具体实施方式

缩写

r.t.(或R.T.)：室温

DEF：N,N-二乙基甲酰胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMA：N,N-二甲基乙酰胺

DMI：1,3-二甲基-2-咪唑烷酮

DMPU：1,3-二甲基-,3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮

DMSO：二甲亚砜

DME：1,2-二甲氧基乙烷

H(或h)：小时

HPLC：高压液相色谱法

KF：卡尔费歇尔滴定

NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮

Py：吡啶

TMU：1,1,3,3-四甲基脲

TEG：三甘醇

V：体积定义为基于相关限定试剂的量所使用的溶剂的量；即1V(或1v)＝用于每克限定试剂的1ml溶剂。

原样使用可商购的溶剂和试剂。指明为可商购的所有溶剂和试剂可以获得自多个商业供应商，包括例如Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA。

从八全脱氧-八溴-γ-环糊精和3-巯基丙酸制备舒更葡糖

在一个方面，提供了用于制备舒更葡糖的方法：

其包括：

将八全脱氧-八溴-γ-环糊精溶解在溶剂中；

添加3-巯基丙酸以形成第一溶液；

将碱-水溶液以足以将所得溶液的温度维持在约5℃和40℃之间的速率加至所述第一溶液；

在加热的存在下搅拌所得溶液；

将所得混合物的pH调节至7至13；和

分离所述舒更葡糖产物。

便利地，可以在将它们合并之前，在单独的反应器(或其它适合的容器或器皿)中制备所述碱-水溶液和第一溶液。适合的反应器、容器或器皿对于本领域普通技术人员而言是熟知的。

如上所述，将八全脱氧-八溴-γ-环糊精溶于溶剂中并加入3-巯基丙酸以形成第一溶液。用于形成第一溶液的适合的溶剂是可商购的。在一个实施方式中，所述溶剂是有机溶剂。在另一个实施方式中，所述溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；N,N-二乙基甲酰胺(DEF)；1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；1,3-二甲基-,3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；吡啶(Py)；1,2-二甲氧基乙烷(DME)；1,1,3,3-四甲基脲(TMU)；三甘醇(TEG)；二甲亚砜(DMSO)；水；碳酸二乙酯；甲醇；N,N-二丁基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺(DMA)；N,N-二乙基乙酰胺；1-乙基-2-吡咯烷酮；1-辛基-2-吡咯烷酮；或1-环己基-2-吡咯烷酮；或其混合物。在优选的实施方式中，所述溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。

在一个实施方式中，在添加碱-水溶液期间控制包含八全脱氧-八溴-γ-环糊精、溶剂和3-巯基丙酸的第一溶液的温度。在一个实施方式中，将第一溶液的温度维持(或调节)至18℃至35℃的范围内。在另一个这种实施方式中，将第一溶液的温度维持在25℃至32℃的范围内。在另一个这种实施方式中，将第一溶液的温度维持在5℃至40℃的范围内。在另一个这种实施方式中，将第一溶液的温度维持在10℃至30℃的范围内。在另一个这种实施方式中，将第一溶液的温度维持在15℃至25℃的范围内。在另一个这种实施方式中，将第一溶液的温度维持在20℃。

适合在本发明中使用的碱-水溶液可以购买或通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实施方式中，可以通过将适合的碱和水混合来制备所述碱-水溶液。适合于在所述碱-水溶液中使用的碱是可商购的。在一个实施方式中，所述碱是氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、双(三甲基硅基)氨基钠、叔丁醇钠或叔戊醇钠或其混合物。在优选的实施方式中，所述碱是氢氧化钠。在前述实施方式的每一个的替代选择中，碱在水中的浓度在6％至24％的范围内。在前述实施方式的每一个的另一种替代选择中，碱在水中的浓度在10％至15％的范围内。在前述实施方式的每一个的替代选择中，碱在水中的浓度在13％至14％的范围内。

在一个实施方式中，将根据上述实施方式中的任一个的碱-水溶液缓慢加至第一溶液。在一个这种实施方式中，经至少1小时或更多的时间加入根据上述实施方式中的任一个的碱-水溶液。

