一种提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法
阅读说明：本技术 一种提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法 (Method for improving palladium-carbon activity and removing protective group by hydrogenation ) 是由 杨祝红 路亚松 江雨桐 范吉雪 杨富柳 于 2021-10-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法,以需要脱除保护基的化合物为原料,加入醇类有机溶剂,催化剂Pd/C、提高钯碳活性的盐,在室温～60℃下,常压氢气环境下加氢,反应结束后,过滤、减压蒸馏后溶于萃取类溶剂,萃取、减压蒸馏后即可得到加氢后的产物。本发明通过加入提高钯碳活性的盐,增加钯碳的活性,加快反应速率,降低了反应对设备的要求、减少反应危险性和成本,具有良好的经济效益。(The invention discloses a method for removing a protecting group by improving palladium-carbon activity hydrogenation, which comprises the steps of taking a compound needing to remove the protecting group as a raw material, adding an alcohol organic solvent, a catalyst Pd/C and a salt for improving palladium-carbon activity, hydrogenating at room temperature to 60 ℃ under a normal pressure hydrogen environment, after the reaction is finished, filtering, distilling under reduced pressure, dissolving in an extraction solvent, extracting, distilling under reduced pressure to obtain a hydrogenated product. The invention adds salt for improving the activity of palladium carbon, increases the activity of palladium carbon, accelerates the reaction rate, reduces the requirement of the reaction on equipment, reduces the reaction danger and the cost, and has good economic benefit.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及钯碳加氢脱除保护基、提高钯碳活性的方法。
背景技术
官能团保护是有机合成中常见的操作，常常用保护基来保护活泼易发生反应的基团。由于羟基和氨基的活泼性，常常需要用保护基来保护，其中苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、苄氧羰基等基团是几种常见的保护基，它们都有一个共同的脱除方式，就是需要在钯碳的催化下，与氢气发生还原反应脱除。通常在加压的情况下，能够有效的脱除保护基。但是实验发现，在加压的情况下，当原料中含有伯胺或仲胺结构时，加氢脱除保护基的反应速率有明显的下降。在文献Tetrahedron Letters,2004,45(6):1223-1226中，明确的说明了化合物中含有伯胺或叔胺结构时，钯碳的活性明显降低，但是该文中只是论述了原料中的伯胺或叔胺会对钯碳的活性有抑制作用，并没有说明解决的方法。保护基的难以脱除也说明了保护基与原料生成的中间体稳定性高，这既是缺点，也是优点。难以脱除是缺点，稳定性高这就导致在特殊的环境下只能选用上述的取代基团。
目前脱除上述基团的方法还是通过升温加压来脱除，这就导致对反应器的要求较高，而且在一定压力的氢气环境下，这就导致具有一定的危险性，而且反应的时间较长，这不仅增加了危险性，也增加了经济成本。
发明内容
为了解决上述中现有的技术问题，本发明找到了一类能够增加钯碳活性的盐，在钯碳加氢过程中，能够有效的增加钯碳活性，提高加氢的反应速率，而且使反应能够在常压环境下快速进行，降低了对设备的要求，减小了危险性，且大幅度减少了反应时间，同时也降低了经济成本。
本发明提供了一种提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法，所述方法为在钯碳加氢脱除保护基的反应体系中加入增加钯碳活性的盐，所述的盐结构如式(Ⅱ)所示：
其中R7、R8分别选自-H或C1-C10烷基，优选-H、-CH3或-C2H5；
R9选自BF4 -、SN-、Cl-、Br-、I-。
在一种具体的实例中，本发明所述的提高钯碳活性加氢脱除保护基的方法，具体为：将结构如下(Ⅰ)的原料中加入催化剂Pd/C，有机溶剂、水和增加钯碳活性的盐，连接氢气气囊，系统里面的空气与氮气和氢气置换3～4次，搅拌，温度控制在室温～60℃，反应至氢气量不在减少为止即得加氢后的产物反应完全。
其中，R1、R2分别独立的选-H或C1-C10烷基，优选-H、-CH3或-C2H5；
R3为官能团保护基，可以为本领域常用的保护基，例如包括但不限于苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基或苄氧羰基；
n为1-1000，优选1-50；
R4为醇烷基或聚氧乙烯醚基，其结构为-CmH2m+1OH或-(CH2CH2O)mH；其中m为1-1000，优选1-50；
R5为官能团保护基，可以为本领域常用的保护基，例如包括但不限于苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、苄氧羰基；
R6可选-H、C1-C10烷基或官能团保护基，优选-H、-CH3、-C2H5或官能团保护基，，官能团保护基可以为本领域常用的保护基，例如包括但不限于苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、苄氧羰基。
本专利增加钯碳活性的盐其特征架构如下(Ⅱ)所示：
其中R7、R8可分别选自-H或C1-C10的烷基，优选-H，-CH3或-C2H5；
R9可选自BF4 -、SN-、Cl-、Br-、I-。发明人发现，加入该盐后，可以有效的增加钯碳活性，提高加氢的反应速率，而且使反应能够在常压环境下快速进行，降低了对设备的要求，减小了危险性。
本发明反应完全后，可将得到的产物进行过滤，滤除钯碳；然后进行减压蒸馏，除去水和有机溶剂；再溶于萃取类溶剂中，搅拌，过滤，除去加入其中的盐；
最后减压蒸馏，除去萃取类溶剂，得到加氢后的产物。本发明所述的萃取类溶剂可以选自本领域的常规溶剂，例如乙醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿。
在一些实施例中，本发明所述方法中盐与原料物质的量比为(0.01-0.1)：1。
本发明反应体系中的水只是用来溶解盐，与有机溶剂溶于一相。
在一些实施例中，本发明所述方法中的钯碳优选10％的。
在一些实施例中，本发明所述方法，反应温度为30℃～55℃，更优选为45～50℃。
在一些实施例中，本发明所述方法中钯碳的干基用量不低于原料质量的5％，优选为5～15％。
在一些实施例中，本发明所述方法中的有机溶剂可选用甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇或乙酸乙酯等。
