环糊精二聚体、其组合物及其用途
阅读说明：本技术 环糊精二聚体、其组合物及其用途 (Cyclodextrin dimers, compositions thereof, and uses thereof ) 是由 M·S·奧康诺尔 M·马兰加 M·科佩 C·A·T·M·B·汤姆 A·M·安德森 于 2020-01-03 设计创作，主要内容包括：描述了一类新的合成环糊精二聚体。示例性环糊精二聚体能够通过细胞内和细胞外靶向各种形式的胆固醇来治疗动脉粥样硬化斑块。还提供了通过用这种环糊精治疗来消耗胆固醇、胆固醇酯、7-酮基胆固醇和7-酮基胆固醇酯的动脉粥样硬化斑块的方法。还描述了对7-酮基胆固醇具有高特异性的二聚体子类。(A novel class of synthetic cyclodextrin dimers is described. Exemplary cyclodextrin dimers are capable of treating atherosclerotic plaques by targeting various forms of cholesterol both intracellularly and extracellularly. Also provided are methods of depleting atherosclerotic plaques of cholesterol, cholesterol esters, 7-ketocholesterol and 7-ketocholesterol esters by treatment with such cyclodextrins. Dimeric subclasses with high specificity for 7-ketocholesterol are also described.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年1月3日提交的美国临时申请序列第62/787,869号(代理人案号48731.1600)和2019 年5月20日提交的美国临时申请序列第62/850,334号(代理人案号48731.1601)的权益，这两个临时申请中的每个据此以引用的方式整体并入。
背景技术
7-酮基胆固醇(7KC)是由氧自由基与胆固醇的非酶促反应生成的氧固醇。7KC可以在生物体中形成或在食物中消耗，但是它具有潜在的毒性，并且被认为对人和其他真核生物是无用的。和胆固醇一样，7KC 存在于动脉粥样硬化斑块中。7KC是动脉粥样硬化斑块中丰度最大的非酶促生成的氧固醇，并且可以是动脉粥样硬化和其他衰老疾病的发病促进因素。据信，7KC也是溶酶体贮积病(诸如C型尼曼-匹克病 (Niemann-Pick Type C，NPC))的发病促进因素。
环糊精(CD)是由6个(αCD)、7个(βCD)或8个(γCD)糖环组成的环状寡糖聚合物(图1A)。α、β和γ环糊精是最常见的形式，具有很多医疗、工业、消费和食品相关用途。环糊精已经被用于多种应用，包括作为膳食纤维的食品添加剂形式。环糊精还已经通常与活性药物成分组合，在药物组合物中用作雾化剂以及用作小疏水性药物的赋形剂。
羟丙基-β-环糊精(HPβCD)是一种这样的β-环糊精：其中一定数量的羟丙基(HP)基团已经添加至七个构成βCD的葡萄糖单体中的一些或全部上的O2、O3或O6氧(或添加至取代所述氧的原子)。环糊精的羟丙基化改善了其水溶性及其安全性，使其可以在人体中用于多种用途，尤其是作为活性药物的赋形剂；这已经入选了FDA的HPβCD GRAS(公认安全)名单。大多数商业化HPβCD具有的平均HP取代度介于4和9 之间，并且所有现有产品均含有取代数和位置的结合，这通常反映在广告平均取代度(DS)上。
其他CD取代包括甲基、琥珀酰基、磺丁基、麦芽糖基、羧甲基和季铵等，这些取代基可以产生非常易溶于水且具有低细胞毒性的CD，无论它们是带电还是中性基团。可商购获得的βCD可以具有不同的取代度，根据特定的取代基和供应商，取代度可以从仅约1至最多完全取代(取代度21)不等。