奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法
阅读说明：本技术 奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法 (Olapari impurity intermediate, Olapari impurity and preparation method thereof ) 是由 周步高 张明雨 惠舰 宁武松 徐光辉 于 2020-12-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法,所述奥拉帕利杂质中间体分别具有式2、式3的结构,所述奥拉帕利杂质具有式I的结构,该杂质以3-氰基-4-氟苯甲醛为起始物料,经氨基化、缩合反应制备得到式2的奥拉帕利杂质中间体,然后经环合反应制备得到式3的杂质中间体,最后经重氮化-还原反应制备得到式I的奥拉帕利杂质,制备所得杂质纯度和得量稳定,可用于奥拉帕利中间体及原料药质量控制,通过对特定杂质定量,提升原料药质量。(The invention discloses an olaparide impurity intermediate, an olaparide impurity and a preparation method thereof, wherein the olaparide impurity intermediate has structures shown in formula 2 and formula 3 respectively, the olaparide impurity has a structure shown in formula I, the impurity takes 3-cyano-4-fluorobenzaldehyde as a starting material, the olaparide impurity intermediate shown in formula 2 is prepared through amination and condensation reactions, then the impurity intermediate shown in formula 3 is prepared through cyclization reactions, and finally the olaparide impurity shown in formula I is prepared through diazotization-reduction reactions.)
技术领域
本发明涉及奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法，尤其涉及可以精准控制特定杂质含量、提升原料药质量的奥拉帕利杂质中间体、奥拉帕利杂质及其制备方法。
背景技术
奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，PARPi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。
奥拉帕利分别于2014年12月16日和2014年12月19日在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的PARPi，已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的BRCA突变(gBRCAm)、HER2-阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。
目前，奥拉帕利的常用合成路线如下：
上述方法制备所得的奥拉帕利原料药中，常会存在若干由制备工艺产生的未知工艺杂质，从而提高了奥拉帕利中间体及原料药质量控制的难度。
发明内容
发明目的：本发明的第一目的是提供奥拉帕利杂质中间体，第二目的是提供一种奥拉帕利杂质，第三目的是提供所述奥拉帕利杂质的制备方法。
技术方案：本发明的奥拉帕利杂质中间体，具有如下结构：
由以上奥拉帕利杂质中间体制备得到的另一奥拉帕利杂质中间体，具有如下结构：
由以上杂质中间体制备得到的奥拉帕利杂质，具有如下式I的结构：
在奥拉帕利的常规制备方法中，本申请人发现化合物4和化合物5结构中的氟原子基团能够与水合肼发生亲核取代反应，生成杂质中间体，这些杂质中间体经后续反应便会形成稳定的式I杂质，并且该杂质将参与奥拉帕利合成的后续反应，形成更多衍生化杂质，进而影响奥拉帕利原料药的纯度，因此，需要对上述杂质含量进行监测，从而保证奥拉帕利原料药的质量。式I杂质作为奥拉帕利的主要工艺杂质之一，在奥拉帕利合成过程中含量低、不易分离，难以获得大量的、高纯度的上述杂质，无法对该杂质进行定性定量检测。
上述奥拉帕利杂质的制备方法如下：
3-氰基-4-氟苯甲醛经氨基化、缩合、环合和重氮化-还原反应制备得到具有式I结构的奥拉帕利杂质。
第一步，将3-氰基-4-氟苯甲醛溶解，再加入氨，升温至一定温度，反应得到化合物1；
第二步，将化合物1、(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯、溶剂加入反应釜中，搅拌，在一定温度下加入碱，保温反应至反应终点(化合物1的HPLC含量低于2％)，得到化合物2；
第三步，将化合物2、溶剂加入到反应釜中，搅拌，升温至一定温度，加入碱，继续升温至一定温度，反应得到化合物3；
第四步，将化合物3、盐酸加入到反应釜中，降温至一定温度，加入亚硝酸盐，反应得到化合物I；
其中，步骤(1)氨基化反应的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO中的一种或多种；氨基化试剂为氨气或者氨水；反应温度为80℃～150℃。
进一步优选，步骤(1)氨基化反应的氨基化试剂为氨水；反应温度为90℃～110℃。
步骤(2)缩合反应的反应催化剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；反应溶剂为乙腈、水中的一种或两种；反应温度为20℃～40℃。
进一步优选，步骤(2)缩合反应的反应催化剂为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
步骤(3)环合反应的反应溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种；催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾；催化剂加入温度为60℃～70℃，反应温度为90℃～100℃。
步骤(4)重氮化-还原反应的重氮化试剂为亚硝酸盐，优选为亚硝酸钠或亚硝酸钾；反应温度为-20℃～-10℃。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)经过对奥拉帕利制备过程产生杂质进行结构确证，并制备出纯度(＞95％)及数量(杂质批产量达到克级)符合检测要求的杂质，可以对奥拉帕利中间体及原料药中相应杂质进行准确的定性与定量，有利于提升产品质量；
(2)杂质制备方法简便，所得杂质纯度和收率稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
(1)化合物1的制备
向5L高压釜中加入3-氰基-4-氟苯甲醛80.0g(0.54mol，1eq)，四氢呋喃1.2L，氨水416mL(6.11mol，11.3eq)，加热升温至90℃，搅拌反应3-4h。降温，将反应液分层，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体。固体用500mL二氯甲烷打浆洗涤2次，干燥得到65.3g黄色固体，纯度95％。1H NMR(DMSO-D6,400MHz):δppm 9.64(s,1H),8.01(d,1H),7.78-7.75(dd,1H),7.16(s,2H),6.87(d,1H).m/z[M]+:146.12.