在将根据上述实施方式中的任一个的碱-水溶液加至第一溶液完成后，在热的存在下搅拌所得溶液。在一个实施方式中，在向第一溶液添加碱-水溶液完成后，将所得溶液加热至至少20℃的温度。在另一个实施方式中，将所述溶液加热至20和100℃之间的温度。在另一个实施方式中，将所述溶液加热至40和70℃之间的温度。在另一个实施方式中，将所述溶液加热至40和60℃之间的温度。在另一个实施方式中，将所述溶液加热至45和65℃之间的温度。在一个实施方式中，将所述溶液加热至约50℃的温度。在一个实施方式中，将所述溶液搅拌至少1小时(在另一个实施方式中，至少2小时)，同时根据以上段落中所述的实施方式中的任一个来维持温度。在另一个实施方式中，将所述溶液搅拌1小时至30小时(在另一个实施方式中，2小时至30小时)，同时根据以上段落中所述的实施方式中的任一个来维持温度。在另一个实施方式中，将所述溶液在约50℃下搅拌约10小时。在另一个实施方式中，将所述溶液在约50℃下搅拌约4小时。

然后，根据需要，通过添加适合量的酸或碱，将所得溶液的pH调节至6至13。在一个实施方式中，将所得溶液的pH调节至6.7至13。在另一个实施方式中，将所得溶液的pH调节至7至13。在一个实施方式中，将所得溶液的pH调节至7至9.5。在另一个实施方式中，将所得溶液的pH调节至7至10。在另一个实施方式中，将所得溶液的pH调节至7.5至8。在另一个实施方式中，将所得溶液的pH调节至8.5至9.5。适合的酸和碱是可商购的，并且是普通技术人员已知的。在一个实施方式中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸(所有酸可获得自Sigma Aldrich)及其混合物；所述碱(若需要)是氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、乙醇钠或甲醇钠(所有碱可获得自Sigma Aldrich)及其混合物。在一个实施方式中，所述酸是盐酸水溶液，所述碱(若需要)是氢氧化钠。

任选地分离因此所产生的舒更葡糖。在一个实施方式中，通过向所述溶液添加反溶剂以沉淀舒更葡糖来实现分离。适合的反溶剂是可商购的。在一个实施方式中，反溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。在优选的实施方式中，反溶剂是甲醇。

优选地，缓慢添加所述反溶剂。在一个实施方式中，经至少20分钟添加可以选自上述实施方式中的任一个的反溶剂。

在反溶剂的添加完成后，任选地搅拌所得溶液以形成浆液。在一个实施方式中，将所述溶液搅拌至少30分钟。在另一个实施方式中，将所述溶液搅拌30分钟至24h。在优选的实施方式中，在添加反溶剂后，将所述溶液搅拌2小时。

将形成的浆液过滤，并用溶剂或水和溶剂的混合物洗涤所收集的固体。适合的溶剂是可商购的，并且包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、NMP及其混合物，以及此类溶剂和水的混合物。可以干燥(例如在真空下)所得固体以获得期望的产物。

实施例1：从八全脱氧-八溴-γ-环糊精和3-巯基丙酸制备舒更葡糖

在10L反应器中，将八全脱氧-八溴-γ-环糊精(400.0g，196.64mmol，88.5wt％)溶于NMP(2000ml)中并添加3-巯基丙酸(273.6ml，3144mmol)。将溶液冷却至20℃。将氢氧化钠-水溶液(1600mL，6080mmol，13.4wt％)经1.5h加至10L反应器中的所述溶液中，同时将温度维持在20-23℃之间。添加完成后，将反应加热至50℃并搅拌3h。分离期望的产物。通过使用6N HCl水溶液(231.2mL，1141.4mmol)调节pH至7-8而实现分离。然后，在18-20℃下经2h添加甲醇(2800mL)并将混合物在18-20℃下搅拌2小时。过滤浆液，并用8:1甲醇：水(v/v)(2000mL)洗涤固体。真空干燥所得固体以获得449.2g期望的舒更葡糖产品(87.74wt％，92％的分离收率)。表征所得舒更葡糖的分析数据与文献(Adam,J.M.等，J.Med.Chem.2002,45,1806-1816)中所提供的舒更葡糖的表征一致。

