改进的溴隐亭制剂
阅读说明：本技术 改进的溴隐亭制剂 (Improved bromocriptine formulations ) 是由 A·H·钦科塔 于 2018-10-18 设计创作，主要内容包括：本公开描述了溴隐亭的药物制剂以及此类制剂的制造方法和使用方法。该制剂可用于治疗生理失调,包括在2型糖尿病的治疗中改善血糖控制。还公开了柠檬酸溴隐亭的合成,以及包含柠檬酸溴隐亭的组合物和剂型。(The present disclosure describes pharmaceutical formulations of bromocriptine, as well as methods of making and methods of using such formulations. The formulation is useful for treating physiological disorders, including improving glycemic control in the treatment of type 2 diabetes. Also disclosed are syntheses of bromocriptine citrate, and compositions and dosage forms comprising bromocriptine citrate.)
技术领域
本发明涉及药物制剂及其制造方法和使用方法，并且更特别地涉及可用于治疗包括2型糖尿病(T2DM)的代谢或生理失调的溴隐亭的制剂，还涉及柠檬酸溴隐亭的合成，并且涉及与现有技术的溴隐亭剂型相比提供增加的稳定性和水溶性的包含柠檬酸溴隐亭的组合物和剂型。本发明还涉及柠檬酸溴隐亭的合成，并且涉及与现有技术的溴隐亭剂型相比提供增加的热稳定性和湿度稳定性、水溶性和水稳定性的包含柠檬酸溴隐亭的组合物和剂型。在另一方面，本发明涉及使用这些组合物和剂型来治疗包括2型糖尿病(T2DM)的代谢失调的方法。
背景技术
溴隐亭((5′α)-2-溴-12′-羟基-2'-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)-麦角它曼(ergotaman)-3′,6′,18-三酮，CAS登记号25614-03-3)是作为有效的多巴胺D2受体激动剂的麦角类生物碱。该化合物具有下式：
溴隐亭的固体口服剂型可以以包含最多2.5mg溴隐亭的药物制剂(例如片剂)或者包含5mg溴隐亭的胶囊形式的甲磺酸溴隐亭((5′α)-2-溴-12′-羟基-2'-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)-麦角它曼(ergotaman)-3′,6′,18-三酮单甲磺酸盐，CAS登记号22260-51-1)来获得。溴隐亭的该剂型在治疗某些与高催乳素血症相关的功能障碍和肢端肥大症、预防生理性泌乳、以及治疗帕金森氏病和预防对帕金森氏病的左旋多巴疗法的耐受性中是有用的。在临床试验中，不良反应包括恶心、头痛、头晕、疲劳、头昏眼花、呕吐、腹部绞痛、鼻塞、便秘、腹泻和嗜睡。当如上所述以适当的剂量使用溴隐亭时，使催乳素在24小时的时间段内降低至低水平。每片提供0.8mg剂量的溴隐亭的甲磺酸溴隐亭的药物制剂
溴隐亭，尤其是溴隐亭甲磺酸盐，易于经由氧化和异构化而光分解、热分解和水分解，以形成bromocriptinine和其它副产物，并且易于在酸性环境中化学降解。溴隐亭和甲磺酸溴隐亭对于水促进的降解、特别是对于酸性水促进的降解特别敏感，限制了溴隐亭的生物学用途。
美国专利4,654,345描述了用于眼部给药的溴隐亭的冻干制剂，其提供具有改善的稳定性的重构制剂。
美国专利5,066,495描述了通过包含在赋形剂中、或者通过赋形剂的分别制粒并且将颗粒与活性成分和具有低水分含量的赋形剂的混合物混合而制备具有改善的稳定性的溴隐亭制剂的方法。
美国专利5,344,832、5,554,623和5,716,957讨论了如下方法：通过给予例如溴隐亭等多巴胺激动剂和/或催乳素刺激剂以重置大脑的神经中枢的激素时机来改变和调节脂质和葡萄糖代谢，从而控制胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖症。
美国专利5,468,755、5,756,513和5,866,584讨论了如下方法：通过给予例如溴隐亭等多巴胺激动剂来在一天中限定的时间段内抑制催乳素以重置正常的激素时机，来改变和调节脂质和碳水化合物代谢(通常用于减轻肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖症)并且控制胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖症。
美国专利5,523,082描述了用于眼部给药的甲磺酸溴隐亭的冻干制剂，其提供具有改进的溴隐亭在溶液中的稳定性的溶液。
美国专利5,679,685讨论了用于调节在一天中的特定时间期间是异常的催乳素水平的速释甲磺酸溴隐亭制剂。
美国专利5,814,638讨论了具有改善的稳定性的包含环糊精的冻干溴隐亭制剂。
美国专利9,192,576、8,613,947和8,431,155描述了用于口服的微粉化甲磺酸溴隐亭的药物制剂。
发明内容
甲磺酸溴隐亭在高温条件下、暴露于光下、或者在水性环境中、特别是酸性水性环境中不稳定。此外，溴隐亭在水性环境中的溶解性非常差。这种情况限制了该化合物的保存期限，并且重要的是，还限制了该化合物的生物学用途，这是因为生物体系(例如血浆和细胞)主要是水性的。所需要的是既具有高度水溶性(比甲磺酸溴隐亭更易溶于水)、而且同时在水性环境中稳定(不易于进行水促进的降解)的溴隐亭制剂。由于水破坏了溴隐亭，因此通过使其更易溶于(即可进入)水中来提高溴隐亭的稳定性是非常违反常理的。本发明提供此类独特的溴隐亭制剂。
在用各种剂量方案进行大量实验后，并且与甲磺酸盐相对于包括柠檬酸盐的其它盐赋予更大的水溶性的本领域的通常教导相反，令人惊讶地发现，配制为柠檬酸盐的溴隐亭(称为柠檬酸溴隐亭)与甲磺酸溴隐亭相比具有显著增加的水溶性。此外，与某些赋形剂组合的甲磺酸溴隐亭或柠檬酸溴隐亭，与其传统药物形式中的溴隐亭的甲磺酸盐相比(参见表1)，具有独特的显著地改善溴隐亭的热稳定性(即防止热降解)、水(aqueous)/水(water)稳定性(即防止溴隐亭的水(aqueous)/水(water)降解)和水(aqueous)/水(water)溶性的能力。结果，与其传统药物形式中的甲磺酸溴隐亭相比(参见表1)，柠檬酸溴隐亭，特别是在包含短链糖、脂肪酸或甘油三酯、和柠檬酸的赋形剂的本文所述的制剂中，在药物制剂中显示更好的保存期限(贮存稳定性)，并且关于溴隐亭溶解还提供在药物制剂中的更长期的稳定性特征(即适当的药物活性的更长的持续时间)，允许在药物制造和药物给药之间有更长的贮存期，和/或较不严苛(例如，在湿度或温度方面)的贮存条件。该特征允许更灵活(并且因此更便宜)的制造工艺。
在一个方面，本公开提供包括溴隐亭(例如，甲磺酸溴隐亭或不同的溴隐亭盐，例如柠檬酸溴隐亭)和赋形剂的药物制剂(例如片剂)；其中溴隐亭以每个药物制剂提供至少约0.1mg溴隐亭的剂量的量存在；并且其中赋形剂包括甘油三酯。
在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％的酰基为C14-C26脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约90％的酰基为C14-C26脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％的酰基为C16-C20脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约90％的酰基为C16-C20脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％的酰基为C18脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约90％的酰基为C18脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％的酰基为硬脂酰基或12-羟基硬脂酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约90％的酰基为硬脂酰基或12-羟基硬脂酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％的酰基是饱和的。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约90％的酰基是饱和的。
在一些实施方案中，赋形剂包括氢化植物油。在一些实施方案中，赋形剂包括氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化棕榈仁油、氢化大豆油、或其组合。在一些实施方案中，赋形剂包括氢化蓖麻油。在一些实施方案中，赋形剂包括HCO。
在一些实施方案中，甘油三酯赋形剂以制剂的约0.5重量％至约20重量％的量存在。
在一些实施方案中，赋形剂是特定的糖(例如，单糖或者除乳糖外的二糖)。
在一些实施方案中，赋形剂是颗粒外(extragranular)的。
在一些实施方案中，如在以下实施方案中，当在药物标准箔密封的塑料容器中制备并且包含干燥剂时，药物制剂(例如片剂)是稳定的：在一些实施方案中，药物制剂(例如片剂)是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的总有关物质(降解物)。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±5℃的温度下和约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±5℃的温度下和约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存约6周之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于3％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂(例如片剂)是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质(降解物)。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±5℃的温度下和约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的溴隐亭。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±5℃的温度下和约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的溴隐亭。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存约6周之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于1％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存约6个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。
在一些方面，本公开提供一种药物制剂(例如片剂)，其以每个药物制剂提供至少约0.1mg溴隐亭的剂量的量包含微粉化的溴隐亭；其中药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的溴隐亭。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的溴隐亭。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于5％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于3％的溴隐亭。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于3％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于3％的溴隐亭。在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于3％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的bromocriptinine。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存至少24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的溴隐亭。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存约6周之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于1％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存约6个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。
在上述药物制剂的一些实施方案中，溴隐亭是微粉化的。
在一些实施方案中，溴隐亭具有约20μm以下的Dv90。
在一些实施方案中，溴隐亭具有约10μm以下的Dv90。
在一些实施方案中，溴隐亭具有约5μm以下的Dv90。
在一些实施方案中，溴隐亭具有约20μm以下的Dv99。
在一些实施方案中，溴隐亭具有约10μm以下的Dv99。
在一些实施方案中，溴隐亭具有体积基准的粒度分布，其中不超过约20％的溴隐亭具有小于约1μm的粒径。
在一些实施方案中，药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法(USP Apparatus Type 2Paddle Method)中测试时提供溶出曲线，其中至少约80％的溴隐亭在约30分钟时被释放。
在一些实施方案中，药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中至少约90％的溴隐亭在约30分钟时被释放。
在一些实施方案中，药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中至少约95％的溴隐亭在约30分钟时被释放。
在一些实施方案中，药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中至少约90％的溴隐亭在约20分钟时被释放。
在一些实施方案中，药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中不超过约50％的溴隐亭在约7分钟时被释放。
在一些实施方案中，药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中不超过约75％的溴隐亭在约10分钟时被释放。
在一些实施方案中，药物制剂提供药代动力学特征，其中当在空腹条件下给予药物制剂时，对成年受试者给予药物制剂(例如，六种药物制剂，各自包含0.8mg溴隐亭的剂量)后达到最大血浆浓度的时间(Tmax)在约30和60分钟之间。
在一些实施方案中，药物制剂提供药代动力学特征，其包括：a)在给予肠胃外剂型后，Tmax为约1至约90分钟；和
b)当肠胃外给予所述剂型时，在Tmax后至少50％Cmax的血浆药物浓度持续约90至约360分钟。
在一些实施方案中，药物制剂包含柠檬酸作为赋形剂。在一些实施方案中，柠檬酸以约1重量％至约7重量％的量存在。
在一些实施方案中，药物制剂包含崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂以约5重量％至约20重量％的量存在。
在一些实施方案中，溴隐亭以每个药物制剂提供约0.8mg溴隐亭的剂量的量存在。
在一些实施方案中，药物制剂包含甘油三酯或甘油二酯或包括磷脂酰胆碱的磷脂。
在一些实施方案中，药物制剂包含除乳糖以外的短链糖。
在一些实施方案中，短链糖包括甘露醇。
在一些实施方案中，药物制剂包含脂肪酸、硬脂酸。在另一方面，本公开提供用于制造溴隐亭药物制剂的方法，该方法包括将溴隐亭与赋形剂共混以形成混合物，其中溴隐亭基本上均匀地分布在混合物中，并且将混合物压制以形成药物制剂。
在一些实施方案中，该方法包括在共混之前将溴隐亭加工以减小溴隐亭的平均粒径，从而提供Dv90为约20μm以下的溴隐亭。
在一些实施方案中，该方法包括在共混之前确定溴隐亭的粒度分布等同于Dv90为约20μm以下的体积基准的粒度分布，使得所共混的溴隐亭具有确定的粒度分布。
在一些实施方案中，溴隐亭可以具有0.1至100μm直径的粒径。
一方面，本公开提供根据此类方法制备的药物制剂。
在一些实施方案中，本公开提供在需要此类治疗的受试者中治疗包括T2DM的代谢失调的方法，该方法包括对受试者给予固体剂型，例如包含柠檬酸溴隐亭、例如甘露醇等短链糖和硬脂酸的片剂或胶囊剂。
在另一个实施方案中，该方法可以包括对受试者口服和/或肠胃外给予包含柠檬酸溴隐亭、例如甘露醇等短链糖和硬脂酸的固体剂型。该制剂还可以包含柠檬酸。