(2)化合物2的制备
向1L四口瓶中加入(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯56.7g(0.23mol，1.0eq)，化合物1 32.5g(0.22mol，0.95eq)，89.4g乙腈以及113.35g水。搅拌，加热升温至20℃，开始滴加9.0％碳酸氢钠(0.281mol，1.2eq)水溶液，滴加时长40min，滴毕，保温20℃反应至完全。抽滤，滤饼用水淋洗，得到黄色固体，固体用50g乙腈和300g水混合液在40-50℃打浆3h，过滤，用20g亚硫酸氢钠和400mL水混合液45℃精制打浆2h，过滤，干燥得到38.5g黄色固体。1H NMR(DMSO-D6,400MHz):由于化合物2存在Z/E构型，HPLC所示两个构型比例约为2.63∶1，积分共约12.5H等效于10个H，与化合物2结构相符，具体为δppm 8.02(d,1H),7.95(t,1H),7.86(t,1.23H),7.86-7.80(m,2.23H),7.66-7.58(m,2.08H),6.90(d,1.53H),6.90-6.86(m,1.53H),7.95(s,1H),6.54(s,1.90H),6.46(s,0.57H).m/z[M+H]+:263.21.
(3)化合物3的制备
称取化合物2 35g(0.134mol，1eq)加入到1L四口瓶中，加入250g水，搅拌，升温至60-70℃，开始滴加氢氧化钠(0.187mol，1.4eq)水溶液(7.48g氢氧化钠溶于35mL水中)，滴加时长15min，继续升温至90-100℃，保温搅拌25min。开始滴加14.95g水合肼(0.239mol，1.4eq)，滴加时长10min，滴毕，继续加热至90-100℃搅拌过夜。降温，用冰乙酸调节pH至4-5，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，再用300mL乙醇打浆洗涤，过滤，滤液用200mL乙酸乙酯洗涤2次，水相调酸，过滤。滤饼用250mL乙醇打浆洗涤，过滤、干燥得到淡黄色固体29.6g。1HNMR(DMSO-D6,400MHz):δppm12.54(s,1H),8.26(brs,2H),7.94-7.63(m,3H),7.63(d,1H),7.20(d,1H),6.68(d,1H),4.13(s,1H).m/z[M+H]+:296.2.
(4)化合物I的制备
称取化合物3 10.0g(33.9mmol，1eq)加入500mL四口瓶中，加入150mL 2N盐酸，搅拌，降温至-10℃，开始滴加2.83g亚硝酸钠(40.6mmol，1.2eq)水溶液，滴毕，保温反应1h。反应结束后，开始滴加氯化亚锡(101.6mmol，3eq)盐酸水溶液(19.3g氯化亚锡与50mL水与5mL的2N盐酸溶解)。保温反应2h。过滤，滤饼用1N盐酸200mL在-5℃打浆1h、过滤，滤饼用150mL15％盐酸乙醇溶液打浆3-4次，过滤、用少量乙醇淋洗，45℃鼓风干燥过夜，得到8.7g淡黄色固体产物I，HPLC纯度96.8％。1H NMR(DMSO-D6,400MHz):δppm 12.59(s,1H),10.49-10.29(brs,2H),8.98(s,1H),8.26(dd,1H),7.98(d,1H),7.91-7.80(m,3H),7,57(dd,1H),7.13(d,1H),4.24(t,2H),3.62-3.41(m,2H).m/z[M-HCl+H]+:311.24,m/z[M-HCl-H]-:309.24.
