酮与alpha氯代酮一步反应合成呋喃类化合物的方法
阅读说明：本技术 酮与alpha氯代酮一步反应合成呋喃类化合物的方法 (Method for synthesizing furan compound by one-step reaction of ketone and alpha chloroketone ) 是由 唐强 谭林波 于 2021-09-26 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种以alpha-氯代酮和甲基酮或环酮为原料,在略微过量的钛酸四异丙酯作用下,无溶剂条件下一步反应制备多取代呋喃化合物的方法。即在惰性气体保护下,将甲基酮或环酮、α-氯代酮和对甲苯磺酸的反应混合物搅拌加热升温后,加入钛酸四异丙酯进行反应,反应结束后再将所得反应混合物进行分离提纯,得到多取代呋喃化合物。本发明所述的合成方法,原料易得,成本低廉,操作简单易控,无需溶剂,有良好的底物普适性和官能团兼容性,适宜于工业化大生产。(The invention provides a method for preparing a polysubstituted furan compound by using alpha-chloroketone and methyl ketone or cyclic ketone as raw materials and carrying out one-step reaction under the action of slightly excessive tetraisopropyl titanate under the solvent-free condition. Under the protection of inert gas, stirring and heating a reaction mixture of methyl ketone or cyclic ketone, alpha-chloroketone and p-toluenesulfonic acid, adding tetraisopropyl titanate for reaction, and separating and purifying the obtained reaction mixture after the reaction is finished to obtain the polysubstituted furan compound. The synthesis method has the advantages of easily available raw materials, low cost, simple and easily-controlled operation, no need of solvent, good substrate universality and functional group compatibility, and suitability for industrial mass production.)
技术领域
本发明属于药物合成和化工产品合成技术领域，特别涉及一种以alpha-氯代酮和甲基酮或环酮为原料，在钛酸四异丙酯的作用下直接反应合成多取代呋喃类化合物的方法。
背景技术
呋喃及其衍生物广泛存在于几乎所有类别的陆地和海洋生物中，是很多天然产物的核心结构。特别是某些芳基取代或多环稠合的呋喃衍生物通常表现出多种生物学特性，例如抗菌、抗癌、抗痉挛、抗炎、抗过敏和免疫抑制活性，因此正迅速成为药学研究领域的热点，很多市售药物都属于多取代呋喃衍生物。此外，呋喃衍生物还可以用来作为食品中的香料和香精，在合成化学中作为重要的中间体。
多取代呋喃类化合物的合成方法众多，可以从很多种原料出发制备合成。其中最简单直接的就是以酮和氯代酮为原料，合成策略分为两种，即一步反应和多步反应得到目标产物。在碱性条件下，α-氯代酮和β-酮酸酯一步反应就能生成相应的呋喃产物，即经典的Feist-B énary呋喃合成反应。反应过程中β-酮酸酯首先与α-氯代酮的羰基碳发生亲核加成反应，然后再分子内亲核取代成环，最后脱去一分子水生成3-糠酸酯。该反应通常需要易于烯醇化的β-二羰基化合物作为底物，而且所得产物种类很有局限。
另外一种合成策略就是多步反应方法，首先将普通的酮类化合物转化为稳定的烯醇衍生物，然后再与α-氯代酮发生偶联反应生成1,4-二羰基化合物，最后再分子内关环脱水得到多取代呋喃类化合物。此种多步合成策略所得呋喃种类较多，是目前呋喃合成中最常用的方法之一。但是此合成策略所需步骤繁多、总产率偏低。特别是最后一步反应(即Paal–Knorr 合成)，某些1,4-二羰基化合物脱水成环比较困难，需要强酸、高温和较长反应时间，导致副产物多分离困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以alpha-氯代酮和甲基酮或环酮为原料，在略微过量的钛酸四异丙酯作用下，无溶剂条件下一步反应制备多取代呋喃化合物的方法。
本发明的目的可以通过如下技术方案来实现：
酮与alpha氯代酮一步反应合成呋喃类化合物的方法，其特征在于：在钛酸四异丙酯存在下，通式(I)或(IV)所示的α-氯代酮和通式(II)或(V)所示的酮，加热发生反应得到通式(III)或(VI)所示的多取代呋喃化合物，其化学反应式(A)和(B)如下所示：
(A)