任意上述方法可以包括对受试者给予每天约0.05μg至约0.5mg/kg之间的柠檬酸溴隐亭。
口服制剂通常包含30-60重量％的短链糖，而肠胃外(舌下)制剂包含60-90重量％的短链糖。
任意上述方法可以进一步包括用一种或多种其它治疗方案治疗受试者。其它治疗方案可以包括，例如，给予一种或多种多巴胺D1受体激动剂、α-1肾上腺素能拮抗剂、α-2肾上腺素能激动剂、血清素能抑制剂、和/或血清素5HT1b激动剂。可选地或另外地，其它治疗方案可以包括例如给予一种或多种在外周起作用的药剂。
在一些实施方案中，本公开提供一种制剂，其包含微粉化的柠檬酸溴隐亭、例如甘露醇等短链糖、例如硬脂酸等脂肪酸或甘油三酯、和作为赋形剂的柠檬酸。
在一些实施方案中，本公开提供一种制剂，其包含在0.1-10％之间的柠檬酸溴隐亭，0.1-10％的柠檬酸，30-90％的非乳糖短链糖，和0.2-10％的游离脂肪酸、磷脂或甘油三酯。
在一些实施方案中，本公开提供一种制剂，其包含在0.1-10％之间的柠檬酸溴隐亭，0.1-10％的柠檬酸，60-90％的非乳糖短链糖，和0.2-10％的游离脂肪酸、磷脂或甘油三酯。
在另一个实施方案中，本公开提供一种制剂，其包含(以重量计)在0.1-8％之间的柠檬酸溴隐亭，0.5-8％的柠檬酸，65-90％的非乳糖短链糖，和0.2-5％的游离脂肪酸、磷脂或甘油三酯。
在一个优选的实施方案中，本公开提供一种制剂，其包含(以重量计)0.1-5％的柠檬酸溴隐亭，0.5-5％的柠檬酸，70-90％的非乳糖短链糖，和0.2-3.0％的游离脂肪酸、磷脂或甘油三酯。
在一些实施方案中，本公开提供通过对受试者给予固体剂型而在需要此类治疗的受试者中治疗包括T2DM的代谢失调的方法，所述固体剂型例如为包含(微粉化)柠檬酸溴隐亭、例如甘露醇等短链糖、例如硬脂酸等脂肪酸或甘油三酯、和柠檬酸的片剂或胶囊剂。
在另一个实施方案中，该方法可以包括对受试者口服和/或肠胃外给予包含柠檬酸溴隐亭、例如甘露醇等短链糖、例如硬脂酸等脂肪酸或甘油三酯的固体剂型。该制剂还可以包含柠檬酸。
术语“肠胃外给药”在本文中定义为意指提供大量药物通过除了胃肠道的胃粘膜和/或肠粘膜以外的途径吸收的给药形式或剂型。
任意上述方法可以包括对受试者给予每天约0.05μg至约0.5mg/kg之间的柠檬酸溴隐亭。
任意上述方法可以进一步包括用一种或多种其它治疗方案治疗受试者。可选地或另外地，其它治疗方案可以包括例如给予一种或多种在外周起作用的药剂。一方面，本公开提供用于在2型糖尿病患者中改善血糖控制的治疗方法，该方法包括对患者给予或向患者提供用于给药的一种或多种如本文所述的溴隐亭药物制剂。
一方面，本公开提供用于改善例如2型糖尿病患者中的血糖控制等代谢失调或者代谢失调的关键要素的治疗方法，所述方法包括根据本文公开的制造方法制造一种或多种溴隐亭药物制剂，以及对患者给予一种或多种药物制剂或者向患者提供一种或多种药物制剂以用于给药。
一方面，本公开提供通过如下治疗代谢失调或其关键要素的方法：在早晨醒来的约4小时内给予本文所述的溴隐亭制剂，从而在早晨醒来的约4小时内在体内产生多巴胺激动剂活性的每日峰值。
在以下附图和描述中阐述本发明的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和附图以及根据权利要求，其它特征、目的和优点将显而易见。
附图说明
图1A示出在用于测量产品稳定性的实验开始时(T＝0)以及随后在40±2℃和75±5％RH下贮存1、2或3个月时，对于使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂测量的总有关物质杂质的图。
图1B示出在用于测量产品稳定性的实验开始时(T＝0)以及随后在30±2℃和65±5％RH下贮存3个月时，对于使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂测量的总有关物质杂质的图。
图1C示出在用于测量产品稳定性的实验开始时(T＝0)以及随后在25±2℃和60±5％RH下贮存3个月时，对于使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂测量的总有关物质杂质的图。
图2示出作为对加热的水性环境的暴露时间的函数的、各种添加剂对溴隐亭的降解的影响(通过褐变反应的形成来评价)的图。
图3示出空白溶液、含有0.112mg/ml甲磺酸溴隐亭的参比甲磺酸溴隐亭溶液和由甲磺酸溴隐亭药物制剂制备的样品溶液的典型色谱图。
具体实施方式
如本文所用，“约(About)”或“大约(Approximately)”意指大约，例如指定值的正或负约百分之十。
如本文所用，“颗粒”是指化合物(例如，甲磺酸溴隐亭或不同的溴隐亭盐，例如柠檬酸溴隐亭)的聚集的物理单元，即片或晶粒。
如本文所用，“粒径”是指化合物的颗粒的平均线性尺寸，例如化合物的球形颗粒的直径。
如本文所用，“微粉化(Micronization)”是指减小固体材料的平均粒径的过程，通常提供具有几微米的粒径的颗粒。
如本文所用，“微粉化的(Micronized)”是指已经进行微粉化的材料。
如本文所用，“短链糖”是指单糖或二糖(不包括乳糖)，包括但不限于甘露醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、半乳糖、果糖和山梨糖醇。
术语“口服剂型”是指提供大量药物通过胃肠道的胃粘膜和/或肠粘膜吸收的药物剂型。
术语“药物制剂”是指包含活性物质和赋形剂的混合物的口服剂型，所述混合物通常为粉末形式，从粉末压制或压实成固体剂(solid dose)。
如本文所用，“粒度分布”是指具有给定粒径的化合物(例如甲磺酸溴隐亭或不同的溴隐亭盐，例如柠檬酸溴隐亭)的颗粒的相对比例。虽然球形物体的粒径可以由其直径明确和定量地定义，但是包含例如甲磺酸溴隐亭等活性药物成分的颗粒例如可以是非球形且不规则的形状。本领域普通技术人员通过数种方法来测量和表示非球形且不规则的颗粒的尺寸，例如使用激光衍射法测量此类颗粒的尺寸，并且基于用具有颗粒的多个性质之一的假想球体替代给定颗粒来表示此类颗粒的尺寸。此类性质可以选自例如，但不限于，具有与被测颗粒相同的体积的假想球体的直径(体积基准的粒径)、具有与被测颗粒相同的重量的假想球体的直径(重量基准的粒径)、和具有与被测颗粒相同的表面积的假想球体的直径(面积基准的粒径)。本领域普通技术人员熟悉此类方法，以及表示此类方法的结果的方式，并且可以将此类方法应用于本文公开的实施方案而无需过多的实验。粒度分布可以例如作为图而形象地表示。常见类型的图是表示小于规定粒径的颗粒的分数(例如，以数量、体积或质量计)的筛下物累计图(cumulative undersize plot)。
参数Dv10、Dv50、Dv90和Dv99表示在筛下物累计体积粒度分布(cumulativevolume undersize particle size distribution)的10％、50％、90％和99％点处的粒径。因此，材料的“Dv10”表示其中材料的体积的10％由粒径等于或小于Dv10值的颗粒组成的粒径。材料的“Dv50”表示其中材料的体积的50％由粒径等于或小于Dv50值的颗粒组成的粒径。材料的“Dv90”表示其中材料的体积的90％由粒径等于或小于Dv90值的颗粒组成的粒径。材料的“Dv99”表示其中材料的体积的99％由粒径等于或小于Dv99值的颗粒组成的粒径。
如本文所用的术语“跨度”意指包括本文公开的实施方案的给定化合物的给定粒径的分布宽度的量度。特别地，可以通过使用体积基准的粒度分布方法测量给定化合物的颗粒尺寸并且应用下式来提供给定实施方案的跨度，其中Dv90、Dv10和Dv50如上文所定义：
如本文所用的术语“脂肪酸”是具有包含约4个至约26个碳原子的长的脂肪族链(尾)的羧酸。“不饱和”脂肪酸是在脂肪酸脂肪族链的碳原子之间包含至少一个C＝C双键的脂肪酸。“饱和”脂肪酸是在脂肪族链的碳原子之间没有任何C＝C双键的脂肪酸。
“甘油三酯”是形式上源自甘油和三种脂肪酸的酯，即，其中酰基是源自脂肪酸的三酰基甘油酯。
如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指在患者例如哺乳动物(特别是人类)中治疗(treating)或治疗(treatment)疾病或医学病况(例如2型糖尿病)，包括改善患者的疾病或医学病况，即消除疾病或医学病况或者引起疾病或医学病况的消退，抑制患者的疾病或医学病况，即减慢或阻止疾病或医学病况的发展；或者减轻患者的疾病或医学病况的症状。
本公开描述了用于改善血糖控制和治疗2型糖尿病的改进的溴隐亭制剂、制备此类制剂的制造方法、以及使用此类制剂的方法。该制剂可以以提供至少约0.1mg，例如约0.8mg溴隐亭的剂量的量包含溴隐亭(例如，甲磺酸溴隐亭或不同的溴隐亭盐，例如，柠檬酸溴隐亭)。溴隐亭可以作为唯一的药物活性成分存在于制剂中。溴隐亭制剂可以是口服剂型，例如药物制剂(例如片剂)。溴隐亭可以基本上均匀地分布在药物制剂中。
柠檬酸溴隐亭可以直接由溴隐亭游离碱制备，或者由脱盐成溴隐亭游离碱之后的溴隐亭甲磺酸盐制备。甲磺酸溴隐亭以及游离碱可从数种来源(例如，Sigma Aldrich和Euticals)商购获得。与甲磺酸盐相反，柠檬酸溴隐亭不是烷化剂，因此对于长期的肠胃外(例如舌下)给药更安全。使甲磺酸溴隐亭脱盐以产生溴隐亭游离碱可以通过任意多种已知的脱盐技术来完成。此类技术是本领域公知的，并且包括通过例如如下来脱盐：凝胶过滤(例如，Sephadex(交联的葡聚糖凝胶)过滤柱)、透析、离子交换柱纯化(通过与带电的柱结合来进行甲磺酸盐的除去)、和/或渗滤或超滤(使用渗透膜从而基于尺寸来分离分子)。用于脱盐过程的溶剂可以是各种有机溶剂和/或溶剂的组合，例如，如甲醇、乙醇和/或氯仿。此外，脱盐过程可以另外地采用在水相和有机溶剂相之间的相分离，其中在水相中分离盐，并且在有机相中分离溴隐亭。另外，可以通过借助将甲磺酸溴隐亭溶解在有机溶剂(不可与水混溶)中从溴隐亭中提取甲磺酸盐而由甲磺酸盐生成溴隐亭的游离碱，所述有机溶剂在添加使甲磺酸盐迁移至水相中、而溴隐亭保留在有机相中的pH的水溶液时形成双层。游离碱溴隐亭随后可以用反复的有机/水分离进行洗涤，并且干燥至纯净。
柠檬酸是三元化合物，pKa值为3.13、4.76和6.40。因此，本文所述的柠檬酸溴隐亭可以是单柠檬酸盐、二柠檬酸盐或三柠檬酸盐形式、或其组合。从溴隐亭游离碱开始，柠檬酸盐的制备可以通过以下任意通常的方法来完成。
方法1：在室温下在反应容器中将柠檬酸(约1-3克)溶解于无水(即约100％)乙醇中，然后以与柠檬酸等摩尔的量向反应容器中添加溴隐亭(约2-10克)的乙醇溶液。柠檬酸也可以相对于溴隐亭游离碱过量地存在。将所得溶液在室温下搅拌约一段时间，例如2-24小时，然后在真空下例如在旋转蒸发仪上蒸发。然后将所得的半固体或固体产物溶解于例如乙醇型混合物，例如纯乙醇(straight ethanol)或丙酮-乙醇混合物(例如50:50的混合物)中，随后在真空下干燥。可以使用其它混合物(例如其它有机溶剂体系，例如甲醇)和/或其它混合物比例(例如5:95、10:90、20:80、25:75、30:70、40:60、60:40、70:30、75:25、80:20、90:10或95:5混合物)。所得沉淀物为柠檬酸溴隐亭。
方法2：将柠檬酸(约1-3克)溶解于甲醇中。将溴隐亭(约2-10克)也溶解于甲醇中，然后以与柠檬酸等摩尔的量直接添加至柠檬酸溶液。柠檬酸也可以相对于溴隐亭游离碱过量地存在。然后将两种溶液混合，然后搅拌(在室温下约2-24小时)，然后蒸发至干(例如，在真空下，例如，使用旋转蒸发仪)。所得的残余物为柠檬酸溴隐亭。
方法3：将柠檬酸(约1-3克)溶解在丁醇中，然后将溶解在丁醇中的溴隐亭(约2-10克)以与柠檬酸等摩尔的量(柠檬酸也可以相对于溴隐亭游离碱过量地存在)添加至该溶液，并且在室温下搅拌约2-24小时。在真空下除去溶剂；所得沉淀物为柠檬酸溴隐亭。可以将分离出的沉淀物再次溶解在丁醇和水中以生成两相体系。分离各相，并且将有机相蒸发至干，以得到纯化的柠檬酸溴隐亭。
方法4：将柠檬酸(约1-3克)溶解在水/乙醇溶剂中，以与柠檬酸等摩尔的量向其中添加包含溴隐亭(约2-10克)的水/乙醇溶液。柠檬酸也可以相对于溴隐亭游离碱过量地存在。可以使用各种包含溴隐亭的有机溶液。例如，可以将溴隐亭溶解于一种或多种有机溶剂，例如甲醇、丙醇或丁醇中。将所得溶液在室温下搅拌约2-24小时；然后将溶液蒸发至干。干燥的固体可以在甲醇中洗涤，并且通过蒸发至干而再次沉淀。所得的残余物为柠檬酸溴隐亭。
方法5：将柠檬酸(约1-3克)溶解于溴隐亭可溶于其中的任意有机溶剂或水性/有机溶剂中。将溴隐亭(约2-10克)溶解于与柠檬酸相同的有机溶剂或水性/有机溶剂中，或者溶解于与用于溶解柠檬酸的溶剂混溶的溶剂中，然后以与柠檬酸等摩尔的量添加至柠檬酸/有机溶液并且与之混合。柠檬酸也可以相对于溴隐亭游离碱过量地存在。将所得溶液在室温下搅拌约2-24小时。将该溶液蒸发至干以得到柠檬酸溴隐亭。
在以上各实例中，优选在其饱和点附近使用柠檬酸和溴隐亭溶液。可以对上述方法进行本领域公知的一种或多种化学改进，以提高或优化柠檬酸溴隐亭的纯度和/或收率。例如，可以调节溴隐亭和柠檬酸溶液的pH以优化柠檬酸溴隐亭的形成。作为进一步的非限制性实例，可以使用一种或多种有机溶剂(例如，甲醇、丙醇或丁醇)来使柠檬酸、溴隐亭和/或柠檬酸溴隐亭溶解、再悬浮和/或再沉淀。例如可以通过改变用于制备柠檬酸或溴隐亭溶液的溶剂来调节溴隐亭和柠檬酸的pKa。尽管优选柠檬酸形式，但是柠檬酸的碱性形式(例如柠檬酸钠)也可以用于这些方法中。任意上述方法中的一个或多个步骤可以在不同的(即，较低或较高)温度或pH下进行；可选地或另外地，温度可以在一个或多个步骤期间随时间变化。可以将最终产物(即柠檬酸溴隐亭)再次沉淀以减少和/或除去任何杂质(如，例如，溴隐亭游离碱或未缔合/未结合的柠檬酸或水)。在各方法中，可以将产物“净化”(例如，使用一种或多种上述技术，例如，溶解、再悬浮和/或再沉淀)，以除去未反应的溴隐亭或柠檬酸盐。可以通过分馏或本领域技术人员已知的其它标准脱水技术来除去水。
此外，相对于甲磺酸溴隐亭，柠檬酸溴隐亭将为药物制剂提供更有效的跨生物细胞膜的吸收。更进一步地，由于相对于甲磺酸溴隐亭，柠檬酸溴隐亭对热和水(例如，在生理环境中)的出乎意料地改善的耐降解性及其同时增加的水溶性(本领域未预见的现象)，因此对于同等的治疗效果和治疗持续时间，用于治疗脊椎动物的柠檬酸溴隐亭的最小和优选剂量低于甲磺酸溴隐亭的最小和优选剂量。综上所述，柠檬酸溴隐亭的意想不到的优点提供超过目前商业溴隐亭药物制剂(例如，或)中使用的甲磺酸溴隐亭的实质性改善，为用于治疗任意各种医学病症，包括糖尿病前期、肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血糖症和2型糖尿病(T2DM)的溴隐亭的药物制剂提供具有更可预测和可再现的效果的、更稳定、更有效和更生物相容的化合物。柠檬酸溴隐亭的药物制剂的增强的特性不能通过仅仅将柠檬酸盐添加至甲磺酸溴隐亭的药物制剂来模仿。由于柠檬酸溴隐亭在水中的溶解性增加，因此与甲磺酸溴隐亭相比，柠檬酸溴隐亭将在体内显示增加的吸收。
可以在存在或不存在多巴胺D1受体激动剂(例如SKF-38393、SKF-82958或SKF-82957)的情况下给予柠檬酸溴隐亭，以治疗一种或多种与MS相关的代谢失调，包括例如T2DM、高血压、高甘油三酯血症、促炎症状态、胰岛素抵抗、脂肪肝、NASH、CVD和/或肥胖。柠檬酸溴隐亭可以进一步任选地与α-1肾上腺素能拮抗剂、α-2肾上腺素能激动剂或血清素能抑制剂中的一种或多种联合给药，任选地进一步与血清素5HT1b激动剂组合。此类药剂的实例是本领域已知的，并且在例如美国专利No.5,877,183中公开。柠檬酸溴隐亭还可以进一步任选地与各种在外周起作用的药剂例如HMGCoA还原酶抑制剂、抗高血压药、包括例如餐后胰岛素促分泌剂或胰岛素本身等的抗糖尿病药剂、抗炎剂和抗凝剂联合给药。此类药剂的实例是本领域已知的，并且在例如国际专利申请公开No.WO2009/091576A2中公开。
将柠檬酸溴隐亭优选经口服或舌下、任选地经肠胃外给予至脊椎动物或人类，用于治疗任意一种或多种期望改变的症状，例如肥胖或高血糖症。
本发明的固体药物组合物应包括对于治疗代谢疾病和病症有效的量的本发明的化合物，所述代谢疾病和病症为例如但不限于T2DM、肥胖、糖尿病前期、代谢综合征、心血管代谢风险、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性、肾脏疾病、心血管疾病、脑血管疾病和周围血管疾病以及即将发生的血管疾病的生物标志物。有效剂量将取决于疾病的严重程度和所采用的特定化合物的活性，因此确定用于任意特定的宿主哺乳动物或其它宿主生物体的有效剂量在本领域普通技术人员的能力范围内。对于脊椎动物(例如，人类)，柠檬酸溴隐亭的合适剂量可以例如在每kg BW约0.05μg至约0.5mg的范围内，任选地在每kg BW约0.1μg至约0.3mg的范围内，或者在一个优选的实施方案中，所述剂量在每天约2μg与0.1mg/kg BW之间。包含柠檬酸溴隐亭的合适的药物剂型可以具有例如在约2.5mg与约2000mg之间的总重量(包括赋形剂)。
