一种非布司他晶型含量检测方法
阅读说明：本技术 一种非布司他晶型含量检测方法 (Febuxostat crystal form content detection method ) 是由 李川 郝英魁 陈蔚 穆彤 傅琳 于 2021-09-08 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种非布司他晶型A原料药中晶型G含量的检测方法。该方法通过粉末X-射线衍射方法建立相对于2种晶型的质量比的标准曲线,用于测定非布司他晶型A原料药中晶型G的含量。本方法快速简便,准确度较高。(The invention provides a method for detecting the content of a crystal form G in febuxostat crystal form A bulk drug. The method establishes a standard curve of mass ratio relative to 2 crystal forms by a powder X-ray diffraction method, and is used for determining the content of the crystal form G in the febuxostat crystal form A bulk drug. The method is rapid, simple and convenient and has high accuracy.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种非布司他晶型含量的检测方法。
背景技术
非布司他(Febuxostat)是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。非布司他具有极好的活性，更少的副作用，且通过肝脏肾脏双通道消除，对肾功能不全者有着良好的安全性。
化学原料药的多晶型现象可能会影响口服药物的生物等效性和生物利用度。非布司他存在多晶型现象，通常使用晶型A作为原料药用于制剂开发。晶型A是一种亚稳定晶型，在制剂过程中易吸水，转化为半水合物晶型G。晶型G相对主晶型A而言，溶解度有一定程度的降低，其存在会影响口服制剂的质量。因此，控制非布司他晶型A中晶型G的含量十分必要。
目前表征多晶型的分析方法主要包括X-射线衍射法，热分析法，红外光谱法，显微分析法等。其中X-射线衍射法是晶型研究公认的权威方法，能够提供最确凿的晶体结构信息。根据X-射线衍射法测定样品的不同，可以分为单晶X-射线衍射法和粉末X-射线衍射法。单晶X-射线衍射法，利用一束单色的，波长与晶体中原子间距相同数量级的X-射线入射晶体，晶体中不同原子散射的X-射线相互干涉，在某些特定方向，产生强的X-射线衍射，根据衍射线的分布规律和强度，可以推导出单晶晶胞的大小，形状和位置等信息。不同的晶体会产生不同的衍射信号。但由于制备单晶的困难，在使用上，存在一定的局限性。而粉末X-射线衍射法，由于对样品要求较低，更广泛的使用在检测化合物晶型纯度、晶体稳定性、识别药物制剂中原料的含量和晶型变化等领域。本专利采用粉末X-射线衍射法，测定非布司他原料晶型A中晶型G的含量。通过优化测定条件，控制扫描速度和扫描范围，可以快速，准确完成测定，具有灵敏度低，准确度高的特点。
发明内容
本发明的目的是提供一种快速的非布司他晶型A中晶型G含量的检测方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种非布司他晶型A中晶型G含量的检测方法，包括以下步骤：
(1)制备非布司他晶型A和晶型G的标准样品，将样品粉碎过筛；
(2)混合配制出不同晶型比例的非布司他标准样品，将样品进行粉末X-射线衍射测定，读取非布司他晶型A与晶型G的定量特征衍射峰高比例，建立以非布司他晶型A与晶型G质量比为横坐标，以特征峰峰高比例为纵坐标的标准曲线；
(3)并通过标准曲线，测定未知晶型比例的非布司他晶型A和晶型G待测样品中，晶型G的含量。
进一步的，步骤(2)中所述的不同晶型比例为非布司他晶型A和晶型G的比例从100:1至100:20。
进一步的，步骤(2)中所述混合配制出不同晶型比例的非布司他标准样品为将不同晶型的非布司他标准样品置于西林瓶中，涡旋30min混合均匀。
进一步的，本发明的检测方法选择2θ＝12.84±0.04°作为非布司他晶型A的定量特征峰，选择2θ＝4.81±0.03°作为非布司他晶型G的定量特征峰。
进一步的，本发明的检测方法在进行粉末X-射线衍射测定时，以铜靶的Kα射线作为衍射源，设置工作电压为40kV，工作电流为40mA，步长为0.01°，扫描速度为3°/min，发散狭缝为0.5°，接收狭缝宽度为20mm。
进一步的，本发明的检测方法在测定非布司他晶型A时，扫描范围为3-14°；测定非布司他晶型G时，扫描范围为4-5.2°。
附图说明
图1非布司他晶型A粉末X-射线衍射图
图2非布司他晶型G粉末X-射线衍射图
