一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
阅读说明：本技术 一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法 (Synthesis method of 9H-pyrido [3,4-b ] indole ) 是由 吴忠凯 朱叶峰 杨修光 张倩倩 张玲 裴晓东 骆艳华 申保金 于 2021-08-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法,步骤包括：以色氨酸和氯仿为基础反应原料,以铁盐作为催化剂,再加入碱,经自由基串联进行环化芳构化反应,最后经后处理得到9H-吡啶并[3,4-b]吲哚产品。本发明只需商业可得的色氨酸作为底物,氯仿作为C1源,无需预先制备反应前体,通过自由基串联的方式实现[5+1]环化芳构化,历经C-C键、C-N键的构建、脱羧酸化及脱氢芳构化的过程,无需预先修饰、外加氧化剂、预先制备分离四氢化的咔啉化合物可实现一锅法直接构建吡啶杂环切片。(The invention discloses a synthesis method of 9H-pyrido [3,4-b ] indole, which comprises the following steps: tryptophan and chloroform are taken as basic reaction raw materials, ferric salt is taken as a catalyst, alkali is added, cyclization aromatization reaction is carried out through radical series connection, and finally, 9H-pyrido [3,4-b ] indole products are obtained through post-treatment. The invention only needs commercially available tryptophan as a substrate and chloroform as a C1 source, does not need to prepare a reaction precursor in advance, realizes [5+1] cyclization aromatization in a free radical series connection mode, and can realize the direct construction of the pyridine heterocyclic slice by a one-pot method through the processes of C-C bond and C-N bond construction, decarboxylation acidification and dehydrogenation aromatization without pre-modification, external oxidant addition and pre-preparation and separation of tetrahydrogenated carboline compounds.)
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域，特别是关于一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法。
背景技术
9H-吡啶并[3,4-b]吲哚是一类重要的含氮杂环，具有吡啶杂环切片结构，广泛应用于医药、农药及材料等方面。哈马碱、去甲哈马碱、eudistomin U、I和N是含此类结构代表性的β-卡伯碱类生物碱，对于抗肿瘤方面有着潜在的药用价值，因此对于此类吡啶杂环切片结构的合成一直是研究的热点。此外，虽然其结构与咔唑存在着一定的差异性，但是其多氮性还是增加了其富电性，因而其在电致发光具有很大的应用潜力。现有合成此类化合物主要有以下几种方法：
方法I：专利(CN103864787A)报道了一例四氢化-β-咔啉-3-羧酸脱羧芳构化合成9H-吡啶[3,4-b]吲哚的方法，该方法以预先通过Pictet-Spengler制备得到的四氢化-β-咔啉-3-羧酸，在过氧化剂双氧水及强碱的作用下，以95％的收率得到目标产物。
方法II：汪清民等人使用Na-萘形成的复合化与氧气共同作用实现9H-吡啶[3,4-b]吲哚合成(Chem.Eur.J.2018,24,2065-2069)。此方法以Na-萘形成的复合物实现一个单电子转移(SET)策略，对Ts基团离去，得到氮自由基，进而在氧气的作用下实现氧化脱氢芳构化，从而以86％的收率得到目标产物。
方法III：Das小组实现在二氧化碳条件下利用光催化催化策略实现了氧化脱氢芳构化(ACS Catal.2018,8,11679-11687)。此方法使用二氧化碳做攫取剂，二甲亚砜(DMSO)作氧化剂，在光催化剂及光源照射下实现胺的α-H脱除芳构化以78％的收率得到目标产物。
上述合成路线中，都是需要预先制备得到四氢化的咔啉化合物，通过再修饰的过程实现氧化脱氢过程得到9H-吡啶[3,4-b]吲哚。因而整个反应的历程就相应的延长，整个操作的实效性偏低。另外，方法I需要在强碱及双氧水条件下实现氧化脱氢过程，双氧水这类氧化剂滴加过程需要严格控制，防着这个反应短时间放热过大(骤放热)而难控，因而其操作难度大，危险性也大；方法II使用Na与萘形成的复合物作为催化剂，在实际的工业化生产中钠-萘复合物的保存使用及后期三废的处理也面临很大的挑战；方法III虽然使用光照这类绿色能源较为温和的实现脱氢过程，但是使用DMSO这类氧化剂，在实际工业生产中味道很大，面临严重的环保问题。
公开于该
背景技术
部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法，其能够解决现有9H-吡啶并[3,4-b]吲哚合成中需要预先制备分离四氢化的咔啉化合物的问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法，步骤包括：以色氨酸和氯仿为基础反应原料，以铁盐作为催化剂，再加入碱，经自由基串联进行环化芳构化反应，最后经后处理得到9H-吡啶并[3,4-b]吲哚产品；所述环化芳构化反应的反应式如下：
在本发明的一实施方式中，上述色氨酸和氯仿的摩尔比为1:(4-6)。
在本发明的一实施方式中，上述铁盐选自溴化亚铁(FeBr2)、乙酰丙酮亚铁(Fe(acac)2)、卟啉铁氯化物(Fe(TPP)Cl)中的一种或多种。
在本发明的一实施方式中，上述碱选自碳酸钾、三乙烯二胺(DABCO)、磷酸氢二钾中的一种或多种。碱的加入能够维持体系为碱性环境，中和产生的质子。
在本发明的一实施方式中，上述环化芳构化反应在加热条件下进行。
在本发明的一实施方式中，上述加热条件的温度为30-60℃；优选的，所述温度为50℃。
在本发明的一实施方式中，上述后处理包括回收氯仿、萃取、脱溶和重结晶。
在本发明的一实施方式中，上述萃取为水及乙酸乙酯萃取。
在本发明的一实施方式中，上述环化芳构化的反应时间为6-14h；优选的，所述反应时间为8-12h；最优选的，所述反应时间为10h。
在本发明的一实施方式中，上述重结晶采用异丙醇重结晶。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明只需商业可得的色氨酸作为底物，氯仿作为C1源，无需预先制备反应前体，通过自由基串联的方式实现[5+1]环化芳构化，历经C-C键、C-N键的构建、脱羧酸化及脱氢芳构化的过程，即将较简单的原料经过很短的步骤转化成很复杂的分子，可实现多米诺反应快速构建目标产物，无需预先修饰可实现一锅法直接构建吡啶杂环切片，无需预先制备分离四氢化的咔啉化合物，避免了Pictet-Spengle反应制备需要的试剂及后处理过程。本发明合成方法操作简单，无需外加氧化剂实现自由基偶联芳构化，避免了氧化剂参与体系中骤放热问题，整个反应更加温和，更适合工业化生产，采用的催化剂铁盐低毒且廉价，采用的氯仿即可用作反应原料又用作反应溶剂，原料成本低，绿色环保，为9H-吡啶[3,4-b]吲哚的合成提供了一种新的合成思路。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
实施例1：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和27.64g的碳酸钾(Mr＝138.21，99％，0.2mol)，再加入47.75g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.4mol)；投料毕，升高温度至50℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应8h，薄层色谱分析(TLC)监测；反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到5.81g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率34.5％。