在以上各实例中，优选在其饱和点附近使用柠檬酸和溴隐亭溶液。可以对上述方法进行本领域公知的一种或多种化学改进，以提高或优化柠檬酸溴隐亭的纯度和/或收率。例如，可以调节溴隐亭和柠檬酸溶液的pH以优化柠檬酸溴隐亭的形成。作为进一步的非限制性实例，可以使用一种或多种有机溶剂(例如，甲醇、丙醇或丁醇)来使柠檬酸、溴隐亭和/或柠檬酸溴隐亭溶解、再悬浮和/或再沉淀。例如可以通过改变用于制备柠檬酸或溴隐亭溶液的溶剂来调节溴隐亭和柠檬酸的pKa。尽管优选柠檬酸形式，但是柠檬酸的碱性形式(例如柠檬酸钠)也可以用于这些方法中。任意上述方法中的一个或多个步骤可以在不同的(即，较低或较高)温度或pH下进行；可选地或另外地，温度可以在一个或多个步骤期间随时间变化。可以将最终产物(即柠檬酸溴隐亭)再次沉淀以减少和/或除去任何杂质(如，例如，溴隐亭游离碱或未缔合/未结合的柠檬酸或水)。在各方法中，可以将产物“净化”(例如，使用一种或多种上述技术，例如，溶解、再悬浮和/或再沉淀)，以除去未反应的溴隐亭或柠檬酸盐。可以通过分馏或本领域技术人员已知的其它标准脱水技术来除去水。
此外，与甲磺酸溴隐亭相比，柠檬酸溴隐亭为药物制剂提供比预期更高的水溶性(高约7倍)，因此相对于甲磺酸溴隐亭，柠檬酸溴隐亭还提供更有效的跨生物细胞膜的吸收。更进一步地，由于相对于甲磺酸溴隐亭，柠檬酸溴隐亭对水(例如，在生理环境中)的出乎意料地改善的耐降解性及其同时增加的水溶性(本领域未预见的现象)，因此对于同等的治疗效果和治疗持续时间，用于治疗脊椎动物的柠檬酸溴隐亭的最小和优选剂量低于甲磺酸溴隐亭的最小和优选剂量。综上所述，柠檬酸溴隐亭的意想不到的优点提供超过目前商业溴隐亭药物制剂(例如，或
可以在存在或不存在多巴胺D1受体激动剂(例如SKF-38393、SKF-82958或SKF-82957)的情况下给予柠檬酸溴隐亭，以治疗一种或多种与MS相关的代谢失调，包括例如T2DM、高血压、高甘油三酯血症、促炎症状态、胰岛素抵抗、脂肪肝、NASH、CVD和/或肥胖。柠檬酸溴隐亭可以进一步任选地与一种或多种增加中枢多巴胺能神经元活性或降低中枢去甲肾上腺素能神经元活性的药剂联合给药。此类药剂的实例是本领域已知的，并且在例如美国专利No.5,877,183和9,655,865中公开。
柠檬酸溴隐亭还可以进一步任选地与各种在外周起作用的药剂例如HMGCoA还原酶抑制剂、抗高血压药、包括例如餐后胰岛素促分泌剂或胰岛素本身等的抗糖尿病药剂、抗炎剂和抗凝剂联合给药。此类药剂的实例是本领域已知的，并且在例如国际专利申请公开No.WO 2009/091576 A2中公开。
将柠檬酸溴隐亭优选经口服或舌下、任选地经肠胃外给予至脊椎动物或人类，用于治疗任意一种或多种期望改变的症状，例如肥胖或高血糖症。
本发明的固体药物组合物应包括对于治疗代谢疾病和病症有效的量的本发明的化合物，所述代谢疾病和病症为例如但不限于T2DM、肥胖、糖尿病前期、代谢综合征、心血管代谢风险、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、肝脂肪变性、肾脏疾病、心血管疾病、脑血管疾病和周围血管疾病以及即将发生的血管疾病的生物标志物、及其关键要素(例如动脉硬化、冠状动脉疾病、周围血管疾病或脑血管疾病)、充血性心力衰竭、肥胖、升高的血浆去甲肾上腺素、升高的心血管相关炎症因子、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化、过食症(hyperphagia)、高血糖症、高脂血症、和高血压(hypertension)或高血压(high bloodpressure)、升高的餐后血浆甘油三酯或游离脂肪酸水平、升高的细胞氧化应激或其血浆指标、增加的循环性高凝状态(circulating hypercoagulative state)、包括肾功能不全的肾脏疾病。有效剂量将取决于疾病的严重程度和所采用的特定化合物的活性，因此确定用于任意特定的宿主哺乳动物或其它宿主生物体的有效剂量在本领域普通技术人员的能力范围内。对于脊椎动物(例如，人类)，柠檬酸溴隐亭的合适剂量可以例如在每kg BW约0.05μg至约0.5mg的范围内，任选地在每kg BW约0.1μg至约0.3mg的范围内，或者在一个优选的实施方案中，所述剂量在每天约2μg与0.2mg/kg BW之间。包含柠檬酸溴隐亭的合适的药物剂型可以具有例如在约2.5mg与约2000mg之间的总重量(包括赋形剂)。
一方面，本发明描述了在用于改善血糖控制和治疗2型糖尿病的溴隐亭制剂的制备中，发现在制剂中包含某些赋形剂可以改善溴隐亭的稳定性。因此，本公开描述了具有改善的稳定性的溴隐亭药物制剂和包含在制剂中改善溴隐亭稳定性的赋形剂的溴隐亭药物制剂。
将溴隐亭药物制剂制造为具有均匀的含量，以使溴隐亭均匀地分布在被压制以形成药物制剂的成分共混物中，并且各药物制剂包含基本上相同量的溴隐亭，结果向患者提供基本上相同剂量的溴隐亭。该性质是期望的，以使通过确保各药物制剂提供有效量的溴隐亭并且不会提供可能导致副作用的过高剂量的溴隐亭，使溴隐亭药物制剂提供一致的疗效。
使用溴隐亭来改善血糖控制和治疗2型糖尿病所涉及的作用方式在开发和制造适用于该目的的制剂方面提出了挑战。当在整个治疗期间维持药物的药理作用(例如，阻断受体或抑制酶)时，许多药物效果最佳。尽管不受理论的限制，但是来自临床前研究的结果表明，每天早上适当定时地服用溴隐亭使得诱导、增强和维持胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受状态的异常的下丘脑神经递质活动正常化。
因此，认为制造用于改善血糖控制和治疗2型糖尿病的溴隐亭的制剂应提供从制剂中一致、快速和基本上完全释放的溴隐亭，从而提供用于治疗糖尿病的最佳药代动力学特征。例如，尽管不受理论的限制，但是应当理解，用于改善血糖控制的溴隐亭应配制成如下药物制剂，所述药物制剂提供剂量为至少约0.1mg的溴隐亭，并且在约30分钟内释放至少约80％的溴隐亭，或优选至少约90％的溴隐亭。药物释放可以例如使用美国药典(USP)凡例711，溶出度，第34版，2011年中记载的方法和设备来测量。用于测量溴隐亭从本公开中描述的药物制剂中的释放的合适方法可以在500ml 0.1N盐酸中以50rpm使用USP设备2型桨法。溶出实验通常在约37℃下进行。可以制造一致地提供规定的剂量和释放特征的如本文所述的柠檬酸溴隐亭产品，所得产品对于改善包括代谢失调的关键要素的代谢失调有效，所述代谢失调包括但不限于2型糖尿病、糖尿病前期(受损的空腹血糖或受损的葡萄糖耐受性)、代谢综合征或其指标(关键要素)(增加的腰围、升高的空腹血浆血糖、升高的空腹血浆甘油三酯、降低的空腹高密度脂蛋白水平、升高的血压)、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、心血管疾病(或其关键要素，例如动脉硬化、冠状动脉疾病、周围血管疾病或脑血管疾病)、充血性心力衰竭、肥胖、升高的血浆去甲肾上腺素、升高的心血管相关炎症因子、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化、过食症、高血糖症、高脂血症、和高血压(hypertension)或高血压(high bloodpressure)、升高的餐后血浆甘油三酯或游离脂肪酸水平、升高的细胞氧化应激或其血浆指标、增加的循环性高凝状态、包括肾功能不全的肾脏疾病(所有疾病均可以用本文公开的制剂来治疗)。
除了提供合适、一致的释放特征以外，制造安全且有效的溴隐亭制剂的另一个重要方面是，制剂中的溴隐亭必须长期稳定，使得该制剂提供一致治疗剂量的溴隐亭，以及避免由于不提供治疗益处的溴隐亭降解产物的存在而产生的可能的副作用。在有或没有同时形成褐变反应(即白色药物制剂和/或粉末状赋形剂的与降解相关的褐变)的情况下，溴隐亭向bromocriptinine的降解代表具有硬脂酸镁和乳糖的溴隐亭制剂的主要降解物，其在强化条件(stress conditions)(即，相对于正常的溴隐亭贮存条件例如温度为25±2℃和相对湿度为约60±5％，具有更高的热和/或湿度的条件)下均以升高的水平出现。
不希望受到理论的束缚，褐变反应和bromocriptinine产生的可能促进因素是在碱性环境(例如，由于碱性硬脂酸镁[硬脂酸镁]的存在或镁的存在而造成的环境)的存在下时溴隐亭与乳糖的相互作用。此类相互作用可以导致乳糖的通常的碱催化反应。可选地或另外地，硬脂酸镁可以与溴隐亭直接地相互作用(在存在或不存在乳糖的情况下)，以催化其异构化为bromocriptinine。Bromocriptinine本身也可能与乳糖参与褐变反应。出人意料的是，在溴隐亭的存在下，镁与乳糖的相互作用有望促进降解性褐变反应(参见图2)。换言之，镁而不是硬脂酸镁，特别是在乳糖的存在下，会对溴隐亭特别地有害。可以通过增加的热和/或湿度，例如相对于正常的溴隐亭贮存条件更高的热和/或湿度，来加速以上任意或全部降解反应。可以通过升高的pH，例如由于溴隐亭制剂中一种或多种杂质的存在而导致的升高的pH，来加速以上任意或全部降解反应。同样地，在药物制剂中将酸性化合物与溴隐亭一起组合添加以提高溴隐亭的稳定性是反常的。添加例如润滑剂等化合物以提高溴隐亭的稳定性也是反常的，所述化合物通常不被认为具有该功能。
如实施例4中所示，研究了各种溴隐亭制剂，以研究在褐变反应中从存在的甲磺酸溴隐亭减少或消除硬脂酸镁和/或乳糖的影响。发现从甲磺酸溴隐亭制剂中减少或除去硬脂酸镁、乳糖、或者硬脂酸镁和乳糖两者均降低了溴隐亭向bromocriptinine的降解速率和褐变反应的形成速率。除去硬脂酸镁和乳糖两者最大程度地(相对于仅除去硬脂酸镁或仅除去乳糖)降低褐变反应的形成速率。此外，可以用一种或多种酸性化合物例如硬脂酸、或者一种或多种非镁盐助流剂(例如固体蓖麻油)代替硬脂酸镁以降低溴隐亭的降解速率和褐变反应的形成速率。可选地或除了上述溴隐亭制剂的变化以外，可以用甘露醇和/或一种或多种其它短链糖代替乳糖，以降低溴隐亭的降解速率和褐变反应的形成速率。可选地或另外地，可以将一种或多种酸性化合物例如柠檬酸或硬脂酸添加至包含甘露醇的溴隐亭制剂中，以降低溴隐亭的降解速率和褐变反应的形成速率。再次，通过向制剂中添加酸(通常已知该相互作用会破坏溴隐亭)，反常地减少了溴隐亭的该特定的降解反应。
甲磺酸溴隐亭的速释制剂(accelerated release formulation)记载于美国专利No.5,679,685中，其讨论了可以通过配制溴隐亭、抗氧化剂、填充剂、崩解剂、除水剂和润滑剂来实现从甲磺酸溴隐亭制剂中的加速释放。在优选的制剂中，溴隐亭制剂包括甲磺酸溴隐亭与柠檬酸、玉米淀粉、非乳糖填充剂、二氧化硅和硬脂酸镁一起。优选使用无水填充剂以使水分含量最小化。柠檬酸是抗氧化剂。玉米淀粉是崩解剂。胶态二氧化硅用作除水剂。硬脂酸镁用作润滑剂。
虽然'685专利记载了实验室规模的速释甲磺酸溴隐亭的制备，但是在适用于商业用途的大规模上制造此类制剂时遇到困难，这是因为发现甲磺酸溴隐亭从成品药物中的溶出和释放速率的高度变异以及在获得可接受的产品均匀性方面的问题。另外，该制剂在标准药物条件(25℃和60％湿度)下显示差的长期贮存稳定性，并且在40℃和75％RH下显示更差的稳定性，并且水溶性非常差且非常易于水降解。
发现可以通过小心地控制用于制造药物制剂的甲磺酸溴隐亭颗粒的尺寸来显著地改善用于在患有2型糖尿病的患者中改善血糖控制的甲磺酸溴隐亭药物制剂的制造。通过控制粒径，可以制造用于改善血糖控制和治疗2型糖尿病的一致地提供释放特征和安全性特征的药物制剂，其中约90％以上的甲磺酸溴隐亭在约30分钟或甚至在20分钟内释放，由此确保生产出的产品具有一致地可接受的疗效。当采用通过将溴隐亭制剂混合物直接转移用于例如在共混后压片而没有时间使成分在共混混合物中沉降来实现改善的含量均匀度的制造方法时，这是特别有用的。优势包括可再现地生产具有所限定的药物含量和药物释放特征的药物产品的能力，以满足例如食品和药品管理局等药物监管机构规定的质量标准。
特别地，期望控制用于在患有2型糖尿病的患者中改善血糖控制的溴隐亭药物制剂中使用的溴隐亭的粒径，使得溴隐亭的Dv90可以为约20μm以下，因此本文所述的溴隐亭药物制剂可以具有特定的粒度分布。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭的Dv90可以为约20μm以下、约18μm以下、约16μm以下、约15μm以下、约10μm以下、或约5μm以下。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭的Dv99可以为约15μm以下、约10μm以下、或约5μm以下。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭的Dv50可以为约10μm以下、约8μm以下、约7μm以下、约5μm以下或约2μm以下。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭的Dv10可以为约5μm以下、约3μm以下或约2μm以下。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭可以具有使得不超过约40％、不超过约20％、不超过10％或不超过约5％的溴隐亭具有小于约1μm的粒径的体积基准的粒度分布。
在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭可以具有使得粒度分布具有约20μm以下的Dv90、约10μm以下的Dv50、和约5μm以下的Dv10的粒径。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭可以具有使得粒度分布具有约15μm以下的Dv90、约8μm以下的Dv50、和约3μm以下的Dv10的粒径。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭可以具有使得粒度分布具有约10μm以下的Dv90、约5μm以下的Dv50、和约3μm以下的Dv10的粒径。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭可以具有使得粒度分布具有约8μm以下的Dv90、约5μm以下的Dv50、和约3μm以下的Dv10的粒径。在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭可以具有使得粒度分布具有约5μm以下的Dv90、约3μm以下的Dv50、和约1μm以下的Dv10的粒径。
在一些实施方案中，用于制造药物制剂的溴隐亭可以具有使得粒径跨度为约5以下、约3以下、约2.5以下、或约2以下、或者约1.5以下的体积基准的粒径。
在一些实施方案中，溴隐亭的粒径为0.1至100μm。
在一个实施方案中，溴隐亭的平均粒径在0.5和3.0μm之间。
通过使用具有受控的粒径的溴隐亭，可以制造一致地提供对于改善血糖控制和治疗2型糖尿病有效的药物释放特征的溴隐亭药物制剂。
将使用具有受控的粒径的溴隐亭制备的溴隐亭药物制剂配制成提供如下溶出曲线，使得当在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时，药物制剂在约30分钟时释放至少约80％、优选至少约90％的溴隐亭。在一些实施方案中，溴隐亭药物制剂提供如下溶出曲线，使得药物制剂在约30分钟时释放至少约95％的溴隐亭。在一些实施方案中，溴隐亭药物制剂提供如下溶出曲线，使得药物制剂在约20分钟时释放至少约80％、或至少约90％的溴隐亭。尽管将溴隐亭药物制剂配制成提供如下溶出曲线，使得当在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时，药物制剂在约30分钟时释放至少约80％、优选约90％的溴隐亭，但是溴隐亭从制剂中极快地释放可能不是期望的，因为极快地释放溴隐亭的制剂可能导致不期望的体内药物水平的急剧上升，并且可能不适用于治疗2型糖尿病或引起副作用。因此，在一些实施方案中，将使用微粉化的溴隐亭制备的溴隐亭药物制剂配制成提供如下溶出曲线，使得当在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时，不超过约75％、不超过约60％、或不超过约50％的溴隐亭在约7分钟时释放，和/或不超过约90％、不超过约85％、不超过约80％、或不超过约75％的溴隐亭在约10分钟时释放。可以通过使用具有特定粒度分布的溴隐亭生产溴隐亭药物制剂来实现释放特征，从而使成品药物一致地提供适合于治疗2型糖尿病的溶出曲线。
将使用具有受控的粒径的溴隐亭制备的溴隐亭药物制剂配制成提供如下药代动力学特征，其中在给予溴隐亭药物制剂(例如，给予六种溴隐亭药物制剂，其各自提供剂量为约0.8mg的溴隐亭)之后达到最大血浆浓度的时间(Tmax)当在空腹条件下对成年受试者给予药物制剂时在约30和约60分钟之间，例如约50分钟，例如约53分钟，或者当在高脂肪进食条件下对成年受试者给予药物制剂时在约90和约120分钟之间。
溴隐亭药物制剂可以包含一定量的溴隐亭，例如，每个药物制剂提供剂量为至少约0.1mg的溴隐亭、或者例如每个药物制剂提供约0.8mg的溴隐亭的柠檬酸溴隐亭。溴隐亭药物制剂可以包含一定量的溴隐亭，每个药物制剂提供例如如下剂量的溴隐亭：约0.8mg、约1.6mg、约2.4mg、约3.2mg、约4.0mg、约4.8mg、约5.6mg、约6.4mg、约7.2mg、约8.0mg、约8.8mg、或约9.6mg。
在一些实施方案中，可以通过使用微粉化的溴隐亭来控制粒径。已经发现可以通过使用用于制造溴隐亭药物制剂的微粉化的溴隐亭来制备用于改善血糖控制和治疗2型糖尿病的优良的溴隐亭制剂。微粉化的溴隐亭可以有具有上述值的粒度分布的Dv99、Dv90、Dv50、Dv10、跨度和其它性质，包括其任意实施方案或其组合。使用微粉化的溴隐亭制造的药物制剂可以具有对于改善血糖控制和治疗2型糖尿病有效的任意上述溶出曲线，包括其任意实施方案或其组合。另外，使用微粉化的溴隐亭制造的制剂可以提供如上所述的药代动力学特征，并且可以包含如上所述的量的溴隐亭。