(B)其中，R1为C1-C4的直链或支链烷基、未取代的苯基、C1-C4直链或支链烷基取代的苯基、氯代苯基、硝基取代的苯基、C1-C4烷氧基取代的苯基、酚基、二甲胺基取代的苯基、1-萘基、2- 萘基或苯乙烯基,R2为H、C1-C4的直链或支链烷基、苯乙基或苯乙烯基；或R1和R2与其相邻的碳原子连接在一起形成-(CH2)n-或C1-C4直链或支链烷基取代的-(CH2)4-，其中n＝4、5或6； R3为C1-C4的直链或支链烷基,R4为C1-C4的直链或支链烷基；或R3和R4与其相邻的碳原子连接在一起形成-(CH2)n-，其中n＝4、5或6；R5为C1-C4的直链或支链烷基；R6为C1-C4的直链或支链烷基；或R5和R6与其相邻的碳原子连接在一起形成-(CH2)n-，其中n＝4或5。
所述制备多取代呋喃化合物的方法，其中所述反应可以在对甲苯磺酸存在下进行的。
所述制备多取代呋喃化合物的方法，其中所述酮、所述α-氯代酮和钛酸四异丙酯的摩尔比为1:(1.1-1.4):(1.1-2)；所述反应温度为60-100℃，反应时间为4-72h，优选地所述反应温度为80℃，反应时间为4-24h。
所述制备多取代呋喃化合物的方法，其中所述反应是在惰性气体保护条件下进行的。
所述制备多取代呋喃化合物的方法，其中所述反应是在无任何溶剂存在下进行的。
所述制备多取代呋喃化合物的方法，其操作步骤如下：在惰性气体保护下，将所述酮和所述α-氯代酮的反应混合物或所述酮、所述α-氯代酮和对甲苯磺酸的反应混合物搅拌加热升温后，加入钛酸四异丙酯进行反应，反应结束后，淬灭反应，再将所得反应混合物进行分离提纯，得到所述多取代呋喃化合物。
所述的制备多取代呋喃化合物的方法，其具体操作步骤如下：在惰性气体保护下，将所述酮和所述α-氯代酮的反应混合物或所述酮、所述α-氯代酮和对甲苯磺酸的反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯进行反应，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，再用二氯甲烷萃取，混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后经洗脱液进行硅胶柱层析分离，得到所述多取代呋喃化合物；其中所述酮和对甲苯磺酸的摩尔比为1:(0.1-0.4)。
与现有的多取代呋喃化合物的方法的合成方法相比，本发明具有以下的优点：
(1)本发明将所述酮、所述α-氯代酮在无任何溶剂条件下制备多取代呋喃化合物，降低了合成成本和有机溶剂对环境的污染,具有绿色、经济、环保、操作安全简便等优势,有很好的应用推广潜力。
(2)该反应有良好的底物普适性和官能团兼容性。
(3)本发明方法能高效合成一系列所述的多取代呋喃化合物的方法，所需原料和试剂都简单易得、价廉,反应条件温和(反应80℃)，一锅反应，反应操作和后处理简单，反应时间短(4-24h)，降低了生产成本，有利于工业化生产，具有实际的应用价值。
具体实施方式
通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。
实施例1：2,3-二甲基-5-苯基呋喃Ⅲa的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.2mmol) 和苯乙酮IIa(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲa为无色油状物，产率 76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.25(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),6.49(s,1H),2.32(s,3H),2.03(s,3H)；13C NMR (151MHz,CDCl3)δ150.96,147.40,131.33,128.64,126.62,123.24,116.20,108.48, 11.55,10.02；HRMS(ESI)calcd for C12H13O(M+H)+:173.0961,Found:173.0965.
实施例2：2,3-二甲基-5-(2-甲基苯基)呋喃Ⅲb的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和邻甲基苯乙酮IIb(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.2mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物2,3-二甲基-5-(2-甲基苯基)呋喃Ⅲb为淡黄色油状物，产率74％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70 (d,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.17(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.35(s, 1H),2.50(s,3H),2.30(s,3H),2.03(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.38, 146.85,133.92,131.07,130.53,126.70,126.37,125.92,115.81,112.20,22.04,11.45, 10.00；HRMS(ESI)calcd for C13H15O2(M+H)+:187.1117,Found:187.1118.