实施例1A：从八全脱氧-八溴-γ-环糊精和3-巯基丙酸制备舒更葡糖

在30L反应器中，将八全脱氧-八溴-γ-环糊精(1000.0g，493.8mmol，88.9wt％)溶于NMP(5L)中并加入3-巯基丙酸(721mL，8292mmol)。将溶液冷却至20℃。将氢氧化钠-水溶液(4L，16.06mol，13.8wt％)经4小时加至30L反应器中的所述溶液中，同时将温度维持在18℃至23℃之间。添加完成后，将反应混合物加热至50℃并搅拌3h。分离期望的产物。通过使用6N HCl水溶液(597mL，3.581mol)将pH调节至8.5至9.5而实现分离。然后，在18℃至20℃下经4h加入甲醇(6L)，并将混合物在18℃至20℃下搅拌约2h。然后，过滤浆液，并用8：1甲醇：水(v/v)(5L)洗涤固体。真空干燥所得固体以获得1.041kg期望的舒更葡糖产品(93.76wt％，91.4％的分离收率)。

从八全脱氧-八溴-γ-环糊精和3-巯基丙酸二钠制备舒更葡糖

在另一个方面，提供了用于制备舒更葡糖的方法

其包括：

在溶剂混合物中溶解溶解度增强剂以形成第一溶液；

将3-巯基丙酸二钠加至所述第一溶液以形成第二溶液；

将八全脱氧-八溴-γ-环糊精加至所述第二溶液以形成第三溶液；

在加热的存在下搅拌所述第三溶液；和

分离所述舒更葡糖产物。

适合用于所述方法中的溶解度增强剂是可商购的。在一个实施方式中，所述溶解度增强剂选自4-甲苯磺酸钠、3-甲苯磺酸钠、2-甲苯磺酸钠、2,4-二甲基苯磺酸钠、4-异丙基苯磺酸钠、4-乙基苯磺酸钠、3-乙基苯磺酸钠、2-乙基苯磺酸钠、4-溴苯磺酸钠、3-溴苯磺酸钠、2-溴苯磺酸钠、4-氯苯磺酸钠、3-氯苯磺酸钠、2-氯苯磺酸钠、4-氟苯磺酸钠、3-氟苯磺酸钠、2-氟苯磺酸钠、4-甲氧基苯磺酸钠、3-甲氧基苯磺酸钠、2-甲氧基苯磺酸钠、1-己烷磺酸钠、1-庚烷磺酸钠、N-月桂酰肌氨酸、十二烷基硫酸钠、牛磺胆酸钠、苯磺酸钠、3,5-二甲苯磺酸酯、4-异丙基苯磺酸酯和苯甲酸钠。在优选的实施方式中，所述溶解度增强剂是4-甲苯磺酸钠。

用于形成第一溶液的适合溶剂是可商购的。在一个实施方式中，所述溶剂是水和有机溶剂的混合物。在另一个实施方式中，所述溶剂是有机溶剂。在一个实施方式中，所述有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷(DCM)、二乙醚(Et₂O)、苯甲醚、环戊基甲基醚(CPME)、叔戊醇、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚，或者任何上述溶剂中的两种或更多种的混合物，其任选地进一步与水混合。在优选的实施方式中，所述溶剂是水和四氢呋喃(THF)的混合物。

如上所述，在热的存在下搅拌第三溶液。在一个实施方式中，将所述溶液加热至20和100℃之间的温度。在另一个实施方式中，将所述溶液加热至40和60℃之间的温度。在一个实施方式中，将所述溶液加热至约50℃的温度。在一个实施方式中，将所述溶液搅拌至少2小时，同时根据任何上述温度来维持温度。在另一个实施方式中，将所述溶液搅拌2至30小时，同时根据任何上述温度来维持温度。在另一个实施方式中，将所述溶液在约50℃下搅拌约10小时。

通过用反溶剂沉淀来分离舒更葡糖。适合的反溶剂是可商购的。在一个实施方式中，所述反溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃。在优选的实施方式中，所述反溶剂是甲醇。优选地，缓慢添加所述反溶剂。在一个实施方式中，经至少20分钟添加所述反溶剂。在另一个实施方式中，经20分钟至20小时的时段添加所述反溶剂。在另一个实施方式中，经约50分钟添加所述反溶剂。

在添加根据任何上述实施方式的反溶剂后，任选地搅拌所得溶液以形成浆液。在一个实施方式中，将所述溶液搅拌至少30分钟。在另一个实施方式中，将所述溶液搅拌30分钟至24小时。在优选的实施方式中，在添加反溶剂后，将所述溶液搅拌约16小时。