微粉化提供减小的粒径，以提供如通过本领域普通技术人员已知的方法例如体积分布法所测量的直径为微米级的颗粒。将溴隐亭微粉化以提供本文公开的制剂的方法包括本领域普通技术人员已知的那些，包括但不限于研磨(milling)、研磨(grinding)和使用超临界流体。例如，一种微粉化方法(“超临界溶液的快速膨胀”或RESS方法)，将材料在高温和高压下溶解于超临界流体中，并且使所得溶液通过喷嘴膨胀以形成小颗粒。
借助喷射研磨的微粉化是可以用于生产在较低微米范围内的颗粒的方法，并且是使溴隐亭微粉化的优选方法。简而言之，将最大尺寸为约1至2mm的原料通过气流引入至研磨室中。在研磨室内，环形气流使通过彼此碰撞或与室壁碰撞而微粉化的颗粒加速。通过气流将研磨后的颗粒从研磨室中除去，而较大的颗粒由于离心力而留在内部。在使溴隐亭微粉化的优选方法中，使用喷磨机在氮气气氛下在约0℃的受控温度下进行微粉化。然而，如上所述使溴隐亭的粒径减小也非常显著地增加了溴隐亭的不稳定性。因此，需要开发新的可以保持微粉化的溴隐亭的稳定性、同时还使其更易溶于水(破坏溴隐亭的环境)的方法。
令人惊讶地发现，在溴隐亭制剂中包含某些传统上用作润滑剂的赋形剂可以改善药物制剂的稳定性。此外，令人惊讶地发现，在溴隐亭制剂中不包含某些用作润滑剂的赋形剂(例如硬脂酸镁)或用作填充剂/崩解剂的赋形剂(例如乳糖)可以改善微粉化溴隐亭的药物制剂的稳定性。润滑剂是通常以少量添加至药物制剂和胶囊制剂中以改善某些加工特性的药剂。润滑剂用于减少药物制剂形成期间在药物制剂与模具壁之间的界面处的摩擦，以帮助例如使药物制剂从模具中排出并且减少对冲头和模具的磨损。另外，润滑剂可以起到抗粘附的作用，例如防止药物制剂粘附至冲头面或胶囊填充设备。润滑剂还可以起到助流剂的作用，例如通过减少颗粒间的摩擦来增强产品流动。润滑剂，特别是酸性润滑剂，通常不用于减少例如溴隐亭等药剂的降解反应。
对于改善如本文所述的微粉化溴隐亭药物制剂的稳定性有效的赋形剂或润滑剂包括甘油三酯或游离脂肪酸。甘油三酯可以具有如下的脂肪酸酰基：具有6至14个碳原子(C6-C14脂肪酸)、具有14至26个碳原子(C14-C26脂肪酸)、具有14至24个碳原子(C14-C24脂肪酸)、具有14至22个碳原子(C14-C22脂肪酸)、具有14至20个碳原子(C14-C20脂肪酸)、具有14至18个碳原子(C14-C18脂肪酸)、具有16至24个碳原子(C16-C24脂肪酸)、具有16至22个碳原子(C16-C22脂肪酸)、具有16至20个碳原子(C16-C20脂肪酸)、具有16至18个碳原子(C16-C18脂肪酸)、具有18至24个碳原子(C18-C24脂肪酸)、具有18至22个碳原子(C18-C22脂肪酸)、或者具有18至20个碳原子(C18-C20脂肪酸)。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C14-C26脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C6-C14脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C14-C24脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C14-C22脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C14-C20脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C14-C18脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C16-C26脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C16-C24脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C16-C22脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C16-C20脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C16-C18脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C18-C26脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C18-C24脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C18-C22脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C18-C20脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为C18脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的酰基可以为饱和脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为饱和脂肪酸的脂肪酸酰基。在一些实施方案中，甘油三酯的至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的酰基可以为硬脂酰基或12-羟基硬脂酰基。
合适的赋形剂或润滑剂的实例包括但不限于蜡、甘油酯、植物油和氢化植物油。植物油的实例包括扁桃仁油、杏仁油、芥花油、蓖麻油、肉桂油、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、橄榄油、花生油、菜籽油、红花油、大豆油和葵花油及其混合物。氢化植物油的实例包括氢化蓖麻油(蓖麻蜡)、氢化椰子油、氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化棕榈仁油、氢化大豆油及其混合物。合适的赋形剂或润滑剂的实例包括但不限于BBS(部分氢化的植物油)；BBS-C(部分氢化的植物油)；
润滑剂、制剂或两者可以基本上不含乳糖。
润滑剂、制剂或两者可以基本上不含镁。在本文中，“基本上不含”意指镁离子可以以百万分之几的范围存在(优选小于约10ppm)，并且优选地不在百分之几(百分比)的范围内。
与药物制剂的总重量相比，药物制剂中包含的润滑剂可以包含以重量计小于约0.75重量％的硬脂酸镁。
用于使制剂稳定的赋形剂或润滑剂可以以约0.1重量％至约25重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约0.5重量％至约5重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约1重量％至约5重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约1.5重量％至约5重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约2重量％至约5重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约0.1重量％至约3重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约0.5重量％至约3重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约1.5重量％至约3重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约2重量％至约3重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约0.5重量％至约2.5重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约0.5重量％至约1.5重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约1.5重量％至约2.5重量％的量使用。在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂以约2重量％的量使用。
在一些实施方案中，赋形剂或润滑剂是颗粒外的。可以在例如压片之前在将其余成分共混之后添加赋形剂或润滑剂。
本申请还描述了包含微粉化溴隐亭的药物制剂，在药物制剂中包括、不包括某些赋形剂或减少某些赋形剂的量，当它们在特定条件下贮存一段时间后可以减少药物制剂中所含的有关物质或杂质的量。一方面，提供在药物制剂的总重量中包含微粉化的溴隐亭并且不包含硬脂酸镁的药物制剂。在另一方面，提供包含微粉化的溴隐亭和一种或多种选自硬脂酸、脂肪酸、和至少一种甘油三酯、或其组合的润滑剂的药物制剂。甘油三酯可以是或者具有上述含甘油三酯的润滑剂或赋形剂的任意性质。
使用具有各种润滑剂的微粉化的甲磺酸溴隐亭制剂来制备示例性药物制剂(例如参见实施例6)。该制剂具有表8中所示的组成。制剂A是使用硬脂酸镁(0.76重量％)作为润滑剂的对照。制剂B使用硬脂酸(2％)作为润滑剂。制剂C使用硬脂富马酸钠(2％)作为润滑剂。制剂D使用氢化蓖麻油(HCO)(2％)作为润滑剂。最后，制剂E使用硬脂酸镁作为润滑剂(0.44％，与制剂A相比减少的量)。然后将各药物制剂在25±2℃和60±5％RH下、在30±2℃和65±5％RH下、或者在40±2℃和75±5％RH下贮存长达3个月，并且在实验开始时以及在1、2和/或3个月时分析有关物质杂质。表9以及图1A、1B和1C中显示的结果表明，使用氢化蓖麻油作为润滑剂的制剂与任何其它制剂相比显著地更稳定，形成更少量的有关物质杂质。使用硬脂富马酸钠或者与药物制剂的总重量相比小于约0.75重量％的硬脂酸镁的制剂相对于对照制剂A也更稳定，形成更少量的有关物质杂质。另外，在25±2℃和60±5％RH下贮存3个月之前和之后均测试了制剂A和C-E的溶出，其中表10中所示的结果表明上述润滑剂对在贮存之前或之后的任意制剂的溶出均无显著影响。
可以使用受控粒径的溴隐亭来制备包含如上所述使制剂稳定的赋形剂或润滑剂的制剂，所述溴隐亭可以有具有上述值的粒度分布的Dv99、Dv90、Dv50、Dv10、跨度和其它性质，包括其任意实施方案或其组合。溴隐亭的粒径可以通过微粉化或任意上述其它方法来控制。使用受控粒径的溴隐亭和稀释剂制造的药物制剂可以具有任意上述对改善代谢失调或其关键要素(例如血糖代谢障碍控制(dysglycemic control)和2型糖尿病)有效的溶出曲线，包括其任意实施方案或其组合。另外，使用如上所述的使制剂稳定的赋形剂或润滑剂制造的制剂可以提供如上所述的药代动力学特征，并且可以包含如上所述量的溴隐亭。
在另一方面，本公开提供具有增强的稳定性的包含微粉化的溴隐亭的溴隐亭药物制剂。药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月后，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月后，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约36个月后，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约48个月后，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月后，药物制剂包含不大于8％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月后，药物制剂包含不大于8％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约36个月后，药物制剂包含不大于8％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约48个月后，药物制剂包含不大于8％的bromocriptinine。药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月后，药物制剂包含不大于5％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月后，药物制剂包含不大于5％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约36个月后，药物制剂包含不大于5％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约48个月后，药物制剂包含不大于5％的总有关物质。药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月后，药物制剂包含不大于5％的bromocriptinine。药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月后，药物制剂包含不大于3％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月后，药物制剂包含不大于5％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约36个月后，药物制剂包含不大于5％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约48个月后，药物制剂包含不大于5％的bromocriptinine。药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月后，药物制剂包含不大于3％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月后，药物制剂包含不大于3％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约36个月后，药物制剂包含不大于3％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约48个月后，药物制剂包含不大于3％的总有关物质。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月后，药物制剂包含不大于3％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月后，药物制剂包含不大于3％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约36个月后，药物制剂包含不大于3％的bromocriptinine。在一些实施方案中，药物制剂的稳定性可以使得在将药物制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约48个月后，药物制剂包含不大于3％的bromocriptinine。
通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析，来确定总有关物质的量或溴隐亭的量。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存约6周之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于1％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存约6个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存至少6个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。
在一些实施方案中，药物制剂是稳定的，使得在将药物制剂在40±2℃的温度下在约70±5％的相对湿度下贮存至少12个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，药物制剂包含不大于8％的总有关物质。通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析，来确定总有关物质的量或溴隐亭的量。
本文公开的制剂还可以包含渗透增强剂、生物粘附剂、成膜剂、增塑剂、稳定剂、填充剂和粘膜组织刺激性减少剂(mucosal tissue irritant reducer)、粘合剂、崩解剂、润滑剂和填充剂。
生物粘附剂包括在例如粘附片剂、溶液剂、胶体混悬剂、凝胶剂、软膏剂、贴剂、膜剂、糊剂和锭剂中。生物粘附剂聚合物的实例包括但不限于Klucel、MP814、Kollidon、壳聚糖、纤维素衍生物、Carbopol 934P、Carbopol 974P、1Voveou AA-1、卡波普树脂、卡波姆、黄原胶、聚卡波非和聚氧乙烯与惰性稀释剂和活性成分的组合、以及离子多糖。数种不同分子量和取代度变化的合成和半合成生物粘附剂聚合物包括但不限于羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙二醇等。这些生物粘附剂制剂的粘膜粘附是基于生物粘附剂制剂的水合水胶体链与口腔粘膜的糖蛋白链的互穿(interpenetration)。
合适的成膜剂的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
