2.7Hz,1H),1.92–1.80(m,1H),1.78–1.49(m,4H)；所得化合物的结构经核磁共振(¹³C-NMR)表征结果如图2所示：¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ214.86,148.76,136.56,133.07,129.04,128.42,124.03,69.63,57.31,42.79,31.06,27.76,24.94。

实施例2 2-(羟基(3-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的制备

1.制备：将1.2g(8mmol，1.0equiv)间硝基苯甲醛，184mg(1.6mmol，0.2equiv)外消旋D,L-脯氨酸和159mg(0.8mmol，0.1equiv)四水合氯化亚铁加入到848μL二甲基亚砜中，接着加入2.5mL(24mmol，3.0equiv)环己酮在室温下反应48小时。加入大量水稀释体系中的二氯亚砜，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩。在55℃下，用适量的乙酸乙酯把粗产品溶解至饱和溶液，趁热加入大量正己烷后放入低温静置过夜，趁冷过滤后用少量正己烷洗涤，则分离纯化得到得到黄色固体1.65g，产率为83％。在核磁共振(¹H-NMR)谱图中，化学位移在4.91～4.94的二重峰为产物反式构型的特征峰；化学位移为5.50的单峰为产物顺式构型的特征峰，由此可以计算出重结晶前dr为anti:syn＝5:1；重结晶后dr为anti:syn＝7：1。

2. 2-(羟基(3-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的分子结构式

3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(¹H-NMR)表征结果如图3所示：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39–8.03(m,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),4.92(d,J＝8.3Hz,1H),4.23(s,1H),2.67(ddd,J＝13.3,8.2,5.6Hz,1H),2.56–2.45(m,1H),2.40(dt,J＝19.4,9.6Hz,1H),2.16–2.01(m,1H),1.83(d,J＝12.8Hz,1H),1.75–1.49(m,2H),1.48–1.30(m,1H)；所得化合物的结构经核磁共振(¹³C-NMR)表征结果如图4所示：¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ214.78,148.20,143.43,133.30,129.27,122.75,121.94,73.79,57.07,42.58,30.66,27.63,24.57。

实施例3 2-(羟基(4-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的制备

1.制备：将将1.2g(8mmol，1.0equiv)邻硝基苯甲醛，184mg(1.6mmol，0.2equiv)外消旋D,L-脯氨酸和159mg(0.8mmol，0.1equiv)四水合氯化亚铁加入到848μL二甲基亚砜中，接着加入2.5mL(24mmol，3.0equiv)环己酮在室温下反应48小时。加入大量水稀释体系中的二氯亚砜，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压浓缩。在55℃下，用适量的乙酸乙酯把粗产品溶解至饱和溶液，趁热加入大量正己烷后放入低温静置过夜，趁冷过滤后用少量正己烷洗涤，则分离纯化得到黄色固体1.09g，产率为55％。在核磁共振(¹H-NMR)谱图中，化学位移在4.89～4,91的二重峰为产物反式构型的特征峰；化学位移为5.48的单峰为产物顺式构型的特征峰，由此可以计算出重结晶前dr为anti:syn＝7:1；重结晶后dr为anti:syn＝30：1。

2. 2-(羟基(4-硝基苯基)甲基)环己-1-酮的分子结构式

3.结构鉴定：所得化合物的结构经核磁共振(¹H-NMR)表征结果如图5所示：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.92(d,J＝8.2Hz,1H),4.19(s,1H),2.64(ddd,J＝13.3,7.9,5.6Hz,1H),2.56–2.44(m,1H),2.38(td,J＝13.1,6.1Hz,1H),2.11(ddd,J＝8.9,5.7,2.8Hz,1H),1.83(d,J＝13.0Hz,1H),1.75–1.48(m,2H),1.47–1.32(m,1H),1.28(d,J＝10.7Hz,1H)；所得化合物的结构经核磁共振(¹³C-NMR)表征结果如图6所示：¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ214.59,148.63,147.45,127.89,123.45,73.76,57.12,42.58,30.68,27.63,24.60。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合和简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。