实施例3：2,3-二甲基-5-(3-甲基苯基)呋喃Ⅲc的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和间甲基苯乙酮IIc(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物2,3-二甲基-5-(3-甲基苯基)呋喃Ⅲc为无色油状物，产率83％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90 (s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz, 1H),6.89(s,1H),2.83(s,4H),2.74(s,3H),2.44(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3) δ151.06,147.21,138.13,131.20,128.49,127.41,123.83,120.41,116.08,108.31, 21.51,11.51,9.98；HRMS(ESI)calcd for C13H15O(M+H)+:187.1117,Found:187.1112.
实施例4：2,3-二甲基-5-(4-甲基苯基)呋喃Ⅲd的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和对甲基苯乙酮IId(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物2,3-二甲基-5-(4-甲基苯基)呋喃Ⅲd为无色晶体，产率81％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58–7.46(m,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.40(s,1H),2.36(s,3H),2.28(s,3H), 1.99(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.13,146.89,136.30,129.26,128.62,123.19, 115.99,107.66,21.23,11.49,9.99；MS(ESI)calcd for C13H15O(M+H)+:187.1,Found: 187.0.
实施例5：2,3-二甲基-5-(3,4-二甲基苯基)呋喃Ⅲe的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.2mmol) 和3,4-二甲基苯乙酮IIe(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL) 淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物2,3-二甲基-5-(3,4-二甲基苯基)呋喃Ⅲe为白色固体，产率78％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41 (s,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.39(s,1H),2.30(s, 3H),2.29(s,3H),2.27(s,3H),1.99(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.21, 146.76,136.64,135.03,129.82,128.99,124.46,120.75,115.92,107.55,19.83,19.52, 11.47,9.97；HRMS(ESI)calcd for C14H17O(M+H)+:201.1274,Found:201.1271.
实施例6：2,3-二甲基-5-(4-异丙基苯基)呋喃Ⅲf的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和对异丙基苯乙酮IIf(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL) 淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲf为无色油状物，产率72％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.57–7.47(m,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.37(s,1H),2.88(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.25(s,3H),1.96(s, 3H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.14,147.29,146.89, 129.00,126.59,123.26,115.94,107.68,33.86,23.92,11.46,9.96；HRMS(ESI)calcd for C15H19O(M+H)+:215.1430,Found:215.1433.
实施例7：2,3-二甲基-5-(4-氯苯基)呋喃Ⅲg的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和对氯苯乙酮IIg(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5 mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲg为白色固体，产率75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz, 2H),6.43(s,1H),2.27(s,3H),1.98(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ149.85,147.75,132.04,129.74,128.74,124.38,116.33,108.87,11.50,9.93；MS(ESI)calcd forC12H12ClO(M+H)+:207.1,Found:207.0.
实施例8：2,3-二甲基-5-(4-硝基苯基)呋喃Ⅲh的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和对硝基苯乙酮IIh(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲh为黄色固体，产率53％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),6.67(s,1H),2.31(s,3H),2.00(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 150.34,148.75,145.71,136.79,124.35,123.05,117.46,112.71,11.69,9.88；HRMS (ESI)calcdfor C12H12NO3(M+H)+:218.0812,Found:218.0810.
实施例9：2,3-二甲基-5-(4-甲氧基苯基)呋喃Ⅲi的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol)和对甲氧基苯乙酮IIi(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲi为白色固体，产率83％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58–7.47(m,2H),6.89(d,J＝8.7 Hz,2H),6.31(s,1H),3.82(s,3H),2.26(s,3H),1.97(s,3H)；13C NMR(151MHz, CDCl3)δ158.48,150.92,146.53,124.60,124.46,115.90,114.02,106.80,55.28,11.44, 9.97；MS(ESI)calcd for C13H15O2(M+H)+:203.1,Found:203.3.
实施例10：2,3-二甲基-5-(4-羟基苯基)呋喃Ⅲj的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.2mmol) 和对羟基苯乙酮IIj(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲj为淡黄色固体，产率76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56–7.44(m,2H),6.90–6.73(m,2H),6.30(s,1H),5.23(s,1H),2.26(s,3H),1.97(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3) δ154.47,154.46,150.86,146.54,124.82,124.60,115.53,106.79,11.43,9.96；HRMS (ESI)calcdfor C12H13O2(M+H)+:189.0910,Found:189.0914.