实施例2
(1)化合物1的制备
向5L高压釜中加入3-氰基-4-氟苯甲醛80.0g(0.54mol，1eq)，乙腈1.2L，氨水416mL(6.11mol，11.3eq)，加热升温至110℃，搅拌反应3-4h。降温，将反应液分层，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体。固体用500mL二氯甲烷打浆洗涤2次，干燥得到65.5g黄色固体，纯度95％。
(2)化合物2的制备
向1L四口瓶中加入(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯56.7g(0.23mol，1.0eq)，化合物1 32.5g(0.22mol，0.95eq)，150g乙腈。搅拌，加热升温至40℃，开始滴加9.0％碳酸氢钾(0.281mol，1.2eq)水溶液，滴加时长40min，滴毕，保温40℃反应至完全。抽滤，滤饼用水淋洗，得到黄色固体，固体用50g乙腈和300g水混合液在40-50℃打浆3h，过滤，用20g亚硫酸氢钠和400mL水混合液45℃精制打浆2h，过滤，干燥得到38.2g黄色固体。
(3)化合物3的制备
称取化合物2 35g(0.134mol，1eq)加入到1L四口瓶中，加入250g DMF，搅拌，升温至60-70℃，开始滴加氢氧化钾(0.187mol，1.4eq)水溶液(10.5g氢氧化钾溶于35mL水中)，滴加时长15min，继续升温至100-110℃，保温搅拌25min。开始滴加14.95g水合肼(0.239mol，1.4eq)，滴加时长10min，滴毕，继续加热至100-110℃搅拌过夜。降温，用冰乙酸调节pH至4-5，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，再用300mL乙醇打浆洗涤，过滤，滤液用200mL乙酸乙酯洗涤2次，水相调酸，过滤。滤饼用250mL乙醇打浆洗涤，过滤、干燥得到淡黄色固体29.5g。
(4)化合物I的制备
称取化合物3 10.0g(33.9mmol，1eq)加入500mL四口瓶中，加入150mL 2N盐酸，搅拌，降温至-20℃，开始滴加3.45g亚硝酸钾(40.6mmol，1.2eq)水溶液，滴毕，保温反应1.5h。反应结束后，开始滴加氯化亚锡(101.6mmol，3eq)盐酸水溶液(19.3g氯化亚锡与50mL水与5mL的2N盐酸溶解)。保温反应2h。过滤，滤饼用1N盐酸200mL在-5℃打浆1h、过滤，滤饼用150mL 15％盐酸乙醇溶液打浆3-4次，过滤、用少量乙醇淋洗，45℃鼓风干燥过夜，得到8.8g淡黄色固体产物I，HPLC纯度96.8％。
对比例1
(1)化合物1的制备
向5L高压釜中加入3-氰基-4-氟苯甲醛80.0g(0.54mol，1eq)，乙腈1.2L，氨水416mL(6.11mol，11.3eq)，加热升温至50℃，搅拌反应10h。降温，将反应液分层，分去水层，有机相减压浓缩至干，得到黄色固体。固体用500mL二氯甲烷打浆洗涤2次，干燥得到36.8g黄色固体，HPLC纯度80％左右。
(2)化合物2的制备
向1L四口瓶中加入(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯56.7g(0.23mol，1.0eq)，化合物1 32.5g(0.22mol，0.95eq)，150g乙腈。搅拌，加热升温至50℃，开始滴加9.0％氢氧化钠(0.281mol，1.2eq)水溶液，滴加时长40min，滴毕，保温50℃反应至完全。抽滤，滤饼用水淋洗，得到黄色固体，固体用50g乙腈和300g水混合液在40-50℃打浆3h，过滤，用20g亚硫酸氢钠和400mL水混合液45℃精制打浆2h，过滤，干燥得到30.3g黄色固体，HPLC纯度80％左右。
(3)化合物3的制备
称取化合物2 35g(0.134mol，1eq)加入到1L四口瓶中，加入250g DMF，搅拌，升温至60-70℃，开始滴加氢氧化钾(0.187mol，1.4eq)水溶液(10.5g氢氧化钾溶于35mL水中)，滴加时长15min，继续升温至130℃，保温搅拌25min。开始滴加14.95g水合肼(0.239mol，1.4eq)，滴加时长10min，滴毕，继续加热至130-150℃搅拌过夜。降温，用冰乙酸调节pH至4-5，析出固体，过滤，滤饼用水淋洗，再用300mL乙醇打浆洗涤，过滤，滤液用200mL乙酸乙酯洗涤2次，水相调酸，过滤。滤饼用250mL乙醇打浆洗涤，过滤、干燥得到淡黄色固体25.4g，HPLC纯度85％左右。
(4)化合物I的制备
称取化合物3 10.0g(33.9mmol，1eq)加入500mL四口瓶中，加入150mL 2N盐酸，搅拌，温度控制在0-10℃，开始滴加3.45g亚硝酸钾(40.6mmol，1.2eq)水溶液，滴毕，保温反应1.5h。反应结束后，开始滴加氯化亚锡(101.6mmol，3eq)盐酸水溶液(19.3g氯化亚锡与50mL水与5mL的2N盐酸溶解)。保温反应2h。过滤，滤饼用1N盐酸200mL在-5℃打浆1h、过滤，滤饼用150mL 15％盐酸乙醇溶液打浆3-4次，过滤、用少量乙醇淋洗，45℃鼓风干燥过夜，得到6.8g淡黄色固体产物I，HPLC纯度90％。
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