合适的增塑剂的实例包括但不限于不同分子量(例如200-8000Da)的聚乙二醇、植物胶、以及丙二醇和柠檬酸三乙酯。
渗透增强剂的实例包括但不限于胆盐，脂肪酸，脂肪酸衍生物，表面活性剂，脂肪酸酯，例如聚乙二醇的月桂酸酯、肉豆蔻酸酯和硬脂酸酯单酯，烯胺衍生物和α-酮醛；胆酸钠；甘氨胆酸钠；脱氧胆酸钠；月桂基硫酸钠；水杨酸钠；乙二胺四乙酸钠(EDTA)；抑肽酶；氮酮；5-甲氧基水杨酸钠；1-油基氮杂环庚烷-2-酮；和/或对水性溶剂具有高亲和力的二氧化硅例如以商标众所周知的沉淀二氧化硅，麦芽糊精，β-环糊精，表面活性剂，螯合剂，环糊精，壳聚糖和低级醇。
稳定剂的实例包括但不限于柠檬酸、抗坏血酸、油酸、辛酸、癸酸、聚乙烯吡咯烷酮、蜡、嵌段共聚物、泊洛沙姆、泊洛沙姆188和407、泊洛沙胺、泊洛沙胺908、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶、多糖、透明质酸、壳聚糖、壳聚糖的衍生物、聚丙烯酸、聚丙烯酸的衍生物、聚卡波非、纤维素衍生物、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、糖酯、蔗糖单硬脂酸酯、单独的柠檬酸钠、脂肪酸、脂肪醇、醇类、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃类、疏水性聚合物、吸湿聚合物、及其组合。
无水粘膜组织刺激性减少剂的实例包括但不限于植物油，例如但不限于橄榄油、玉米油或矿物油。填充剂的实例包括但不限于微纤维素，例如ProSolv；Pharmaburst；Cab-o-sil；和糖类，例如甘露醇、乳糖、木糖醇、及其混合物。
合适的粘合剂(binder)的实例包括但不限于单独的或组合的粘合剂(bindingagent)，例如蔗糖，明胶，葡萄糖，淀粉，纤维素材料，聚乙二醇，聚维酮，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，海藻酸钠，琼脂，海藻酸和海藻酸盐，卡拉胶钙，硅酸铝镁，聚乙二醇，瓜尔豆胶，多糖酸，膨润土，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，羟甲基聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(KlucelTM)，乙基纤维素(EthocelTM)，羟丙基甲基纤维素，预胶化淀粉(例如NationalTM 1511和淀粉1500)，蔗糖，乳糖，淀粉糊，聚维酮，聚乙二醇，普鲁兰多糖(Pullulan)和玉米糖浆，蜡，以及天然胶和合成胶例如***胶、黄蓍胶、植物胶、蓖麻油、微晶纤维素、糊精、液状葡萄糖、瓜尔豆胶、果胶、PEG、聚维酮、预胶化淀粉等。
合适的崩解剂的实例包括但不限于Klucel，淀粉例如玉米淀粉和大米淀粉，交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(CLPVP)，海藻酸或海藻酸盐，微晶纤维素，羟丙基纤维素和其它纤维素衍生物，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，波拉克林钾(polacrillin potassium)，淀粉，预胶化淀粉，羧甲基淀粉(例如和(羟基乙酸淀粉钠和羧甲基淀粉钠))，羟基乙酸淀粉钠，和甲醛酪蛋白。泡腾崩解剂包括但不限于，例如，与柠檬酸或酒石酸组合的淀粉、碳酸氢钾和碳酸氢钠。崩解剂以颗粒内崩解剂或颗粒外崩解剂的形式存在。
合适的润滑剂的实例包括但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、硬脂酸钙或其它金属硬脂酸盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸盐、苯甲酸钠和乙酸钠。
合适的调味剂的实例包括但不限于薄荷醇、薄荷、香草、水果调味剂、和甜味剂例如阿斯巴甜或糖精钠。
本文公开的制剂可以进一步包含柠檬酸作为赋形剂。作为赋形剂的柠檬酸可以起到改善柠檬酸溴隐亭在水中的稳定性的作用(与溴隐亭会在酸性环境中降解的已知作用相反)，还可以提高溴隐亭的溶解度和吸收。用作抗氧化剂的其它药剂可以包括但不限于维生素A、C、E，β-胡萝卜素，锌，硒，谷胱甘肽，辅酶Q-10和紫锥菊。柠檬酸或其它抗氧化剂可以以约0.1重量％至约5重量％的量使用。在一些实施方案中，柠檬酸或其它抗氧化剂以约0.5重量％至约5重量％的量使用。在一些实施方案中，柠檬酸或其它抗氧化剂以约1重量％至约5重量％的量使用。在一些实施方案中，柠檬酸或其它抗氧化剂以约0.5重量％至约3重量％的量使用。在一些实施方案中，柠檬酸或其它抗氧化剂以约1重量％至约2重量％的量使用。在一些实施方案中，柠檬酸或其它抗氧化剂以约1.5重量％的量使用。制剂中使用的柠檬酸可以具有如下粒径，使得当筛分时所述柠檬酸的约3％以下大于600μm，并且当筛分时所述柠檬酸的约5％以上为150μm以下。
本文公开的制剂还可以包含一种或多种(非乳糖)崩解剂。合适的崩解剂的实例包括但不限于淀粉例如玉米淀粉(corn starch)、玉米淀粉(maize starch)、预胶化淀粉、大米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和羧甲基淀粉钠，海藻酸或海藻酸盐例如海藻酸钠，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮，交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(CLPVP)，纤维素衍生物例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素和低级烷基取代的羟丙基纤维素，甲醛酪蛋白和波拉克林钾。泡腾崩解剂包括但不限于例如与柠檬酸或酒石酸组合的淀粉、碳酸氢钾和碳酸氢钠。崩解剂可以以约2重量％至约50重量％的量使用。在一些实施方案中，崩解剂以约5重量％至约20重量％的量使用。在一些实施方案中，崩解剂以约5重量％至约15重量％的量使用。在一些实施方案中，崩解剂以约10重量％的量使用。
本文公开的制剂还可以包含一种或多种稀释剂，例如短链糖(例如，单糖或二糖，不包括乳糖)。此类短链糖的实例包括但不限于甘露醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、半乳糖、果糖和山梨糖醇。在一些实施方案中，稀释剂以约60重量％至约90重量％的量使用。在一些实施方案中，稀释剂以约65重量％至约90重量％的量使用。在一些实施方案中，稀释剂以约70重量％至约90重量％的量使用。在一些实施方案中，稀释剂以约85重量％的量使用。优选的制剂从制剂中排除乳糖。
在一些实施方案中，药物制剂可以具有如下药代动力学特征，其中在给予溴隐亭药物制剂(例如，六种药物制剂，其各自提供剂量为约0.8mg的溴隐亭)之后达到最大血浆浓度的时间(Tmax)当在空腹条件下对成年受试者给予药物制剂时在约30和约60分钟之间，例如约50分钟，例如约53分钟，或者当在高脂肪进食条件下对成年受试者给予药物制剂时在约90和约120分钟之间。
本文所述的溴隐亭药物制剂(例如片剂)和通过本文的方法制备的溴隐亭药物制剂可以用于通过在患有2型糖尿病的个体中改善血糖控制来治疗2型糖尿病。可以在早晨醒来后约两个小时内给予药物制剂与食物。初始剂量可以为每天约0.1mg溴隐亭，该剂量可以每周增加，直至达到约1.6至约7.2mg的每天最大耐受剂量。
应当理解，为清楚起见而在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供(而实施方案旨在被组合，如同以多项从属形式书写一样)。相反，为简洁起见而在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开提供或以任意合适的子组合来提供。
因此，总而言之：
本公开因此提供包括溴隐亭(例如，甲磺酸溴隐亭或不同的溴隐亭盐，例如柠檬酸溴隐亭)和赋形剂的药物制剂(例如片剂)；其中溴隐亭以每个药物制剂提供至少约0.1mg溴隐亭的剂量的量存在；并且其中赋形剂包括脂肪酸或甘油三酯。赋形剂可以不含镁、硬脂酸镁和/或乳糖。赋形剂可以包括一种或多种非乳糖糖。此外，本公开提供溴隐亭的药物制剂，其对热和湿度稳定并且水溶解度为至少500mg/L水并且可以在水性环境中稳定。具体地，本公开提供一种药物制剂，其包含柠檬酸溴隐亭，作为赋形剂的例如硬脂酸等游离脂肪酸或甘油三酯、非乳糖糖例如甘露醇、和柠檬酸。赋形剂可以不含镁或硬脂酸镁。更具体地，本公开提供一种药物制剂，其包含柠檬酸溴隐亭，作为赋形剂的例如硬脂酸等游离脂肪酸或甘油三酯、非乳糖糖例如甘露醇、和柠檬酸，其中溴隐亭制剂对热和湿度稳定，并且其中溴隐亭制剂具有高的水溶性(例如在水中的溶解度为至少200mg/L或500mg/L)，并且可以在水性环境中稳定(在25℃下最少的降解持续6小时)。又更具体地，本公开提供一种药物制剂，其包含柠檬酸溴隐亭，作为赋形剂的例如硬脂酸等游离脂肪酸或甘油三酯、非乳糖糖例如甘露醇、和柠檬酸，其中与包含作为甲磺酸盐的溴隐亭以及作为赋形剂的乳糖、硬脂酸镁和柠檬酸的传统的药物制剂相比，该溴隐亭制剂对热和湿度更稳定，并且其中该溴隐亭制剂具有更高的水溶性(例如在水中的溶解度为至少500mg/L或至少200mg/L)，并且可以在水性环境中更稳定。
本公开提供如
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中甘油三酯的至少约90％的酰基为C14-C26脂肪酸的脂肪酸酰基。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中甘油三酯的至少约80％的酰基为C16-C20脂肪酸的脂肪酸酰基。
本公开提供如段落
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中甘油三酯的至少约80％的酰基为硬脂酰基或12-羟基硬脂酰基。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中甘油三酯的至少约90％的酰基为硬脂酰基或12-羟基硬脂酰基。
本公开提供如段落
本公开提供如段落
本公开提供如段落
本公开提供如段落至14中任一项所述的药物制剂，其中赋形剂包括HCO。
本公开提供如段落
本公开提供如段落
本公开提供如段落至17中任一项所述的药物制剂，其中药物制剂是稳定的，使得在将制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，制剂包含不大于3％的总有关物质。
本公开提供如段落
本公开提供包含微粉化的溴隐亭(例如，甲磺酸溴隐亭或不同的溴隐亭盐，例如柠檬酸溴隐亭)的药物制剂；其中微粉化的溴隐亭以每个药物制剂提供至少约0.8mg溴隐亭的剂量的量存在；并且药物制剂是稳定的，使得在将制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，制剂包含不大于5％的bromocriptinine。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中药物制剂是稳定的，使得在将制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，制剂包含不大于5％的总有关物质。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中药物制剂是稳定的，使得在将制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，制剂包含不大于5％的bromocriptinine。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中药物制剂是稳定的，使得在将制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约24个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，制剂包含不大于5％的总有关物质。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中药物制剂是稳定的，使得在将制剂在25±2℃的温度下在约60±5％的相对湿度下贮存约18个月之后、如通过使用在300nm处的UV吸收的检测的HPLC分析所测定的，制剂包含不大于3％的总有关物质。
本公开提供如段落
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中溴隐亭具有约5μm以下的Dv90。
本公开提供如段落至37中任一项所述的药物制剂，其中溴隐亭具有约20μm以下的Dv99。
本公开提供如段落
本公开提供如段落至40中任一项所述的药物制剂，其中药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中至少约80％的溴隐亭在约30分钟时被释放。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中至少约90％的溴隐亭在约20分钟时被释放。
本公开提供稳定的溴隐亭制剂，其中在10分钟、5分钟或2分钟内该制剂的溶出度(如实施例11中所测试的)为90％以上。
本公开提供如段落
本公开提供如段落至45中任一项所述的药物制剂，其中药物制剂在约37℃下在500ml 0.1N盐酸中以50rpm在USP设备2型桨法中测试时提供溶出曲线，其中不超过约75％的溴隐亭在约10分钟时被释放。
本公开提供如段落
本公开提供如段落至47中任一项所述的药物制剂，其中药物制剂提供药代动力学特征，其中当在高脂肪进食条件下给予制剂时，对成年受试者给予六种制剂后达到最大血浆浓度的时间(Tmax)在约90和约120分钟之间。
在另一个实施方案中，剂型适合于肠胃外给药，并且显示如下药代动力学特征，其中在给药后血浆Tmax为约1至约90分钟，至少50％Cmax的血浆药物浓度持续约90至约360分钟，以及血浆水平的下降可以接近一级消除动力学。
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中柠檬酸以约1重量％至约10重量％的量存在。
本公开提供如段落
本公开提供如段落中所述的药物制剂，其中崩解剂以约5重量％至约90重量％的量存在。
本公开提供如段落至52中任一项所述的药物制剂，其中溴隐亭以每个药物制剂提供至少约0.1mg溴隐亭的剂量的量存在。
本公开提供如段落至53中任一项所述的药物制剂的制造方法，其中该方法包括将溴隐亭与赋形剂共混以形成混合物，其中溴隐亭基本上均匀地分布在混合物中，并且将混合物压制以形成药物制剂。
本公开提供如段落或55中所述的方法，其包括在共混之前确定溴隐亭的粒度分布等同于Dv90为约20μm以下的体积基准的粒度分布，使得所共混的溴隐亭具有确定的粒度分布。
本公开提供通过如段落至56中任一项所述的方法来制备的药物制剂。
本公开提供用于在2型糖尿病患者中改善血糖控制的治疗方法，其包括通过如段落
62.本公开提供固体药物制剂，其包含柠檬酸溴隐亭、游离脂肪酸或甘油三酯、例如甘露醇等非乳糖短链糖、和柠檬酸。
63.本公开提供通过对需要此类治疗的患者给予药物制剂来治疗例如2型糖尿病 等代谢失调或代谢失调的关键要素的方法，所述药物制剂包含柠檬酸溴隐亭、游离脂肪酸或甘油三酯、例如甘露醇等非乳糖短链糖、和柠檬酸。
64.本公开提供口服药物制剂，其包含在0.1-10％之间的柠檬酸溴隐亭，0.1-10％的柠檬酸，30-90％的非乳糖短链糖，和0.2-10％的游离脂肪酸、磷脂或甘油三酯。
65.本公开提供肠胃外药物制剂，其包含在0.1-10％之间的柠檬酸溴隐亭，0.1-10％的柠檬酸，60-90％的非乳糖短链糖，和0.2-10％的游离脂肪酸、磷脂或甘油三酯。
实施例
通过以下实施例说明发明人的发现，但这些实施例并不旨在限制权利要求的范围。由以上描述和以下实施例，本发明的其它变化或实施方案对于本领域的普通技术人员也将是显而易见的。
实施例1.稳定的、微粉化的溴隐亭制剂的制备。
溴隐亭的研磨(以制备微粉化的溴隐亭)使用Fluid Energy Model 00Jet-O-Mizer喷磨机来完成。可以通过分别用可选的非反应性润滑剂和糖类代替两种反应性赋形剂(镁和乳糖)中的任一者或两者来获得溴隐亭药物制剂的增强的稳定性。因此，为了提高溴隐亭药物制剂的稳定性，研究了这些反应性赋形剂的非反应性替代物。
评价硬脂酸或甘油三酯(作为硬脂酸镁的可能替代物)和甘露醇(作为乳糖的可能替代物)。使用这些非反应性替代物制备片剂，并且进行加速稳定性试验。在该项目中生产和评价的制剂的组成见下表1-4。
生产350片各制剂。片剂使用干法制粒来配制，并且使用单级压片机来压制。片剂是直径为6.0mm且平均重量为90mg+/-5％的扁圆形片剂。
赋形剂名称
总重量的％
重量(mg)
用于350片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
1.05
0.945
0.331
柠檬酸(无水)
1.50
1.350
0.473
淀粉1500
10.00
9.000
3.150
无水乳糖
86.20
77.580
27.153
气相法二氧化硅
0.50
0.450
0.158
硬脂酸镁
0.75
0.675
0.236
总计
100.00
90.000
31.500