实施例11：2,3-二甲基-5-(4-二甲胺基苯基)呋喃Ⅲk的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol)和 4'-二甲氨基苯乙酮IIk(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL) 淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲk为白色固体，产率56％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.9Hz,2H),6.73(d,J ＝8.9Hz,2H),6.24(s,1H),2.97(s,6H),2.26(s,3H),1.97(s,3H)；13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ151.72,149.38,145.81,124.45,115.75,112.61,105.56,40.63,11.46, 10.03；HRMS(ESI)calcd for C14H18NO(M+H)+:216.1383,Found:216.1380.
实施例12：2,3-二甲基-5-(1-萘基)呋喃Ⅲl的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和1-萘基乙酮IIl(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲl为黄色油状物，产率70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.95–7.85(m,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.60–7.44(m,3H), 6.56(s,1H),2.38(s,3H),2.09(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.26,147.65, 134.00,130.15,128.94,128.45,127.80,126.28,125.74,125.69,125.35,125.33, 115.89,112.74,11.56,9.99；HRMS(ESI)calcd for C16H15O(M+H)+:223.1117,Found: 223.1114.
实施例13：2,3-二甲基-5-(2-萘基)呋喃Ⅲm的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和2-萘基乙酮IIm(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯 (1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲm为白色固体，产率72％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,2H),7.73(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.9,7.0Hz, 1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),6.59(s,1H),2.35(s,3H),2.04(s,3H)；13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ150.96,147.72,133.68,132.34,128.55,128.19,128.00,127.70,126.30, 125.45,122.13,121.03,116.34,109.14,11.56,9.97；HRMS(ESI)calcd for C16H15O(M+H)+:223.1117,Found:223.1119.
实施例14：(E)-2,3-二甲基-5-苯乙烯基呋喃Ⅲn的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和(E)4-苯基-3-丁烯-2-酮IIn(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物Ⅲn为黄色固体，产率63％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.32 (t,J＝7.7Hz,2H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(d,J＝16.2Hz,1H),6.79(d, J＝16.2Hz,1H),6.15(s,1H),2.26(s,3H),1.95(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3) δ150.38,147.75,137.45,128.61,127.09,126.09,125.05,116.66,116.25,112.46, 11.56,9.85；MS(ESI)calcd forC14H15O(M+H)+:199.1,Found:199.0.
实施例15：2-甲基-3-乙基-5-苯基呋喃IIIo的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯-3-戊酮Ib(1.0mmol)、和苯乙酮IIa(1.0mmol)对甲苯磺酸(0.2mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIo为无色油状物，产率67％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(s,1H),2.40(dd,J ＝14.9,7.4Hz,2H),2.30(s,3H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3) δ151.03,146.63,131.30,128.55,126.53,123.18,122.92,106.79,18.14,14.92, 11.59；HRMS(ESI)calcdfor C13H15O(M+H)+:187.1117,Found:187.1114.
实施例16：2-丙基-3-丁基-5-苯基呋喃IIIp的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入4-氯-5-壬酮Ic(1.0mmol)、苯乙酮IIa(1.0mmol)和对甲苯磺酸(0.2mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIp为无色油状物，产率63％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.8Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),6.48(s,1H),2.59(t,J ＝7.4Hz,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,2H),1.69(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.55–1.51(m,2H),1.36(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),0.95(dt,J＝22.5,7.4Hz,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.15,150.93,131.39,128.53,126.47,123.19,121.41,107.08, 32.78,28.10,24.48,22.37,22.14,13.96,13.83；HRMS(ESI)calcd for C17H23O(M+H)+: 243.1743,Found:243.1740.
实施例17：1,2,3,4,6,7,8,9-八氢二苯并[b,d]呋喃IIIq的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Ic(1.0mmol) 和环己酮IIq(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIq为无色油状物，产率 65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.55(t,J＝6.3Hz,4H),2.31(tt,J＝6.0,1.7Hz, 4H),1.87–1.77(m,4H),1.76–1.67(m,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ148.17,116.78,23.23,23.18,23.05,20.64.
实施例18：2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-环庚烷[b]苯并呋喃IIIr的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和环庚酮IIp(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIr为无色油状物，产率 67％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.78–2.68(m,2H),2.52(t,J＝6.1Hz,2H),2.37–2.31(m,2H),2.31–2.24(m,2H),1.85–1.63(m,10H)；13C NMR(151MHz,CDCl3) δ150.72,146.74,120.09,118.23,30.80,28.98,28.71,26.81,23.72,23.08,23.05, 20.71；HRMS(ESI)calcd for C13H19O(M+H)+:191.1430,Found:191.1435.