然后过滤所形成的浆液，并用反溶剂或水和反溶剂的混合物洗涤。可以干燥(任选在真空下)因此所得的固体以获得分离的舒更葡糖产物。在一个实施方式中，将1体积根据任何上述实施方式的反溶剂用于洗涤固体。在优选的实施方式中，将3体积的根据任何上述实施方式的反溶剂/水混合物用于洗涤舒更葡糖固体。

实施例2：从八全脱氧-八溴-γ-环糊精和3-巯基丙酸二钠制备舒更葡糖

将4-甲苯磺酸钠(1.53g，7.50mmol，95wt％)溶于THF(42.5mL)和水(10mL)的混合物中以形成第一溶液。将3-巯基丙酸二钠(9.04g，37.5mmol，62wt％)分两部分装入第一溶液中以形成第二溶液。将八全脱氧-八溴-γ-环糊精(5.00g，2.50mmol，85wt％)分五部分装入第二溶液中以形成第三溶液。将所得溶液加热至50℃并伴随搅拌维持10小时。分离期望的产物。通过使用18％HCl水溶液或19％NaOH水溶液将pH调节至7-14来实现分离。在pH调节后加入水(5ml)并形成水层和有机层。收集水层。然后在23℃下将甲醇(18mL)添加至经收集层，形成沉淀物。将浆液在23℃下搅拌1h，然后将甲醇(11mL)经45分钟缓慢加至所述浆液。过滤浆液，并用甲醇和水的混合物(15mL，8:1)洗涤固体。真空干燥所得固体以获得期望的舒更葡糖产物。表征所得舒更葡糖的分析数据与文献(Adam,J.M.等，J.Med.Chem.2002,45,1806-1816)中所提供的舒更葡糖的表征一致。

从γ-环糊精制备八全脱氧-八溴-γ-环糊精

在另一个方面，提供了从γ-环糊精制备下式的八全脱氧-八溴-γ-环糊精的方法：

其包括：

形成包含下式的γ-环糊精：

有机溶剂；和

溴化剂的溶液；

加热所得溶液；和

分离所述八全脱氧-八溴-γ-环糊精。在一个优选实施方式中，在分离前向所得溶液中加入足以淬灭反应的水量。

适合的γ-环糊精是可商购的。典型的可商购的γ-环糊精包含按重量计约10％的水。优选地，所述γ-环糊精是无水的，包含按重量计小于10,000ppm的水。更优选地，所述γ-环糊精包含按重量计小于1000ppm的水。适合地，γ-环糊精可以获得自商业来源，并且通过本领域普通技术人员已知的方法干燥至期望的程度。此类方法包括但不限于与适合的有机溶剂(如DMF)共沸蒸馏，或者通过在高温(例如，100℃)真空下经P₂O₅干燥。在一个实施方式中，通过与DMF共沸蒸馏干燥γ-环糊精，直至KF(卡尔费歇尔滴定)值小于0.1％。

适合的有机溶剂是可商购的。在一个实施方式中，有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、N,N-二丁基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-辛基-2-吡咯烷酮、或1-环己基-2-吡咯烷酮或其混合物。在优选的实施方式中，有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在另一个优选的实施方式中，所述γ-环糊精是无水的并且所述有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。如本领域技术人员将理解的，γ-环糊精和溶剂溶液的体积可以基于所需量而广泛改变。通常并且在一个实施方式中，所述体积将在5至20V之间的范围内。在另一个实施方式中，所述体积是12V。

适合的溴化剂包括(但不限于)N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵(N-(bromomethylene)-N-alkylmethanaminium bromide)，其可商购或者可以自本领域普通技术人员熟知的方法制备。参见，例如，Giles,P.R.和Marson,C.M.(2001).Dimethylbromomethyleneammonium Bromide.In Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis,(Ed.).doi:10.1002/047084289X.rd317m。示例性的N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵包括以下结构式所示的那些：

其中每个R¹独立地为(C₁-C₆)烷基。在一个实施方式中，每个R¹独立地为甲基(商品化的)、乙基、正丙基或正丁基。在一个实施方式中，每个R¹独立地为甲基、乙基或正丁基。适合的溴化剂还包括但不限于具有以下结构的溴代亚甲基吗啉鎓溴化物(或称为N-(溴代亚甲基)-N-吗啉鎓溴化物)：