表1：VS-54F-A(含硬脂酸镁和乳糖的溴隐亭药物制剂)的配方指南。制剂的硬度为约8-10KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约5-8分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机(gravity feed press)。
赋形剂名称
总重量的％
重量(mg)
用于350片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
1.04
0.945
0.331
柠檬酸(无水)
1.49
1.350
0.473
淀粉1500
9.93
9.000
3.150
无水甘露醇
85.56
77.580
27.153
气相法二氧化硅
0.50
0.450
0.158
硬脂酸
1.49
1.350
0.473
总计
100.00
90.675
31.736
表2：VS-54F-B(用硬脂酸代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖的溴隐亭药物制剂)的配方指南。制剂的硬度为约8-10KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约5-8分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。
赋形剂名称
总重量的％
重量(mg)
用于350片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
1.04
0.945
0.331
柠檬酸(无水)
1.50
1.350
0.473
淀粉1500
10.00
9.000
3.150
无水甘露醇
86.20
77.580
27.153
气相法二氧化硅
0.50
0.450
0.158
蓖麻油(固体)
0.75
0.675
0.236
总计
100.00
90.000
31.500
表3：VS-54F-C(用蓖麻油代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖的溴隐亭药物制剂)的配方指南。制剂的硬度为约8-10KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约5-8分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。
赋形剂名称
总重量的％
重量(mg)
用于350片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
1.04
0.945
0.331
柠檬酸(无水)
1.49
1.350
0.473
淀粉1500
9.93
9.000
3.150
无水甘露醇
85.56
77.580
27.153
气相法二氧化硅
0.50
0.450
0.158
硬脂酸
1.49
1.350
0.473
总计
100.00
90.675
31.736
表4：VS-54F-B.1(用硬脂酸代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖的溴隐亭药物制剂)的配方指南。制剂的硬度为约8-10KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约5-8分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。
制备上述各制剂，并且在40℃/75％RH下经受强化(stress)之前测试用于分析含量均匀度和起始bromocriptinine(溴隐亭的主要降解产物；BCI)含量。对于含量均匀度，测试来自各制剂的三片。这些制剂中的每一种的批号如下所示：
VS-54F-A
VS-54F-B
VS-54F-C
VS-54F-B.1(制剂B的第二次制备)
实施例2.三片溴隐亭制剂的稳定性和溶出研究。
使用HPLC，建立校准曲线以分析实施例1中描述的各制剂。为了分析和％bromocriptinine(溴隐亭的主要降解产物；BCI)的确定，将一片溶解在容量瓶中的10ml0.1％柠檬酸溶液中，以得到约0.0945mg/ml的理论浓度。基于有关样品稳定性的新信息和发明人对T0的需求，发明人分析了在5℃下贮存的各制剂的片剂，包括在40℃/75％RH下经受强化的2片。为了分析和％BCI，在T＝2、4和6周时分析所有4种制剂。基于BCI峰的面积以及BCI峰和API峰的总面积计算％BCI。
条件
2周
4周
6周
A 40/75
91.9
91.5
90.4
A 5C
95.0
91.8
91.6
B 40/75
78.6
86.5
98.9
B 5C
95.4
90.4
82.0
C 40/75
86.1
84.5
91.1
C 5C
90.6
105.4
77.5
B.1 40/75
112.0
107.4
108.0
B.1 5C
117.6
102.0
121.7
表5：制剂的溴隐亭分析。在稳定性研究的过程中对所有制剂进行分析。
条件
2周
4周
6周
A 40/75
0.74
1.24
2.26
A 5C
0.25
0.20
0.16
B 40/75
0.42
0.53
0.78
B 5C
0.19
0.19
0.19
C 40/75
0.12
0.20
0.26
C 5C
0.08
0.12
0.17
B.1 40/75
0.59
0.73
0.89
B.1 5C
0.24
0.24
0.24
表6：制剂中的％Bromocriptinine。基于溴隐亭API峰和BCI峰的面积的各制剂的％BCI(溴隐亭的降解产物)。
如预期的那样，在研究的过程中，在40℃/75％RH下经受强化的所有样品中，％BCI略有增加。制剂C(VS-54F-C)在开始时具有最低的％BCI，并且其％BCI在整个研究中保持低(即，如由％BCI所证明的，制剂C在溴隐亭分解方面具有最佳的稳定性)。在整个研究中，制剂B具有第二低的％BCI。在制剂A中看到最高的分解量。相对于制剂A，制剂B和C在所采用的测试条件下显著减少了溴隐亭的降解，分别减少了63％和88％。
还使用篮式设备、桨式设备和流通池(仅制剂C)测试各制剂的溶出度。对于篮式和桨式设备，将来自各制剂的11片称重，并且添加至1,000ml的0.2％柠檬酸溶液中。时间点取在10、15、20、25、30、45和60分钟。通过离心和注入所得母液来制备样品用于分析。对于流通池，在100ml连续流过该池的溶剂中使用1片。以与篮式和桨式设备相同的方式制备样品。所有片剂的溶出试验显示在一个小时的过程中API的快速且高的释放恢复。在所有情况下，30分钟后的释放>90％理论值，并且在许多情况下，在采样早期达到第90个百分位。
从缺乏硬脂酸镁和乳糖的制剂(参见例如表5和6，在40℃/75％RH下6周时的制剂B和C)与包含硬脂酸镁和乳糖的制剂的溴隐亭的降解研究的比较中可以看出，当不存在作为制剂的成分的硬脂酸镁和乳糖两者时，减少溴隐亭的降解的影响更大。
实施例3：实施例1和2中使用的方法。
溴隐亭HPLC分析。HPLC设置:Agilent 1100；柱:Waters Symmetry Shield RP18，3.5微米4.6×150mm；P/N186000180
流动相A:0.1％TFA水
流动相B:0.1％TFA乙腈
梯度：
时间
％A
％B
0
80
20
5
65
35
20
60
40
21
80
20
25
80
20
流速:1ml/min；检测UV:300nm；样品稀释液:0.1％柠檬酸；柱温箱温度:30℃；进样体积:100μl
使用喷射研磨减小溴隐亭的粒径。赋形剂：甲磺酸溴隐亭；仪器：MalvernMastersizer粒径分析仪(MS/S型)；刻度可读取0.0000；刮刀；带有Teflon内衬盖的500ml琥珀色玻璃瓶；Fluid Energy Model00 Jet-O-Mizer；干燥压缩空气；TA Instruments差示扫描量热仪；TA Instruments热重分析仪；Olympus显微镜。
在称量盘中，将1.0g溴隐亭称量至最接近0.000克。然后将材料装入振动进料器(vibratory feeder)中。在装入样品后，将设定为100psi的压缩空气管线连接至磨机，然后将仪器的进气口开关移至打开位置。然后将研磨压力设定为40psi，并且将进料压力设定为50psi。在设定磨机的压力之后，然后将进料器电源旋钮设定为零位置，并且打开进料器的电流。打开电流后，转动进料器上的电源按钮，直至达到期望的进入料斗中的进料速度，将其转换为1至10的刻度中的约1.5的刻度盘读数(约0.500克API/分钟)。继续在该进料压力下进行研磨，直至将所有材料进料至磨机中。当研磨所有材料(最初称重为1.000g)时，则关闭气体。从收集过滤器中移出来自该运行的经研磨的材料，然后称出另外1.000g溴隐亭，并且继续研磨。完成研磨后，将所有经研磨的材料放在一个带盖的20ml玻璃小瓶中。回收的产品总量为1.500克(75％的收率)。然后使用以下方法对经研磨的产品进行表征：显微镜观察、HPLC和粒度分析。
显微镜观察：将约2-3mg KPT-350放在载玻片上。使用盖玻片小心地使材料均匀地铺展在载玻片的表面上。用盖玻片覆盖铺展的材料，并且在50x下进行观察。用偏振光检查这些材料表明该材料本质上是结晶性的。没有观察到非晶区。未研磨的材料具有尺寸范围为约0.5-10μm的颗粒。经喷射研磨的材料具有约0.5-3.0μm的平均粒径。
HPLC：未经研磨和经研磨的材料的HPLC分析证实化学组成没有变化。
经研磨的溴隐亭的压片。化学品：经研磨的甲磺酸溴隐亭(NAT)批号：VS-ER-001；无水柠檬酸(Fisher)批号：100610；淀粉1500(Colorcon)批号：IN510883；甘露醇(SPIPharma)批号：06N129；无水乳糖Lactopress250(DFE Pharma)；Aerosil R202(Evonik)批号：3150090932；硬脂酸镁(Spectrum Chemicals)批号：UL0756；硬脂酸(SpectrumChemicals)批号：TB1349；完全氢化的蓖麻油酸(ACME Hardesty)批号：07-H-29。
仪器：实验室规模(可读取0.000)；TDP 1.5台式压片机；6mm凹圆冲头(concaveround punch)；6mm圆形冲模；50ml带盖小瓶；变速滚筒(Variable Speed Roller)。
将制剂VS-54F-A共混的过程：使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.331g溴隐亭和0.473g柠檬酸。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将3.150g淀粉1500添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将27.153g无水乳糖和0.158g气相法二氧化硅添加至共混物中。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.236g硬脂酸镁添加至共混物中。在添加硬脂酸镁之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后以最高速度滚动2分钟。
在滚动2分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.090+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
将制剂VS-54F-B共混的过程：使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.331g溴隐亭和0.473g柠檬酸。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将3.150g淀粉1500添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将27.153g无水甘露醇和0.158g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.473g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后以最高速度滚动2分钟。
在滚动2分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.090+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
将制剂VS-54F-C共混的过程：使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.331g溴隐亭和0.473g柠檬酸。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将3.150g淀粉1500添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将27.153g无水甘露醇和0.158g气相法二氧化硅添加至共混物中。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.236g完全氢化的蓖麻油添加至共混物中。在添加蓖麻油之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后以最高速度滚动2分钟。
在滚动2分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.090+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
将制剂VS-54F-B.1共混的过程：使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.331g溴隐亭和0.473g柠檬酸。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将3.150g淀粉1500添加至共混物中。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将27.153g无水甘露醇和0.158g气相法二氧化硅添加至共混物中。将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.473g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后以最高速度滚动2分钟。
在滚动2分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.090+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
实施例4.在有或没有乳糖的情况下对溴隐亭加硬脂酸镁的褐变(降解)反应的研究。
准备在水性悬浮液中在有或没有柠檬酸的情况下包含甲磺酸溴隐亭、硬脂酸镁和/或乳糖的各种组合的一系列反应容器，并且在60℃下反应55小时。另外，制备其中用硬脂酸代替/取代硬脂酸镁的样品。
硬脂酸镁来自于Sigma(MAGNESIUM STEARATE EXTRA PURE DAB，PH.E，Sigma产品编号：26454)；硬脂酸来自于Sigma(STEARIC ACID，试剂等级，95％，Sigma产品编号：175366)；乳糖来自于Sigma(LACTOSE ANHYDROUS，PH EUR，Sigma产品编号：17814)；并且柠檬酸来自于Sigma(CITRIC ACID ANHYDROUS，Sigma产品编号：27109)。这些试剂中的任一种或全部可以从本领域已知的其它来源获得。
如下表7所示称量试剂。将2ml蒸馏水添加至样品中，然后通过涡旋将其混合，将其放入具有设定在50℃的恒温器的反应室中24小时，然后(24小时后)设定为60℃。通过将溶液的颜色与标准色表进行比较来评价样品溶液/混合物的颜色变化；在从时间0至时间55小时的指定时间点对样品溶液/混合物的颜色强度(从澄清到深棕色)进行分级(参见图2)。在图2中，数字“0”表示澄清溶液或白色悬浮液；数字“40”表示观察到的最深色的溶液/悬浮液。
表7：所测试的制剂中的成分列表。
由此，观察到：
1)当在水性环境中使硬脂酸镁与溴隐亭相互作用时，即使不存在乳糖也产生褐变产物。
2)当溴隐亭暴露于硬脂酸镁和乳糖两者时，发生更强烈的褐变反应。
3)当溴隐亭仅暴露于硬脂酸镁时、以及当溴隐亭暴露于硬脂酸镁和乳糖两者时，添加柠檬酸减弱了溴隐亭的降解和褐变反应。
4)当溴隐亭未暴露于乳糖时、以及当溴隐亭暴露于乳糖时，用硬脂酸代替硬脂酸镁减弱了溴隐亭的降解和褐变反应。
5)添加柠檬酸并且用硬脂酸代替硬脂酸镁最大程度地(即，大于仅添加柠檬酸或者仅用硬脂酸代替硬脂酸镁)减弱了溴隐亭的降解和褐变反应。
6)用固体蓖麻油代替硬脂酸镁比用硬脂酸代替硬脂酸镁甚至更大程度地减弱溴隐亭的降解。
总之，无论是否存在乳糖，从溴隐亭制剂中除去硬脂酸镁提高其在褐变反应产物形成方面的稳定性。硬脂酸镁存在时，乳糖进一步增强了褐变反应。重要的是，发现在硬脂酸镁的两个组分中，是镁而不是硬脂酸盐促进褐变反应，因为用硬脂酸代替硬脂酸镁显著地改善溴隐亭的稳定性。从溴隐亭制剂中除去硬脂酸镁并且用硬脂酸或其它非镁盐助流剂(例如，固体蓖麻油)来代替它提高了溴隐亭制剂的稳定性。从溴隐亭制剂中除去乳糖并且用甘露醇或其它短链糖来代替它提高了溴隐亭制剂的稳定性。向基本上不含镁和乳糖的溴隐亭制剂中添加柠檬酸可以在一定程度上进一步减少(即防止)任意/全部这些降解反应，但是其自身不足以防止它们。