实施例19：2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-1H-环庚烷[b]苯并呋喃IIIr的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环庚酮Ie(1.0mmol) 和环己酮IIo(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIr为无色油状物，产率 58％。
实施例20：1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-十氢环辛烷[b]苯并呋喃IIIs的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和环辛酮IIq(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIs为无色油状物，产率 70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.80–2.70(m,2H),2.54(t,J＝6.2Hz,2H),2.50–2.39(m,2H),2.29(ddd,J＝6.0,4.2,1.9Hz,2H),1.88–1.77(m,2H),1.77 –1.69(m,4H),1.69–1.62(m,2H),1.50(dt,J＝8.4,3.7Hz,4H)；13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ148.94,147.20,117.76,117.71,28.11,27.44,26.10,25.99,25.61, 23.19,23.15,23.10,21.69,20.59；HRMS(ESI)calcd for C14H21O(M+H)+:205.1587,Found: 205.1586.
实施例21：1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-十氢环辛烷[b]苯并呋喃IIIs的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环辛酮If(1.0mmol) 和环己酮IIo(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIs,产率61％。
实施例22：4-甲基1,2,3,4,6,7,8,9-八氢二苯并[b,d]呋喃IIIt的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和2-甲基环己酮IIr(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL) 淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIt为无色油状物，产率66％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.86–2.75(m,1H),2.56(d,J ＝6.1Hz,2H),2.30(dt,J＝7.3,4.0Hz,4H),2.00–1.91(m,1H),1.82(dd,J＝ 11.6,6.4Hz,3H),1.72(dd,J＝5.1,3.6Hz,2H),1.66–1.60(m,1H),1.46–1.34 (m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ152.41,148.30,116.60, 116.27,32.45,29.10,23.23,23.04,21.78,21.00,20.70,19.20；HRMS(ESI)calcd for C13H19O(M+H)+:191.1430,Found:191.1435.
实施例23：2-叔丁基-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢二苯并[b,d]呋喃IIIu的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和4-叔丁基-环己酮IIs(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL) 淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIu为无色油状物，产率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.64(d,J＝14.3Hz,1H),2.56(t, J＝6.0Hz,3H),2.42–2.27(m,3H),2.13–1.99(m,2H),1.87–1.78(m,2H), 1.73(dd,J＝12.1,6.1Hz,2H),1.46–1.34(m,2H),1.00–0.90(m,9H)；13C NMR (151MHz,CDCl3)δ148.57,148.22,117.05,116.94,45.43,45.08,32.49,29.54,27.57, 27.53,23.25；HRMS(ESI)calcd for C16H25O(M+H)+:233.1900,Found:233.1902.
实施例24：2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃IIIv的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和苯乙酮IIa(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIv为无色油状物，产率 71％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(t,J＝7.4Hz,1H),6.49(s,1H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),2.48(t,J＝6.0 Hz,2H),1.97–1.84(m,2H),1.84–1.69(m,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.56, 150.79,131.41,128.54,126.53,123.22,118.97,106.00,23.28,23.13,23.07,22.14； HRMS(ESI)calcd forC14H15O(M+H)+:199.1117,Found:199.1120.
实施例25：2-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氢苯并呋喃IIIw的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和对氯苯乙酮IIg(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5 mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIw为无色油状物，产率73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59–7.47(m,2H),7.38–7.28(m,2H),6.45 (s,1H),2.72–2.57(m,2H),2.45(tt,J＝6.1,1.7Hz,2H),1.86(ddd,J＝8.7,7.7,4.4Hz,2H),1.75(dtd,J＝9.0,6.1,2.8Hz,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ 151.21,150.54,132.04,129.94,128.76,124.44,119.20,106.51,23.30,23.10,23.05, 22.12；MS(ESI)calcd for C14H14ClO(M+H)+:233.1,Found:233.2.
实施例26：2-丁基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃IIIx的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和2-己酮IIp(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5 mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIx为无色油状物，产率69％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.78(s,1H),2.55(dd,J＝15.6,7.9Hz,4H),2.40–2.33(m,2H),1.83–1.77(m,2H),1.74–1.67(m,2H),1.63–1.58(m, 2H),1.38(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3) δ154.21,148.61,117.11,105.99,105.57,105.29,104.87,30.45,27.87,27.52,23.21, 23.12,22.74,22.36,22.16,13.88.