参见，例如，Chmurski,K.；Defaye,J.；Tetrahedron Letters 1997,38,7365-7368。

因此，在一个实施方式中，所述溴化剂选自下式的N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵：

其中每个R¹独立地为甲基、乙基或正丁基，以及下式的溴代亚甲基吗啉鎓溴化物(或称为N-(溴代亚甲基)-N-吗啉鎓溴化物)：

在优选的实施方式中，所述溴化剂是下式的N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵：

其中每个R¹是甲基。在此类实施方式中，N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵在本文中是指N-(溴代亚甲基)-N-甲基溴化铵。

如本领域技术人员将理解的，所使用的溴化剂的量将与待溴化的γ-环糊精的量成比例变化。例如，相对于γ-环糊精的量，N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵的量通常将在12至24当量的范围内。在优选的实施方式中，相对于γ-环糊精的量，N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵的量是20当量。

可以通过任何添加顺序形成包含γ-环糊精、有机溶剂和N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵的溶液。因此，在一个实施方式中，在添加N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵之前，将γ-环糊精加至有机溶剂。在另一个实施方式中，在添加γ-环糊精之前，将N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵加至有机溶剂。在优选的实施方式中，将无水γ-环糊精加至有机溶剂，并将固体N-(溴代亚甲基)-N-烷基溴化铵分批加至所述溶液。

然后在足以用溴替换γ-环糊精的每个伯羟基的温度和时间下加热所得的混合物。可以通过本领域技术人员已知的方法评价溴化的最小和最优时间和温度，如通过测量(例如，通过HPLC)在一温度范围内的每个温度下，在选定时间点通过所述方法产生的八全脱氧-八溴-γ-环糊精的量，然后选择导致可接受(或期望)量和转化率的时间和反应温度的组合。所需的时间量通常与温度成反比。在一个实施方式中，将混合物加热至40℃和80℃之间的温度。在另一个实施方式中，将混合物加热至70℃的温度。在一个实施方式中，反应时间为4小时至48小时，并且将反应温度维持在40℃至80℃。在另一个实施方式中，反应时间为6小时并且温度为70℃。

在使加热的混合物在根据任何上述实施方式的适合的温度和时间下反应后，在分离八全脱氧-八溴-γ-环糊精之前，通过将所得混合物与水混合而淬灭反应。水量通常在相对于γ-环糊精的量的10至500当量的范围内(在一些实施方式中，10至300当量的范围内)。在一个实施方式中，加入水，同时将温度维持在25℃至70℃之间。在另一个实施方式中，加入水，同时将温度维持在50℃。一经添加水溶液，则然后将混合物在所选温度下搅拌1小时至24小时(在另一实施方式中，2小时至24小时)。在一个非限制性实施方式中，将混合物在约50℃下搅拌约2小时。然后，在分离之前，任选地使混合物冷却至室温。

然后分离因此产生的八全脱氧-八溴-γ-环糊精。通过添加反溶剂自所述溶液沉淀八全脱氧-八溴-γ-环糊精来实现分离，任选地随后进行过滤和干燥。

适合的反溶剂包括水、水和甲醇、水和乙醇以及水和醚的混合物。醚的非限制性实例包括二烷基醚，如二乙醚、2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇、环醚，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二噁烷、乙二醇衍生的醚，如二甲氧基乙烷、二乙二醇甲醚、二乙二醇二乙醚和二丙二醇二甲醚(Proglyme)。水：甲醇、水：乙醇和水：醚的比率可以各自独立地在1:99至99:1的范围内。适当的，非限制量的反溶剂可以在基于八全脱氧-八溴-γ-环糊精的量的3体积至20体积的范围内。在一个实施方式中，随着反溶剂的添加搅拌溶液。在优选的实施方式中，所述反溶剂是水。

在一个实施方式中，将包含八全脱氧-八溴-γ-环糊精的溶液的温度维持在(或冷却至)第一温度范围，任选地加入反溶剂，以实现一些量的沉淀，然后任选地进一步冷却至第二温度范围，任选地伴随添加另外的反溶剂，以实现八全脱氧-八溴-γ-环糊精的进一步沉淀。在另一个实施方式中，在冷却至第二温度范围之前，经至少30分钟的时段添加反溶剂。在一个实施方式中，第一温度范围为20℃至70℃。在另一个实施方式中，第一温度为30℃至70℃。在另一个实施方式中，第一温度为40℃。在一个实施方式中，第二温度范围为0℃至40℃。在另一个实施方式中，第二温度为室温。在另一个实施方式中，随着温度冷却至第二温度范围，添加根据任何其它上述实施方式的另外的反溶剂。在一个实施方式中，在过滤和干燥之前，使溶液老化(age)。如果使用向第二温度的进一步冷却，则任选地在进一步冷却之前使溶液老化。在各自包含其它实施方式的每种情况下，使溶液老化至少一小时。在另一个实施方式中，之前使溶液老化1小时至24小时。在优选的实施方式中，在40℃下添加水，然后冷却至室温并老化至少1小时。