实施例2：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和27.64g的碳酸钾(Mr＝138.21，99％，0.2mol)，再加入47.75g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.4mol)；投料毕，升高温度至30℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应12h，薄层色谱分析(TLC)监测；反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到5.00g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率29.8％。
实施例3：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和27.64g的碳酸钾(Mr＝138.21，99％，0.2mol)，再加入47.75g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.4mol)；投料毕，升高温度至60℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应10h，薄层色谱分析(TLC)监测；反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到8.85g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率52.7％。
实施例4：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、0.64g的Fe(acac)2(Mr＝254.06，99％，2.5mmol)和22.4g的DABCO(Mr＝112.17，99％，0.2mol)，再加入59.69g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.5mol)；投料毕，升高温度至50℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应6h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到2.10g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率12.5％。
实施例5：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、0.54g的FeBr2(Mr＝215.65，99％，2.5mmol)和22.4g的DABCO(Mr＝112.17，99％，0.2mol)，再加入71.63g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.6mol)；投料毕，升高温度至50℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应7h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到4.56g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率27.1％。
实施例6：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和34.84g的磷酸氢二钾(Mr＝174.18，99％，0.2mol)，再加入47.75g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.4mol)；投料毕，升高温度至50℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应8h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到7.52g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率44.7％。
实施例7：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和34.84g的磷酸氢二钾(Mr＝174.18，99％，0.2mol)，再加入47.75g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.4mol)；投料毕，升高温度至40℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应14h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到8.11g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率48.3％。
实施例8：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和34.84g的磷酸氢二钾(Mr＝174.18，99％，0.2mol)，再加入47.75g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.4mol)；投料毕，升高温度至60℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应10h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到10.3g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率61.3％。
实施例9：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和34.84g的磷酸氢二钾(Mr＝174.18，99％，0.2mol)，再加入47.75g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.4mol)；投料毕，升高温度至50℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应8h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到5.15g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率30.6％。
实施例10：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和22.44g的DABCO(Mr＝112.17，99％，0.2mol)，再加入71.63g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.6mol)；投料毕，升高温度至50℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应10h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到15.29g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率90.9％。
实施例11：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和22.44g的DABCO(Mr＝112.17，99％，0.2mol)，再加入71.63g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.6mol)；投料毕，升高温度至40℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应14h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到13.99g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率83.3％。
实施例12：一种9H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成方法
制备步骤包括：在室温氮气氛围条件下，在250mL四口烧瓶内加入20.4g的色氨酸(Mr＝204.23，99.5％，0.1mol)、1.76g的Fe(TPP)Cl(Mr＝704.02，99％，2.5mmol)和22.44g的DABCO(Mr＝112.17，99％，0.2mol)，再加入71.63g的氯仿(Mr＝119.38，99％，0.6mol)；投料毕，升高温度至60℃，转速400rmp，进行环化芳构化反应8h，薄层色谱分析(TLC)监测，反应结束后，过滤不溶物后蒸馏回收未反应的氯仿，残留物加入水及乙酸乙酯萃取，有机层脱溶得到粗品以异丙醇重结晶，得到14.60g的9H-吡啶并[3,4-b]吲哚，收率86.9％。
此反应基于铁催化的自由基偶联环化机制，对于反应温度及时间对反应收率影响较大，在温度为50℃和反应时间为10h时反应条件最佳，催化效率最高效。当反应降低温度至30℃，反应速率会明显下降，按常规延长时间会促使反应正向进行，会增加反应深度，但是根据上述实施例2可知，效果不佳，还是不及50℃条件下的收率。当反应温度提高到40℃，延长时间可以提高收率，优化条件可见反应温度在40℃以上。当温度提高至60℃，溶液处于即将沸腾状态，导致相对浓度低，延长时间可实现正向进行完成一定的转化，但缩短时间也会造成反应深度降低，收率降低。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。