实施例27：2-苯乙基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃IIIy的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和4-苯基-2-丁酮IIv(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL) 淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIy为无色油状物，产率66％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.25– 7.21(m,3H),5.82(s,1H),2.99–2.92(m,2H),2.92–2.84(m,2H),2.58(t,J ＝6.2Hz,2H),2.38(t,J＝6.0Hz,2H),1.87–1.80(m,2H),1.75–1.68(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ153.08,148.95,141.54,128.38,128.36,125.99,117.23,105.96, 34.69,30.16,23.25,23.22,23.14,22.15；HRMS(ESI)calcd for C16H19O(M+H)+:227.1430, Found:191.1427.
实施例28：2-苯乙烯基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃IIIz的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol) 和(E)4-苯基-3-丁烯-2-酮IIn(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物IIIz为淡黄色油状物，产率57％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.7Hz,2H), 7.33(t,J＝7.7Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝16.2Hz,1H),6.83 (d,J＝16.2Hz,1H),6.17(s,1H),2.65(t,J＝6.3Hz,2H),2.43(t,J＝6.1Hz, 2H),1.92–1.80(m,2H),1.80–1.68(m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ151.21, 151.08,137.49,128.64,127.10,126.12,125.07,119.13,116.88,110.12,23.36,23.09, 23.03,22.07.
实施例29：2,3-二甲基-4,5-二氢萘并[1,2-b]呋喃VIa的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入3-氯-2-丁酮Ia(1.0mmol) 和1-四氢萘酮V(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5 mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物VIa为无色油状物，产率67％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),7.19(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),2.98(t,J＝7.9Hz,2H), 2.64(t,J＝7.9Hz,2H),2.33(s,3H),1.96(d,J＝0.7Hz,3H)；13C NMR(151MHz, CDCl3)δ147.42,147.17,134.06,128.54,127.82,126.67,125.54,121.19,118.49, 114.59,29.12,19.73,11.76,8.20；HRMS(ESI)calcd for C14H15O(M+H)+:199.1117,Found: 199.1114.
实施例30：5,6,7,8,9,10-六氢萘并[1,2-b]苯并呋喃VIb的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环己酮Id(1.0mmol)、 1-四氢萘酮V(1.0mmol)和对甲苯磺酸(0.2mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物VIb为黄色油状物，产率53％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(dd,J＝7.5,0.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.08(td,J＝7.4,1.3 Hz,1H),2.96(t,J＝7.9Hz,2H),2.70(ddd,J＝6.3,4.0,1.7Hz,2H),2.64(t, J＝7.9Hz,2H),2.42(tt,J＝6.0,1.8Hz,2H),1.95–1.85(m,2H),1.85–1.73 (m,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ150.78,147.55,134.01,128.58,127.73,126.59, 125.42,119.52,118.45,117.55,29.02,23.46,23.07,22.90,20.71,19.57；HRMS(ESI) calcd for C16H17O(M+H)+:225.1274,Found:225.1273.
实施例31：5,7,8,9,10,11-六氢-6H-环庚烷[b]萘并[2,1-d]呋喃VIc的合成
在氮气保护下，向连接有回流冷凝管的10mL两口烧瓶中加入2-氯环庚酮Ie(1.0mmol) 和1-四氢萘酮V(1.0mmol)。反应混合物升温至80℃搅拌0.5h后，加入钛酸四异丙酯(1.5 mmol)，反应中用TLC不断监控反应。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合萃取所得二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，最后进行硅胶柱层析(以乙酸乙酯-己烷为洗脱液)分离，得到目标产物VIc为棕色油状物，产率45％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.12(m,3H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),2.96(t,J＝7.9Hz,2H),2.92–2.83(m,2H),2.61(t, J＝7.9Hz,2H),2.47–2.38(m,2H),1.87–1.80(m,2H),1.75(d,J＝4.7Hz, 4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ153.58,146.19,133.96,128.61,127.75,126.62,125.43, 121.17,121.07,118.48,30.95,29.28,29.15,28.55,26.67,23.85,19.66；HRMS(ESI) calcd for C17H19O(M+H)+:239.1430,Found:239.1428。
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