任选地过滤并用反溶剂洗涤(任选地1、2或更多次)经沉淀的八全脱氧-八溴-γ-环糊精。如上，适合的反溶剂包括水、水和甲醇、水和乙醇以及水和醚的混合物。醚的非限制性实例包括二烷基醚，如二乙醚、2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇、环醚，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二噁烷、乙二醇衍生的醚，如二甲氧基乙烷、二乙二醇甲醚、二乙二醇二乙醚和二丙二醇二甲醚。水：甲醇、水：乙醇和水：醚的比率可以各自独立地在1:99至99:1的范围内。在优选的实施方式中，用水洗涤沉淀。然后，在进一步使用之前任选地真空干燥经过滤的沉淀。如本领域技术人员将理解的，干燥所需的时间长度将与温度成反比。干燥温度的非限制性实例在20℃至60℃的范围内(或者25℃至50℃的范围内)，干燥时间的非限制性实例可以在约1小时至长达5天或更多天的范围内。来自γ-环糊精的产物八全脱氧-八溴-γ-环糊精可以在本发明以上方面中的任一个中用作生产舒更葡糖的起始材料。

实施例3：从γ-环糊精制备八全脱氧-八溴-γ-环糊精

在10℃下将固体N-(溴代亚甲基)-N-甲基溴化铵(35.2g，154mmol)分批添加至无水γ-环糊精(10g，7.71mmol)和DMF(120mL)的溶液中。添加完成后，将溶液在70℃下加热6h。然后将溶液冷却至50℃并添加水(12.5mL，694mmol)，并将溶液在50℃下搅拌2h。使溶液冷却至40℃，并通过缓慢添加水(80mL)沉淀产物。然后将所得浆液冷却至室温并老化至少一小时，从而使八全脱氧-八溴-γ-环糊精沉淀。过滤沉淀并用水(60mL)洗涤两次。将因此自γ-环糊精获得的固体八全脱氧-八溴-γ-环糊精在50℃下真空干燥以获得期望的产物(13.85g)。表征所得八全脱氧-八溴-γ-环糊精产物的分析数据与文献(Gorin,B.I.；Riopelle,R.J.；Thatcher,G.R.J.Tetrahedron Lett.1996,37,4647-4650)中所提供的八全脱氧-八溴-γ-环糊精的表征一致。

实施例3A：从γ-环糊精制备八全脱氧-八溴-γ-环糊精

在0℃下将固体N-(溴代亚甲基)-N-甲基溴化铵(3.18kg，14.65mol)分批添加至无水γ-环糊精(1kg，0.77mol)和DMF(16L)的溶液中。添加完成后，将溶液在70℃下加热6小时。然后将溶液冷却至40℃并添加水(1.4L，77mmol)，并将溶液在40℃下搅拌4h。通过缓慢添加水(12L)沉淀产物。然后将所得浆液冷却至室温并老化至少一小时，从而使八全脱氧-八溴-γ-环糊精沉淀。过滤沉淀并用水(4L)洗涤三次。将因此自γ-环糊精获得的固体八全脱氧-八溴-γ-环糊精在室温下真空干燥以获得期望的产物(1.44kg)。表征所得八全脱氧-八溴-γ-环糊精产物的分析数据与文献(Gorin,B.L；Riopelle,R.J.；Thatcher,G.R.J.Tetrahedron Lett.1996,37,4647-4650)中所提供的八全脱氧-八溴-γ-环糊精的表征一致。

