阅读说明：本技术 一种利鲁唑口崩片及其制备方法 (Riluzole orally disintegrating tablet and preparation method thereof ) 是由 张贵民 朱会敏 杨玲 于 2020-02-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种利鲁唑口崩片及其制备方法,属于制剂领域。该片剂由利鲁唑、碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂制备而成。制备方法为：1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、填充剂与50％处方量的崩解剂混合均匀,混合物备用；2)将步骤1的混合物加入乙醇水溶液制粒,干燥后过筛,干颗粒备用；3)向步骤2的干颗粒中加入50％处方量的崩解剂和处方量的矫味剂,混合均匀,再加入处方量的润滑剂,混合均匀,压制得到利鲁唑口崩片。本发明制备的口崩片剂崩解时限短、溶出度高、无砂砾感,符合口崩片的质量标准要求,适用于工业放大化生产。(The invention relates to a riluzole orally disintegrating tablet and a preparation method thereof, belonging to the field of preparations. The tablet is prepared from riluzole, sodium bicarbonate, a filling agent, a disintegrating agent, a lubricating agent and a flavoring agent. The preparation method comprises the following steps: 1) weighing riluzole, sodium bicarbonate and a filler according to the prescription amount, and uniformly mixing with 50% of a disintegrant according to the prescription amount, and keeping the mixture for later use; 2) adding the mixture obtained in the step 1 into an ethanol water solution for granulation, drying and sieving, wherein dry granules are reserved; 3) and (3) adding 50% of disintegrant and flavoring agent according to the prescription amount into the dry granules obtained in the step (2), uniformly mixing, adding lubricant according to the prescription amount, uniformly mixing, and pressing to obtain the riluzole orally disintegrating tablet. The orally disintegrating tablet prepared by the invention has short disintegration time, high dissolution rate and no gravel feeling, meets the quality standard requirement of the orally disintegrating tablet, and is suitable for industrial large-scale production.)

一种利鲁唑口崩片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，尤其涉及了一种利鲁唑口崩片及其制备方法。

背景技术

利鲁唑，化学名称为2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑，在甲醇或乙醇中易溶，在水中几乎不溶，用于治疗肌萎缩侧索硬化症。

利鲁唑为谷氨酸盐拮抗剂，可抑制脑内神经递质的释放，对谷氨酸能神经突触传递有抑制作用，并抑制γ氨基丁酸(GABA)、多巴胺、谷氨酸的再摄取；还可明显抑制兴奋性氨基酸的活性；可稳定电压依赖性钠通道的失活状态，具有神经保护作用，其主要用于运动神经元疾病的治疗。

利鲁唑是一种难溶性的化合物，其溶出是药物在体内吸收和利用的限速步骤，常用的提高溶出的方法主要有：改进处方中粘合剂、崩解剂等的选择、改进原辅料混合工艺、固体分散体技术及环糊精包合技术。

关于如何提高利鲁唑的溶出度，中国专利有所提及，比如：中国专利CN1780620A中公开了利鲁唑在治疗和/或预防神经或脑疾病和/或损伤的局部药物方面的用途，其中利鲁唑的乳剂含有利鲁唑、单硬脂酸甘油酯60、十六醇、中碳链甘油三酯、白凡士林、聚乙二醇-20-单硬脂酸甘油酯、丙二醇、纯净水，但是在专利中没有提及利鲁唑乳剂的溶出度测定，制剂的稳定性没有解决。

中国专利CN101390854A公开了一种含有利鲁唑的药用组合物，其中公开了使用内加和外加崩解剂的方法以及改进填充剂的选择，使得利鲁唑的溶出增加，起到了一定的技术效果，但是对于利鲁唑片剂的稳定性没有提出好的解决方法。

中国专利CN105030708B公开了一种利鲁唑片剂，其中公开了将利鲁唑和聚乙二醇加热熔融，加入到分散载体的乙醇溶液中，溶出效果有一定的提高，但是对于利鲁唑片剂的稳定性没有提出好的解决方法。