实施例5.对用硬脂酸或甘油三酯代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖来配制的溴隐亭药物制剂的稳定性的研究。
为了测试在有或没有硬脂酸镁和乳糖的情况下配制的溴隐亭药物制剂的相对稳定性，通过本领域已知的标准混合和压片过程制造数种不同的溴隐亭制剂(例如片剂)：
制剂A：含硬脂酸镁和乳糖的溴隐亭片剂
0.945mg甲磺酸溴隐亭；9.00mg玉米淀粉1500；1.350mg无水柠檬酸；77.58mg无水乳糖；0.450mg二氧化硅；0.675mg硬脂酸镁
制剂B：其中用硬脂酸代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖的溴隐亭片剂
0.945mg甲磺酸溴隐亭；9.00mg玉米淀粉1500；1.350mg无水柠檬酸；77.58mg无水甘露醇；0.450mg二氧化硅；1.350mg硬脂酸
制剂C：其中用固体蓖麻油代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖的溴隐亭片剂
0.945mg甲磺酸溴隐亭；9.00mg玉米淀粉1500；1.350mg无水柠檬酸；77.58mg无水甘露醇；0.450mg二氧化硅；0.675mg固体蓖麻油
将制造的溴隐亭制剂放入密封容器中，然后经受40℃和75％相对湿度的环境6周。在暴露于该环境六周后，将制剂溶解并且通过HPLC分析来分析bromocriptinine(溴隐亭的主要降解物)的含量。相对于溴隐亭制剂A(其包含硬脂酸镁和乳糖)，溴隐亭制剂B(用硬脂酸代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖)和溴隐亭制剂C(用固体蓖麻油代替硬脂酸镁并且用甘露醇代替乳糖)显示制剂中的溴隐亭降解产物(即bromocriptinine)的量分别减少了63％和88％。
实施例6.用各种润滑剂制备的微粉化甲磺酸溴隐亭药物制剂的制备、稳定性和溶出度。
使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂来制备微粉化的甲磺酸溴隐亭的测试药物制剂(标识为制剂A-E)。在下表8中列出用于各制剂的成分。
表8：使用微粉化的溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂(PF)(制剂A-E)。
然后将制剂在25±2℃和60±5％RH、30±2℃和65±5％RH、或者40±2℃和75±5％RH的条件下贮存长达3个月。
在实验开始时(T＝0)和1、2和/或3个月时，使用HPLC方法测定各批次制剂中的总有关物质杂质。由于溴隐亭对光敏感，因此对于所有溶液制剂使用琥珀色玻璃器皿。为了确定有关物质的量，称量至少5种制剂以确定平均制剂重量。精确称量相当于3.5个制剂(2.8mg溴隐亭)的研磨样品的等分试样，并且将样品定量地转移至25ml容量瓶中。添加甲醇水溶液(1:1v/v，15ml)，并且将溶液超声处理10分钟，然后稀释至25ml总体积，并且充分混合。然后将样品溶液过滤，并且使用Waters 250×4.6mm SUNFIRE C18柱(5μm粒径)通过反相HPLC来分析，其中等度流动相为0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.5)/乙腈(1:1v/v)，自动进样器温度为5℃，进样量为100μL，流速为1.5μL/min，柱温为常温，并且检测在300nm处的UV吸收。在这些条件下，溴隐亭在约11-15分钟内洗脱，并且杂质bromocriptinine在约35-45分钟内洗脱(相对保留时间为约2.6)。使用下式计算有关物质杂质：
％单个有关物质＝Ai/At×100
％总杂质＝Σ％单个有关物质
其中：
Ai＝样品溶液色谱图中单个有关物质的峰面积
At＝样品色谱图中所有峰的总面积，不考虑空白干扰(void disturbance)和在稀释剂的色谱图中观察到的任何峰。
稳定性试验的结果示于表9和图1A、1B和1C中。图3示出空白溶液、包含0.112mg/ml甲磺酸溴隐亭的参比溶液、和样品溶液的典型色谱图。
表9：使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂(制剂A-E)中的有关物质的测量。
表9中汇总的结果也示于图1A、1B和1C中。
图1A示出在实验开始时(T＝0)以及在40±2℃和75±5％RH下贮存1、2或3个月之后，对于使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂(制剂A-E)测量的总有关物质杂质的图。
图1B示出在实验开始时(T＝0)以及在30±2℃和65±5％RH下贮存3个月之后，对于使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂(制剂A和C-E)测量的总有关物质杂质的图。
图1C示出在实验开始时(T＝0)以及在25±2℃和60±5％RH下贮存3个月之后，对于使用微粉化的甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂(制剂A和C-E)测量的总有关物质杂质的图。
该研究的结果表明，在所述微粉化溴隐亭片剂中，在其它相同的微粉化溴隐亭制剂(并且均包含乳糖和柠檬酸)中用硬脂酸(制剂B)、硬脂富马酸钠(制剂C)、或氢化蓖麻油(制剂D)代替硬脂酸镁(制剂A)，在所采用的测试条件下在测试期间各自显著地提高微粉化溴隐亭对热和湿度的稳定性。
除了测试杂质的存在以外，还在实验开始时(T＝0)以及在25±2℃和60±5％RH下贮存3个月后对制剂A和C-E进行溶出试验。溶出试验的结果示于表10中。在37±0.5℃下在500ml 0.1N盐酸中以50RPM使用USP 2型设备来测试样品，在30分钟时抽取样品。如上所述，通过HPLC对样品中的甲磺酸溴隐亭进行定量。
表10：使用微粉化甲磺酸溴隐亭和各种润滑剂制备的甲磺酸溴隐亭药物制剂(制剂A和C-E)在25±2℃和60±5％RH下贮存3个月之前和之后、在37±0.5℃下在0.1N盐酸中(USP 2型设备，50RPM)30分钟后的溶出度。
制剂
T＝0
T＝3个月
A
104.0％
102.3％
C
103.6％
100.9％
D
103.9％
98.7％
E
106.2％
100.9％
实施例7.在分开的反应容器中在室温下将柠檬酸以每ml约4mg溶解在甲醇、乙醇或丁醇中的一种中。在分开的反应容器中将游离碱溴隐亭以每5-30ml约12mg溶解于甲醇、乙醇或丁醇中。然后将柠檬酸和溴隐亭的相同有机溶液(即乙醇-乙醇、甲醇-甲醇、丁醇-丁醇)以等摩尔量的溴隐亭和柠檬酸盐混合。将三种所得溶液在室温下搅拌约2-24小时，直至将溶剂蒸发至干。各反应容器中的所得固体产物包含柠檬酸溴隐亭。
实施例8：柠檬酸溴隐亭相对于甲磺酸溴隐亭的溶解性
在各种pH条件下，将等量的甲磺酸溴隐亭和柠檬酸溴隐亭的固体样品添加至在不同容器中的等体积的水或水/有机溶液中，并且随时间评估溴隐亭样品的溶出度(水溶性)。发现与甲磺酸溴隐亭相比，柠檬酸溴隐亭溶解得更快，并且具有显著更大的溶解度(相对于甲磺酸盐形式，柠檬酸盐中的每毫升水中溶解的溴隐亭的mg数增加)。
实施例9.在分开的反应容器中，将柠檬酸溶解在乙醇中，并且将游离碱溴隐亭溶解在有机溶剂中。然后将柠檬酸的有机溶液和溴隐亭的有机溶液以等摩尔量的溴隐亭和柠檬酸盐混合。将所得溶液在低温下搅拌约2-24小时，并且将溶剂蒸发至干。所得的固体产物包含在20℃下水溶性比甲磺酸溴隐亭高7倍的柠檬酸溴隐亭。
实施例10.成分对溴隐亭制剂的稳定性和溶解性的影响。相对于如表1中所述的甲磺酸溴隐亭的传统制剂，如表11(下文)和本文的说明书中所述，改变成分的包含/取代来制造不同的溴隐亭药物制剂。评估该制剂相对于如表1中所述的甲磺酸溴隐亭的传统制剂的稳定性和溶解性。相对于表1中所述的传统药物制剂，发现柠檬酸溴隐亭、脂肪酸或甘油三酯、非乳糖短链糖和柠檬酸的药物制剂与甲磺酸溴隐亭的传统药物制剂相比，并且还与柠檬酸溴隐亭、脂肪酸或甘油三酯、非乳糖短链糖和柠檬酸的药物制剂的组分的任意1种、2种或3种组合相比，具有改善的对热和湿度的稳定性(在40℃和75％RH下测试)和水溶性(在20℃下)。
*如表1中所述的甲磺酸溴隐亭的传统药物制剂
1溴隐亭可以是微粉化的或非微粉化的。2每个+表示量级改善(quantumimprovement)，和–表示无变化。
实施例11
将制剂VS-55F-A、B、C、D共混的过程
:VS-55F-A的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
1.50
1.500
0.075
柠檬酸(无水)
3.00
3.000
0.150
HPC Klucel EF Pharm
5.00
5.000
0.250
Avicel Ph102
34.50
34.500
1.725
交联羧甲基纤维素钠
7.00
7.000
0.350
甘露醇
47.00
47.000
2.350
气相法二氧化硅
1.00
1.000
0.050
硬脂酸
1.00
1.000
0.050
总计
100.00
100.000
5.000
将制剂VS-55F-A共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.075g溴隐亭和0.150g柠檬酸。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.250g Klucel EF Pharm、0.350g交联羧甲基纤维素和0.050g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将1.725g Avicel PH 102和2.350g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.050g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后以最高速度滚动5分钟。
在滚动2分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的凸圆形，并且平均重量为约0.100+/-5％克。
VS-55F-B的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
1.43
1.000
0.050
柠檬酸(无水)
3.00
2.100
0.105
HPC Klucel EF Pharm
5.00
3.500
0.175
Avicel Ph102
34.57
24.200
1.210
交联羧甲基纤维素钠
7.00
4.900
0.245
甘露醇
47.00
32.900
1.645
气相法二氧化硅
1.00
0.700
0.035
硬脂酸
1.00
0.700
0.035
总计
100.00
70.000
3.500
将制剂VS-55F-B共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.050g溴隐亭和0.105g柠檬酸。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.175g Klucel EF Pharm、0.245g交联羧甲基纤维素和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.725g Avicel PH 102和1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的凸圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
VS-55F-B的结果和观察：
制剂的硬度为约6.0-6.9KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约3.17-3.65分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度不在规定范围内。
VS-55F-C的配方指南
将制剂VS-55F-C共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.050g溴隐亭和0.105g柠檬酸。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.125g Klucel EF Pharm、0.295g交联羧甲基纤维素和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.210g Avicel PH 102和1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的凸圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
VS-54F-C的结果和观察：
制剂的硬度为约7-8KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约3.17-3.83分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围内。
VS-55F-D(53F-D.1)的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
VS1001
1.50
1.500
0.075
柠檬酸(无水)
3.00
3.000
0.150
HPC Klucel EF Pharm
5.00
5.000
0.250
Avicel Ph102
34.50
34.500
1.725
交联羧甲基纤维素钠
7.00
7.000
0.350
山梨糖醇
47.00
47.000
2.350
气相法二氧化硅
1.00
1.000
0.050
硬脂酸
1.00
1.000
0.050
总计
100.00
100.000
5.000
将制剂VS-55F-D共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.075g溴隐亭和0.150g柠檬酸。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.250g Klucel EF Pharm、0.350g交联羧甲基纤维素和0.050g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将1.725g Avicel PH 102和2.350g山梨糖醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动10分钟。
滚动10分钟后，停止共混，并且将0.050g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动2分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在对于TDP 1.5可承受的最高压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的凸圆形，并且平均重量为约0.100+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
VS-54F-B.1的结果和观察:
制剂的硬度为约16-16.5KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约8.67-9.0分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围内。
将制剂VS-56F-A、B、C、D、E和F共混的过程：
VS-56F-A的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
1.43
1.000
0.050
柠檬酸(无水)
3.00
2.100
0.105
薄荷醇
0.50
0.350
0.018
HPC Klucel EF Pharm
5.00
3.500
0.175
Avicel Ph102
34.07
23.850
1.193
交联羧甲基纤维素钠
7.00
4.900
0.245
甘露醇
47.00
32.900
1.645
气相法二氧化硅
1.00
0.700
0.035
硬脂酸
1.00
0.700
0.035
总计
100.00
70.000
3.500
将制剂VS-56F-A共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.050g溴隐亭、0.105g柠檬酸、0.018g薄荷醇和0.175g Klucel EF Pharm。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.193g Avicel PH 102、0.245g交联羧甲基纤维素和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在低于对于TDP 1.5最大的压力(约0.75吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