从γ-环糊精制备八全脱氧-八溴-γ-环糊精

在另一方面，提供了用于制备下式的八全脱氧-八溴-γ-环糊精的替代方法：

其包括：

在有机溶剂的存在下使下式的γ-环糊精：

与亲电溴化剂、脱氧剂和酸反应；

加热所得混合物；

向所述混合物中添加包含水和酸的溶液并混合所得溶液；和

分离所述八全脱氧-八溴-γ-环糊精。

在优选的实施方式中，将亲电溴化剂与有机溶剂合并，并且将所得溶液缓慢加至包含γ-环糊精、脱氧剂、酸和有机溶剂的溶液。然后将所得溶液在至少30℃的温度下加热足够的时间采用溴完全溴化γ-环糊精的伯羟基。

适合的γ-环糊精是可商购的。典型的可商购的γ-环糊精包含按重量计约10％的水。优选地，在所述方法中使用的γ-环糊精是无水的，包含按重量计小于10,000ppm的水。更优选地，所述γ-环糊精包含按重量计小于1000ppm的水。

适合的亲电溴化剂是可商购的。在一个实施方式中，所述亲电溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、N-溴乙酰胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-溴邻苯二甲酰亚胺、N-溴糖精、二溴异氰脲酸、溴异氰脲酸一钠水合物、溴二甲基溴化锍、5,5-二溴米氏酸、2,4,4,6-四溴-2,5-环已二烯酮或双(2,4,6-三甲基吡啶)-溴鎓六氟磷酸盐。在优选的实施方式中，所述亲电溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

所使用的亲电溴化剂、脱氧剂、酸和溶剂的量将与待溴化的γ-环糊精的量成比例变化。可以选自任何以上所列那些的亲电溴化剂的量通常将在γ-环糊精的6至16当量的范围内。在一个实施方式中，亲电溴化剂的量为10当量。在另一个实施方式中，亲电溴化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，并且所述量在6至16当量范围内。在另一个实施方式中，亲电溴化剂为10.5当量的1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

适合的脱氧剂是可商购的。在一个实施方式中，所述脱氧剂为任选取代的单苯基、二苯基和三苯基化合物，其选自： 其中R¹、R²和R³各自独立地选自H、F、Cl、CH₃、OCH₃和CF₃；

R⁴选自甲基、乙基和苄基；

每个R⁵独立地选自甲基和乙基；和

每个R⁶独立地选自甲基、乙基、正丁基和O-苯基。在一个实施方式中，脱氧剂为甲基二苯基膦。

可以选自任何以上所列那些的所用的脱氧剂的量通常在(γ-环糊精的)12至32当量的范围内。在一个实施方式中，脱氧剂的量为20当量。在另一个实施方式中，脱氧剂是12至32当量范围内的量的甲基二苯基膦。在另一个实施方式中，脱氧剂是20当量的甲基二苯基膦。

适合的有机溶剂是可商购的。在一个实施方式中，有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、N,N-二丁基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二乙基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-丁基-2-吡咯烷酮、1-辛基-2-吡咯烷酮、1-环己基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，或任何上述有机溶剂的混合物。在优选的实施方式中，有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。

在如上所述合并亲电溴化剂、脱氧剂、酸和有机溶剂后，使所述混合物反应足够的时间以使γ-环糊精的每个伯OH基溴化。可以通过本领域技术人员已知的方法评价溴化的最小和最优时间和温度，如通过测量(例如，通过HPLC)在一温度范围内的每一个温度下，在所选时间点通过所述方法产生的八全脱氧-八溴-γ-环糊精的量，然后选择导致产生可接受(或期望)量和转化率的时间和反应温度的组合。所需的时间量通常与温度成反比。最低地，将所述混合物加热至至少约30℃。在一个实施方式中，将所述混合物加热至30和80℃之间的温度。在另一个实施方式中，将所述混合物加热至50和70℃之间的温度。在一个实施方式中，反应时间为4至48小时，且将反应温度维持在30℃至80℃。在另一个实施方式中，反应时间为4至12小时，且温度为50至70℃。

在一些实施方式中，当使用亲电溴化剂、脱氧剂和溶剂的某些组合时，使用酸可能是有利的。在此类实施方式中，适合的酸包括有机和无机酸。这些酸的非限制性实例是可商购的并且包括例如：甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、乙酸、硫酸、磷酸和氢溴酸。在优选的实施方式中，所述酸为甲磺酸。可以选自任何以上所列那些的所用的此类酸的量通常在γ-环糊精的0.1mol％(0.001当量)至10当量的范围内。在一个实施方式中，所述酸选自任何以上所列那些，并且所用酸的量为2mol％(0.02当量)。在一个实施方式中，所述酸是甲磺酸并且所用量为2mol％。