在一些实施例中，本发明所述方法中的钯碳可以重复使用，在使用中应尽量保证钯碳的质量高于原料质量的5％。
本发明所述蒸馏，除了蒸馏出水和有机溶剂，同时也可蒸馏出苄基、对甲氧苄基等加氢后的副产物。
和现有技术相比，本发明具有以下优点：
难以加氢的化合物通过加入盐，有效的提高钯碳的活性，使反应在常压下就有很好的反应速率，降低了反应对设备的要求，大大减少了反应时间，具有很好的经济效益。
通过加入盐来提高钯碳的活性，在反应结束后，又能通过萃取很好的将盐分离出来，不会增加的经济成本。
具体实施方式
以下通过具体实施说明本发明，但本发明并不仅仅限定于这些实施例。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
实施例中所用的盐结构如下表1所示：
表1盐的结构
实施例1
10L反应釜中加入氨基三甘醇单苄醚1125g(4.7mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅰ(0.187mol，10％钯碳(干基)112g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间3h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率95.8％。
实施例2
10L反应釜中加入氨基三甘醇单苄醚1077g(4.5mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅰ0.412mol，10％钯碳(干基)108g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间4h。取样，，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率88.2％。
实施例3
10L反应釜中加入二苄氨基三甘醇1190g(3.8mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅰ0.078mol，10％钯碳(干基)119g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间8h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析单苄氨基三甘醇收率5.6％，氨基三甘醇收率78.2％。
实施例4
10L反应釜中加入氨基三甘醇单苄醚1124g(4.7mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅱ0.152mol，10％钯碳(干基)112g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间4h。取样，，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率96.6％。
实施例5
10L反应釜中加入氨基三甘醇单苄醚982g(4.1mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅲ0.142mol，10％钯碳(干基)99g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间3h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率93.6％。
实施例6
10L反应釜中加入三苯甲基三甘醇胺1096g(2.8mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅰ0.103mol，10％钯碳(干基)110g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间5h。取样，，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率94.9％。
实施例7
10L反应釜中加入N-(8-羟基辛基)氨基甲酸苯基甲酯977g(3.5mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅰ0.134mol，10％钯碳(干基)98g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间6h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率93.7％。
实施例8
10L反应釜中加入上述原料1171g(1.0mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，盐Ⅰ0.021mol，10％钯碳(干基)118g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间6h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析收率94.5％。
对照例1
10L反应釜中加入氨基三甘醇单苄醚1147g(4.8mol)，无水乙醇5L，蒸馏水0.5L，10％钯碳(干基)115g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间48h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率7.4％。
对照例2
10L反应釜中加入氨基三甘醇单苄醚1162g(4.8mol)，无水乙醇5.5L，10％钯碳(干基)116g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，反应至不吸氢为止，常压反应时间48h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率11.3％。
对照例3
10L加氢釜中加入氨基三甘醇单苄醚1053g(4.4mol)，无水乙醇5.5L，10％钯碳(干基)106g，接入氮气、氢气钢瓶，分别置换三次，搅拌，升温到50℃，控制加氢压力为2MPa，反应至不吸氢为止，反应时间48h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率63.8％。
对照例4
10L加氢釜中加入二苄氨基三甘醇1252g(4mol)，无水乙醇5.5L，10％钯碳(干基)125g，接入氮气、氢气钢瓶，分别置换三次，搅拌，升温到50℃，控制加氢压力为2MPa，反应至不吸氢为止，反应时间48h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析单苄氨基三甘醇收率45.2％，氨基三甘醇收率5.8％。
对照例5
10L反应釜中加入三苯甲基三甘醇胺1096(2.8mol)，无水乙醇5.5L，10％钯碳(干基)110g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间48h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率13.2％。
对照例6
10L反应釜中加入N-(8-羟基辛基)氨基甲酸苯基甲酯977g(3.5mol)，无水乙醇5.5L，10％钯碳(干基)98g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间48h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率11.3％。
对照例7
10L反应釜中加入氨基三甘醇单苄醚982g(4.1mol)，无水乙醇5.5L，10％钯碳(干基)99g，接入氢气气囊，置换三次，搅拌，升温到50℃，常压反应至不吸氢为止，反应时间48h。取样，溶于CH2Cl2中，过滤，减压蒸馏后，分析氨基三甘醇收率10.3％。
通过本发明实施例和对比例的结果可见，加入盐后可显著提高钯碳的活性和催化效率，并可常压下进行反应，效果甚至明显优于对比例4或对比例5加压后的效率。