VS-56F-A的结果和观察：
制剂的硬度为约2.8KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约1.5分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围(specifications)内。
对于VS-56F-A的总结：
制剂符合含量均匀度规定范围和崩解规定范围。将评价片剂的API的释放。
VS-56F-B的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
甲磺酸溴隐亭
2.14
1.500
0.075
柠檬酸(无水)
3.00
2.100
0.105
薄荷醇
0.50
0.350
0.018
HPC Klucel EF Pharm
5.00
3.500
0.175
Avicel Ph102
33.36
23.350
1.168
交联羧甲基纤维素钠
7.00
4.900
0.245
甘露醇
47.00
32.900
1.645
气相法二氧化硅
1.00
0.700
0.035
硬脂酸
1.00
0.700
0.035
总计
100.00
70.000
3.500
将制剂VS-56F-B共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.075g溴隐亭、0.105g柠檬酸、0.018g薄荷醇和0.175g Klucel EF Pharm。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.168g Avicel PH 102、0.245g交联羧甲基纤维素和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在低于对于TDP 1.5最大的压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
VS-56F-B的结果和观察：
制剂的硬度为约3.9KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约1.38分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围内。
对于VS-56F-B的总结：
制剂符合含量均匀度规定范围和崩解规定范围。将评价片剂的API的释放。
VS-56F-C的配方指南
将制剂VS-56F-C共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.050g溴隐亭、0.105g柠檬酸、0.018g薄荷醇和0.175g Klucel EF Pharm。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.193g Avicel PH 102、0.245g交联羧甲基纤维素和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在低于对于TDP 1.5最大的压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
VS-56F-C的结果和观察：
制剂的硬度为约3-3.5KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约1.33分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围内。
对于VS-56F-C的总结：
制剂符合含量均匀度规定范围和崩解规定范围。将评价片剂的API的释放。
VS-56F-D的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
VS1001
1.43
1.000
0.050
柠檬酸(无水)
3.00
2.100
0.105
PEG 3350
0.14
0.100
0.005
HPC Klucel EF Pharm
5.00
3.500
0.175
Avicel Ph102
34.43
24.100
1.205
Explotab
7.00
4.900
0.245
甘露醇
47.00
32.900
1.645
气相法二氧化硅
1.00
0.700
0.035
硬脂酸
1.00
0.700
0.035
总计
100.00
70.000
3.500
将制剂VS-56F-D共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.050g溴隐亭、0.105g柠檬酸、0.005g PEG 3350和0.175g Klucel EF Pharm。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.205g Avicel PH 102、0.245g交联羧甲基纤维素和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在低于对于TDP 1.5最大的压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
VS-56F-D的结果和观察：
制剂的硬度为约3.8KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约1.08分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围内。
对于VS-56F-D的总结：
制剂符合含量均匀度规定范围和崩解规定范围。将评价片剂的API的释放。
VS-56F-E的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
VS1001
2.14
1.500
0.075
柠檬酸(无水)
3.00
2.100
0.105
薄荷醇
0.50
0.350
0.018
HPC Klucel EF Pharm
5.00
3.500
0.175
Avicel Ph102
33.36
23.350
1.168
Explotab
7.00
4.900
0.245
甘露醇
47.00
32.900
1.645
气相法二氧化硅
1.00
0.700
0.035
硬脂酸
1.00
0.700
0.035
总计
100.00
70.000
3.500
将制剂VS-56F-E共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.075g溴隐亭、0.105g柠檬酸、0.018g薄荷醇和0.175g Klucel EF Pharm。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.168g Avicel PH 102、0.245g Explotab和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在低于对于TDP 1.5最大的压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
VS-56F-E的结果和观察：
制剂的硬度为约4.0KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约1.5分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围内。
对于VS-56F-E的总结：
制剂符合含量均匀度规定范围和崩解规定范围。将评价片剂的API的释放。
VS-56F-F的配方指南
赋形剂名称
％比
重量(mg)
用于50片的赋形剂(g)
VS1001
1.43
1.000
0.050
柠檬酸(无水)
3.00
2.100
0.105
薄荷醇
0.50
0.350
0.018
PEG 3350
0.14
0.100
0.005
HPC Klucel EF Pharm
5.00
3.500
0.175
Avicel Ph102
33.93
23.750
1.188
交联羧甲基纤维素钠
7.00
4.900
0.245
甘露醇
47.00
32.900
1.645
气相法二氧化硅
1.00
0.700
0.035
硬脂酸
1.00
0.700
0.035
总计
100.00
70.000
3.500
将制剂VS-56F-F共混的过程：
使50ml带盖的圆形烧瓶装有0.050g溴隐亭、0.105g柠檬酸、0.018g薄荷醇、0.005gPEG 3350和0.175g Klucel EF Pharm。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.188g Avicel PH 102、0.245g交联羧甲基纤维素和0.035g气相法二氧化硅添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将1.645g甘露醇添加至共混物中。然后将混合物快速摇动几秒钟，然后将其放入滚筒中，在其中使共混物(以最高速度)滚动5分钟。
滚动5分钟后，停止共混，并且将0.035g硬脂酸添加至共混物中。在添加硬脂酸之后，将混合物快速摇动几秒钟，然后使其以最高速度滚动5分钟。
在滚动5分钟后，将混合物装入压片机的进料器中。然后在低于对于TDP 1.5最大的压力(约1.5吨压力)下将混合物压制成片剂。片剂形状为6mm的扁圆形，并且平均重量为约0.070+/-5％克。
完成运行硬度试验后，进行崩解试验和观察。
VS-56F-F的结果和观察：
制剂的硬度为约3.8KP。片剂的外观为白色。该制剂的崩解时间为约1.5分钟。该制粒混合物的流动性适合用于重力进料压机。含量均匀度在规定范围内。
对于VS-56F-F的总结：
制剂符合含量均匀度规定范围和崩解规定范围。将评价片剂的API的释放。
实施例11
如下所示(组1和2)，对本项目中生产的片剂进行两项溶出研究：
第1组(4种片剂)
VS-ER-NL-55F-A(1.5％BC)
VS-ER-NL-55F-B(1.43％BC)
VS-ER-NL-55F-C(1.43％BC)
VS-ER-NL-55F-D.1(1.5％BC)
第2组(6种片剂)
VS-ER-NL-56F-A(1.43％BC)
VS-ER-NL-56F-B(2.14％BC)
VS-ER-NL-56F-C(1.43％BC)
VS-ER-NL-56F-D(1.43％BC)
VS-ER-NL-56F-E(2.14％BC)
VS-ER-NL-56F-F(1.43％BC)
HPLC方法说明：
以下描述用于样品的分析的HPLC条件(仪器、设置等)。
柱：Waters Symmetry Shield RP18，3.5微米4.6×150mm P/N 186000180
流动相A：0.1％TFA水
流动相B：0.1％TFA乙腈
梯度：
流速：1ml/min
检测UV：300nm
稀释剂：0.5％柠檬酸
柱温箱温度：30℃
进样量：100微升
样品盘在5℃下。
HPLC标准品制备
通过将30mg BC精确称重并且溶解在25ml容量瓶中来制备一级原液(primarystock solution)。(稀释剂-0.5％柠檬酸)(约1.2mg/ml)
通过取1ml的一级原液并且在容量瓶中稀释至10ml来制备二级原液(secondarystock solution)(约0.12mg/ml)。
取不同体积的二级原液置于分开的10ml容量瓶中，以制备用于校准曲线的直接进样的标准品。体积和近似浓度如下所示；
0.125ml＝约0.0015mg/ml
0.250ml＝约0.003mg/ml
0.500ml＝约0.006mg/ml
1.000ml＝约0.012mg/ml
1.500ml＝约0.018mg/ml
创建电子表格以绘制面积对标准品的浓度。该线性方程的斜率和截距用于计算溶出运行中各拉出点(pull point)的浓度。
溶出方法
从上述各批次中，将11片称重并且添加至在37℃下的1000ml 0.5％柠檬酸溶液中。溶出设备设置有以100RPM的桨叶。(设备2)
对于上述的第一系列实验，在5、10、15、20、30、45和60分钟时拉出样品。第二系列实验的拉出点更频繁，并且在较早的时间点进行，以捕获更快的药物释放。这些时间点如下：5、7.5、10、15、30和60。
对于各拉出点，取样约1ml溶液。将样品离心以除去任何颗粒，并且将上清液直接进样。
在电子表格中绘制溶解度曲线。使用校准曲线确定浓度，并且使用11片的总重量和BC百分比确定释放百分比。
55F和56F系列的溶出试验结果
55F系列结果：
第1组(4种片剂)
VS-ER-NL-55F-A(1.5％BC)
VS-ER-NL-55F-B(1.43％BC)
VS-ER-NL-55F-C(1.43％BC)
VS-ER-NL-55F-D.1(1.5％BC)
图表1. 55F系列溶出试验的校准曲线
表1：VS-ER-NL-55F-A(1.5％BC)的溶出试验结果
图表2：VS-ER-NL-55F-A(1.5％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-55F-A(1.5％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物研究。
表2：VS-ER-NL-55F-B(1.43％BC)的溶出试验结果
图表3：VS-ER-NL-55F-B(1.43％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-55F-B(1.43％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物研究。
表3：VS-ER-NL-55F-C(1.43％BC)的溶出试验结果
图表4：VS-ER-NL-55F-C(1.43％BC)的溶出试验结果的图表
表4：VS-ER-NL-55F-D(1.43％BC)的溶出试验结果
图表5：VS-ER-NL-55F-D(1.5％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-55F-D(1.5％BC)的总结：
以与前述实验相同的方式进行片剂试验。
56F系列结果：
第2组(6种片剂)
VS-ER-NL-56F-A(1.43％BC)
VS-ER-NL-56F-B(2.14％BC)
VS-ER-NL-56F-C(1.43％BC)
VS-ER-NL-56F-D(1.43％BC)
VS-ER-NL-56F-E(2.14％BC)
VS-ER-NL-56F-F(1.43％BC)
图表6. 56F系列溶出试验的校准曲线
表5：VS-ER-NL-56F-A(1.43％BC)的溶出试验结果
图7：VS-ER-NL-56F-A(1.43％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-56F-B(2.14％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物试验。
图表6：VS-ER-NL-56F-B(2.14％BC)的溶出试验结果
图表8：VS-ER-NL-56F-B(2.14％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-56F-B(2.14％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物试验。
表7：VS-ER-NL-56F-C(1.43％BC)的溶出试验结果
图表9：VS-ER-NL-56F-C(1.43％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-56F-C(1.43％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物试验。
HPLC和溶出方法以及试验结果Neo-Advent Technologies,LLC
由Dr.Kenneth Avery提交
实验#：VS-ER-003.4
表8：VS-ER-NL-56F-D(1.43％BC)的溶出试验结果
图表10：VS-ER-NL-56F-D(1.43％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-56F-D(1.43％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物试验。
表9：VS-ER-NL-56F-E(2.14％BC)的溶出试验结果
图表11：VS-ER-NL-56F-E(2.14％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-56F-F(2.14％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物试验。
表10：VS-ER-NL-56F-F(1.43％BC)的溶出试验结果
图表12：VS-ER-NL-56F-F(＝1.43％BC)的溶出试验结果的图表
对于VS-ER-NL-56F-F(1.43％BC)的总结：
该片剂将提交用于动物试验。
本公开文本中引用的各参考文献均通过引用以其整体并入本文。已经描述了本发明的多个实施方案。然而，将理解可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改。因此，其它实施方案在所附权利要求的范围内。
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