在使经加热混合物在根据任何上述实施方式的适合的温度和时间下反应后，通过将所得混合物与包含水和酸的溶液混合而淬灭反应。任选地，在添加包含水和酸的溶液后，添加另外的水。适合的酸是可商购的。这些酸的非限制性实例包括氢溴酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。在一个实施方式中，所述酸为氢溴酸水溶液(例如，48％的氢溴酸水溶液)。这些酸的水溶液的量通常在相对于γ-环糊精的量的6至20当量，优选10当量的范围内。在一个实施方式中，添加水-酸溶液，同时将温度维持在25℃至70℃。在另一个实施方式中，将温度升高至60℃。一旦添加水-酸溶液，则然后将混合物在所选温度下搅拌2至24小时。在一个非限制性实施方式中，将混合物在约60℃下搅拌约6小时。然后，在分离之前，任选地使混合物冷却至室温。

可以通过沉淀实现八全脱氧-八溴-γ-环糊精的分离。可以通过缓慢添加反溶剂来实现沉淀。如上，适合的反溶剂包括水、水和甲醇、水和乙醇以及水和醚的混合物。醚的非限制性实例包括二烷基醚，如二乙醚、2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇、环醚，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二噁烷、乙二醇衍生的醚，如二甲氧基乙烷、二乙二醇甲醚、二乙二醇二乙醚和二丙二醇二甲醚。水：甲醇、水：乙醇和水：醚的比率可以各自独立地在1:99至99:1的范围内。在一个实施方式中，反溶剂为1:9(v:v)的甲醇：水混合物。任选地将所得浆液老化至少1小时，至多24小时。任选地用反溶剂洗涤因此沉淀的八全脱氧-八溴-γ-环糊精1次或两次。在一个实施方式中，所述反溶剂包含水和甲醇的溶液。

任选地过滤沉淀的八全脱氧-八溴-γ-环糊精并任选地用反溶剂洗涤1次、2次或更多次。如上，适合的反溶剂包括水、水和甲醇、水和乙醇以及水和醚的混合物。醚的非限制性实例包括二烷基醚，如二乙醚、2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇、环醚，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二噁烷、乙二醇衍生的醚，如二甲氧基乙烷、二乙二醇甲醚、二乙二醇二乙醚和二丙二醇二甲醚。水：甲醇、水：乙醇和水：醚的比率可以各自独立地在1:99至99:1的范围内。在优选的实施方式中，用甲醇:水，然后是甲醇洗涤沉淀。然后，在进一步使用之前，任选地真空干燥经过滤的沉淀。如本领域技术人员将理解的，干燥所需的时间长度将与温度成反比。干燥温度的非限制性实例在20℃至60℃的范围内(或者在25℃至50℃的范围内)，干燥时间的非限制性实例可以在约1小时至长达5天或更多天的范围内。来自γ-环糊精的产物八全脱氧-八溴-γ-环糊精可以在本发明以上方面中的任一个中用作生产舒更葡糖的起始材料。

实施例4：从γ-环糊精制备八全脱氧-八溴-γ-环糊精

在0℃下将1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(23.0g，81.0mmol)在DMF(24.0ml)中的溶液缓慢加至无水γ-环糊精(10g，7.71mmol)、甲基二苯基膦(28.7ml，154.2mmol)在DMF(120ml)中的溶液中。添加完成后，将混合物在55℃下加热9h。

然后将混合物加热至60℃。顺序添加48％氢溴酸/水(8.9mL，77.1mmol)和水(15mL，1.5体积)。然后将所得混合物在60℃下搅拌6h，然后冷却至室温。通过缓慢添加1/9(v/v)甲醇/水混合物(210mL)沉淀产物。使浆液老化至少1h；过滤沉淀，然后用水:甲醇1/1(v/v)(40mL)洗涤两次，并用甲醇(30mL)洗涤两次。然后在50℃及真空下干燥固体以获得期望的产物(14.8g)。表征所得八全脱氧-八溴-γ-环糊精产物的分析数据与文献(Gorin,B.I.；Riopelle,R.J.；Thatcher,G.R.J.Tetrahedron Lett.1996,37,4647-4650)中所提供的八全脱氧-八溴-γ-环糊精的表征一致。