鉴于上述已经公开的制备利鲁唑片剂的药用辅料和制剂技术，如何进一步提高利鲁唑片剂的稳定性、安全性及溶出度是本领域有待解决的技术问题。

发明内容

鉴于以上现有技术缺陷，本发明通过对辅料的选择以及制备工艺的优化，首先提供了一种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单得到的利鲁唑口崩片。

为了实现本发明的目的，发明人通过大量实验研究，最终获得如下技术方案：

一种利鲁唑口崩片剂，所述的片剂由利鲁唑、碳酸氢钠、填充剂、崩解剂、润滑剂及矫味剂制备而成。

其中，各组成成分按重量份计算，利鲁唑1份、碳酸氢钠0.01～0.10份、填充剂2.0～4.0份、崩解剂0.1～0.5份、润滑剂0.01～0.10份、矫味剂0.01～0.10份。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的利鲁唑与碳酸氢钠的重量份比为1：0.01～0.05；更优选为1:0.01。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇中的一种或多种；更优选为甘露醇和微晶纤维素。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的利鲁唑与填充剂的重量份比为1：2.5～3.5；更优选为1:2.72。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或多种；更优选为交联聚维酮。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的利鲁唑与崩解剂的重量份比为1：0.2～0.4；更优选为1:0.24。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠中的一种或多种；更优选为硬脂酸镁。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的利鲁唑与润滑剂的重量份比为1：0.03～0.07；更优选为1:0.04。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的矫味剂选自阿司帕坦、安赛蜜、樱桃香精中的一种或多种；更优选为阿司帕坦。

优选地，如上所述的利鲁唑口崩片剂，所述的利鲁唑与矫味剂的重量份比为1：0.01～0.10；更优选为1：0.02。

本发明的另一个目的在于提供一种如上所述的利鲁唑口崩片剂的制备方法，包括如下步骤：

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、填充剂与50％处方量的崩解剂，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入乙醇水溶液制粒，干燥后过筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的崩解剂和处方量的矫味剂，混合均匀，再加入处方量的润滑剂，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

优选地，如上述利鲁唑口崩片剂的制备方法，包括如下步骤：

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的交联聚维酮混合均匀，混合物备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

与现有技术相比，本发明制备的利鲁唑口崩片剂，具有以下技术效果：

通过在口崩片剂中加入碱性的稳定剂，并采用预混合的压片制备方法，提高了难溶活性成分利鲁唑在制备和长期贮存过程中质量稳定性。本发明片剂崩解时限仅为50s以内，脆碎度为0.5％以下，硬度为59～75N，且15min内的溶出度均为90％以上，溶出度高，无砂砾感，口感好，符合口崩片的质量标准要求；其制备方法采用了普通的压制设备，工艺步骤简单，成本低，适用于放大化工业生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的说明，实施例仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制。

实施例1

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的交联聚维酮混合均匀，混合物备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

实施例2

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、山梨醇及50％处方量的低取代羟丙纤维素，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的低取代羟丙纤维素和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸钙，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

实施例3

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的安赛蜜，混合均匀，再加入处方量的硬脂富马酸钠，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

实施例4

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的低取代羟丙纤维素，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的樱桃香精，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

实施例5

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

对比实施例1

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

对比实施例2

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

对比实施例3

1)处方

2)制备方法

1)称取处方量的利鲁唑、柠檬酸、微晶纤维素、甘露醇及50％处方量的交联聚维酮，混合均匀备用；

2)将步骤1)的混合物加入质量浓度为10～50％的乙醇水溶液制粒，干燥后过60目筛，干颗粒备用；

3)向步骤2)的干颗粒中加入50％处方量的交联聚维酮和处方量的阿司帕坦，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