图3非布司他晶型A与晶型G按100:0.3混合后晶型G特征衍射峰
图4非布司他晶型A与晶型G按100:1混合后晶型G特征衍射峰
具体实施方式
实施例1：
样品的制备及特征峰选取
(1)仪器及测定条件：
实验仪器：Rigaku Smartlab 3kW粉末X-射线衍射仪；
仪器参数：工作电压为40kV，工作电流为40mA，步长为0.01°，扫描速度为10°/min，发散狭缝为0.5°，接收狭缝宽度为20mm，扫描范围为3-40°。
(2)样品制备：非布司他晶型A和晶型G样品为天津泰普制药有限公司制备。分别取非布司他晶型A和晶型G样品适量，粉碎，使用100目检验筛分离。
(3)谱图测定：将样品铺在载样片上，设置仪器参数，对样品进行粉末X-射线衍射测定。
(4)特征峰选择：非布司他晶型A和晶型G采得图谱与标准样品图谱一致，可以作为标准样品使用。将非布司他晶型A粉末X-射线衍射图谱与晶型G粉末衍射图谱对比，非布司他晶型A最高衍射峰(2θ＝12.84±0.04°)，不受非布司他晶型G干扰，可以作为非布司他晶型A的定量特征峰。非布司他晶型G次高衍射峰(2θ＝4.81±0.03°)不受非布司他晶型A干扰，可以作为非布司他晶型G的定量特征峰。
优化扫描速度为3°/min。优化非布司他晶型A采集范围为3-14°，优化非布司他晶型G采集范围为4-5.2°。
实施例2：
检测限及定量限
按比例100:0.3分别称取非布司他晶型A标准样品和非布司他晶型G标准样品至西林瓶中，涡旋混合30min，得到非布司他晶型A和晶型G比例为100:0.3的混合样品。将样品在玻片铺平，放入仪器内检测，设置工作电压为40kV，工作电流为40mA，步长为0.01°，扫描速度为3°/min，发散狭缝为0.5°，接收狭缝宽度为20mm，扫描范围为4-5.2°，非布司他晶型G衍射峰强度为测定噪音强度的3倍。方法检出限是样品中非布司他晶型G含量为晶型A的0.3％。
分别按比例100:1称取非布司他晶型A标准样品和非布司他晶型G标准样品至西林瓶中，涡旋混合30min，得到非布司他晶型A和晶型G比例为100:1的混合样品。将样品在玻片铺平，放入仪器内检测，设置工作电压为40kV，工作电流为40mA，步长为0.01°，扫描速度为3°/min，发散狭缝为0.5°，接收狭缝宽度为20mm，扫描范围为4-5.2°，非布司他晶型G衍射峰峰强度为测定噪音强度的10倍。方法的定量限是样品中非布司他晶型G含量为晶型A的1％。
实施例3：
标准曲线绘制
分别称取非布司他的晶型A和晶型G的标准样品至西林瓶中，控制总质量相同，晶型A和晶型G的质量比分别为100:1，100:3，100:5，100:8，100:10，100:15，100:20。将称量好的非布司他样品涡旋30min混合均匀。混合好的样品铺在玻片上压平，各比例混合样品制备3个样品，将样品放置在X-射线衍射仪上进行检测，设置工作电压为40kV，工作电流为40mA，步长为0.01°，扫描速度为3°/min，发散狭缝为0.5°，接收狭缝宽度为20mm，扫描范围为3-14°，测定非布司他晶型A特征衍射峰强度。扫描范围为4-5.2°，测定非布司他晶型G特征衍射峰强度。以2种晶型质量比作为横坐标，以2种晶型特征峰强度比作为纵坐标，使用最小二乘法绘制标准曲线，得到线性方程为y＝0.3749x+0.0769，R2＝0.997，线性关系良好。
实施例4：
重复性及准确度考察
分别称取非布司他的晶型A和晶型G的标准样品至西林瓶中，控制称样总质量一致，晶型A和晶型G的质量比分别为100:3，100:8，100:15。涡旋30min混合均匀。分别作为低、中、高三个混合比例的质量控制样品，每个比例制备6份检测样品，设置工作电压为40kV，工作电流为40mA，步长为0.01°，扫描速度为3°/min，发散狭缝为0.5°，接收狭缝宽度为20mm，分别扫描非布司他晶型A和晶型G，读取并计算得到特征衍射峰强度比，利用标准线性曲线，计算出晶型A和晶型G的测定质量比，根据实际称重质量，计算出重复性和回收率。低混合比例回收率为113.3％(RSD＝13.24％，n＝6)，中混合比例回收率为98.17％(RSD＝8.21％，n＝6)，高混合比例回收率为106.8％(RSD＝4.34％，n＝6)。低中高三种比例的混合物回收率均在100±15％之内，RSD均小于15％，回收率和重复性良好。
实施例5：
稳定性
将实施例4中配制的重复性样品放置在干燥器中，分别在制备样品之后的1天，2天放入X-射线衍射仪中检测，设置工作电压为40kV，工作电流为40mA，步长为0.01°，扫描速度为3°/min，发散狭缝为0.5°，接收狭缝宽度为20mm，扫描范围分别扫描3-14°和4-5.2°。读取非布司他晶型A和晶型G的特征衍射峰峰强度，通过标准曲线计算出稳定性数据。具体结果见下表。可以看出样品在制备后，放置在干燥器中，低、中、高三个混合比例样品回收率变化不超过2％，RSD结果稳定，制备样品稳定性良好。
表1稳定性样品干燥器放置2天回收率变化
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