对比实施例4

1)处方

2)制备方法

将利鲁唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、交联聚维酮、甘露醇、阿司帕坦按处方量分别称取并按照上述顺序依次加入，混合均匀，过18目筛干法制粒；向上述所得的干颗粒加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压制得到利鲁唑口崩片。

验证实施例

1、崩解时限、脆碎度、硬度测定

对本发明实施例1-5和对比实施例1-4中制备的片剂，按照崩解时限检查法、脆碎度检查法(中国药典2015年版通则0921、0923)进行测定。

崩解时限检查法

仪器装置主要结构为一能升降的支架与下端镶有筛网的不锈钢管。升降的支架上下移动距离为10mm±lmm，往返频率为每分钟30次。

崩解篮不锈钢管，管长30mm，内径13.0mm，不锈钢筛网(镶在不锈钢管底部)筛孔内径710μm。

检查法将不锈钢管固定于支架上，浸入1000ml杯中，杯内盛有温度为37℃±1℃的水约900ml，调节水位高度使不锈钢管最低位时筛网在水面下15mm±1mm。启动仪器。取本品1片，置上述不锈钢管中进行检查，应在60秒钟内全部崩解并通过筛网，如有少量轻质上漂或黏附于不锈钢管内壁或筛网，但无硬心者，可作符合规定论。重复测定6片，均应符合规定。如有1片不符合规定，应另取6片复试，均应符合规定。

脆碎度检查法

仪器装置内径约为286mm，深度为39mm，内壁抛光，一边可打开的透明耐磨塑料圆筒。筒内有一自中心轴套向外壁延伸的弧形隔片(内径为80mm±1mm，内弧表面与轴套外壁相切)，使圆筒转动时，片剂产生滚动。圆筒固定于同轴的水平转轴上，转轴与电动机相连，转速为每分钟25转±1转。每转动一圈，片剂滚动或滑动至筒壁或其他片剂上。

检查法片重为0.65g或以下者取若干片，使其总重约为6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

崩解时限、脆碎度测定试验中实施例1-5、对比实施例1-4的崩解时限、脆碎度、硬度，试验结果见表1。

表1实施例1-5、对比实施例1-4的崩解时限、脆碎度、硬度试验结果

样品	崩解时限/S	脆碎度/％	硬度/N
				实施例1	28～34	0.2～0.3	60～70
实施例2	30～41	0.2～0.4	61～72
				实施例3	29～37	0.2～0.5	64～71
实施例4	32～43	0.2～0.3	59～66
				实施例5	35～46	0.3～0.5	63～75
对比实施例1	53～61	0.5～0.6	85～97
				对比实施例2	51～60	0.4～0.5	78～86
对比实施例3	57～67	0.6～0.7	81～93
				对比实施例4	55～66	0.5～0.7	86～98

崩解时限、脆碎度、硬度测定试验结果表明，实施例1-5制备的利鲁唑口崩片剂的崩解时限仅为50s以内，脆碎度为0.5％以下，硬度为59～75N，符合《口腔崩解片的剂型特点和质量控制会议纪要》及中国药典2015版的质量标准要求；而对比实施例1-4制得的片剂的崩解时限在50s以上，脆碎度在0.5％以上，硬度在78N以上，不符合利鲁唑口崩片剂的质量标准要求。

2、溶出行为测定

实施例1-5、对比实施例1-4所得的利鲁唑口崩片剂采用如下方法测定溶出度。

取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟、20分钟、30分钟时，取溶液50％处方量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(通则0401)，在254nm的波长处测定吸光度；另取利鲁唑对照品50％处方量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含l0μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定，结果如表2。

表2溶出度试验结果

本发明的实施例1-5的利鲁唑口崩片剂在前15min的溶出度均在85％以上，符合口腔崩解片溶出度质量标准要求；而对比实施例1-4的口崩片剂在前15min的溶出度均在72％以下，溶出度较低，不符合口腔崩解片的溶出度质量标准要求。