阅读说明：本技术 西格列他的可药用盐药物组合物及其应用 (Pharmaceutical composition of pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin and application thereof ) 是由 王世刚 山松 赵传通 刘霞 余金迪 潘德思 张钰 张佳勇 王祥辉 于 2020-07-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及西格列他的可药用盐药物组合物及其应用,属于医药技术领域。本发明公开了一种含有西格列他的可药用盐与表面活性剂的药物组合物及其应用,所述药物组合物中的表面活性剂能够提高西格列他的可药用盐的生物利用度。本发明还公开了含有上述组合物的药物制剂。本发明公开的西格列他的可药用盐药物组合物及药物制剂能够提高西格列他的可药用盐的生物利用度,有利于其在临床中的应用。(The invention relates to a pharmaceutical composition of a pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin and application thereof, belonging to the technical field of medicines. The invention discloses a pharmaceutical composition containing a pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin and a surfactant and application thereof, wherein the surfactant in the pharmaceutical composition can improve the bioavailability of the pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin. The invention also discloses a pharmaceutical preparation containing the composition. The pharmaceutical composition and the pharmaceutical preparation of the pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin disclosed by the invention can improve the bioavailability of the pharmaceutically acceptable salt of sitagliptin, and are beneficial to clinical application of the composition and the pharmaceutical preparation.)

西格列他的可药用盐药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及西格列他的可药用盐药物组合物及其应用。

背景技术

代谢综合征是一组由基因和环境因素共同决定的、以多种代谢疾病如肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等合并出现为特点的临床症候群。随着社会经济的发展，人们生活方式的改变(能量摄入增加和运动减少等)，代谢综合征的发病率在全球范围内呈现逐年增加的趋势，已成为全球面临的公共健康挑战。

西格列他是深圳微芯生物科技股份有限公司独家发现的新分子实体药物，具有选择性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-σ的能力，可以用于治疗与代谢综合征相关的疾病，如糖尿病、高血压、肥胖、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、高血糖、高胆固醇、动脉粥样硬化、冠心病等。

西格列他在水中的溶解度较小，生物利用度低，带来临床上药物吸收差、服用剂量高、消化道毒性较高等缺点。因此，提高西格列他生物利用度可以减少药物用量，在降低药物使用负担、降低消化道毒性方面具有重要意义。

CN109276543A公开了一种西格列他固体分散体及其制备方法与应用，含有活性成分以及载体基质，载体基质为共聚维酮或聚维酮，二者的质量比是活性成分：载体基质＝1：2～10，优选比例是1：3～10，所述活性成分是西格列他或2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸。其进一步公开了一种固体分散制剂，含有上述固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、助流剂中的一种或几种辅料。所述固体分散体中西格列他可以以分子形式或无定形状态高度分散在水溶性载体材料中，从而大大改善西格列他的水溶性，提高西格列他的溶出速率和生物利用度。

现有技术还将西格列他制备成碱金属盐例如西格列他钠，与西格列他相比，其溶解度得到明显提高，但仍然存在生物利用度不高的技术问题。

发明内容

本发明通过研究发现西格列他的可药用盐与表面活性剂组合，能够大大改善西格列他的可药用盐的水溶性，提高西格列他的可药用盐的溶出速率和生物利用度。

有鉴于此，本发明的目的是提供一种提高西格列他的可药用盐的生物利用度的药物组合物。所述药物组合物包含西格列他的可药用盐和表面活性剂。

根据本发明的表面活性剂优选非离子表面活性剂。

本发明的非离子表面活性剂没有特别限定，只要是在水中不离解的任何非离子表面活性剂均包含在本发明中。作为本发明的非离子表面活性剂的具体例，可以举出聚氧乙烯类、多元醇类、烷醇酰胺类、聚醚类、氧化胺类等。

其中，优选的非离子表面活性剂选自聚氧乙烯类、多元醇类和聚醚类；更优选聚氧乙烯类、多元醇类中的一种或两种以上；最优选吐温、泊洛沙姆中的一种或两种。

所述吐温优选吐温80、吐温60、吐温40、吐温20等中的一种或一种以上。

所述泊洛沙姆优选泊洛沙姆188、泊洛沙姆124、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407中的一种或一种以上。

所述药物组合物中西格列他的可药用盐和表面活性剂质量比为1:0.1～1:10，更优选1:0.5～1:5；最优选1:0.8～1:3。

本发明所述的西格列他的可药用盐包括其碱金属盐、碱土金属盐、铵盐或季铵盐，优选的包括西格列他钾和西格列他钠。

本发明所述西格列他钠具有式(I)所示结构，其化学名称为2-(2-(4-氟苯甲酰基)苯基氨基)-3-(4-(2-(9H-咔唑-9-基)乙氧基)苯基)丙酸钠：

本发明的另一个方面还提供了所述西格列他的可药用盐药物组合物的制备方法，包括将西格列他的可药用盐、表面活性剂混合均匀的步骤。

优选地，所述制备方法还包括将混合后的组合物进行粉碎过筛的步骤。

本发明的另一个方面还提供了含有上述药物组合物的西格列他的可药用盐药物制剂，其包括前述的西格列他的可药用盐药物组合物和药学上可接受的辅料。

优选地，所述药学上可接受的辅料包含填充剂，崩解剂，粘合剂、助流剂和润滑剂。

作为优选，所述填充剂选自乳糖、玉米淀粉、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、十六醇、十八醇、乙基纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸钙中的一种或两种以上。

作为优选，所述崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上。

作为优选，所述粘合剂选自水、乙醇、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮中的一种或两种以上。

作为优选，所述助流剂剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上。

作为优选，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬酯富马酸钠、聚乙二醇4000-8000、中的一种或两种以上。

优选地，根据本发明的西格列他的可药用盐药物制剂，其为速释制剂的形式。

优选地，根据本发明的西格列他的可药用盐药物制剂，其为片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、膏剂、滴丸剂中的一种。其中，所述胶囊剂包括软胶囊剂。

根据本发明的西格列他的可药用盐药物制剂优选为片剂、软胶囊剂。

根据本发明的另一个方面还涉及所述西格列他的可药用盐药物制剂的制备方法，包括：包括前述的西格列他的可药用盐药物组合物与药学上可接受的辅料制备获得。

优选地，西格列他的可药用盐药物制剂中的片剂的制备方法包括以下步骤：

将西格列他的可药用盐、表面活性剂混合均匀，进行粉碎过筛，再与填充剂、崩解剂、粘合剂混合，湿法制粒，压片，即得。

本发明的有益效果：

(1)表面活性剂能改变体系界面状态，从而产生润湿或反润湿、乳化或破乳、起泡或消泡以及增溶等一系列作用。表面活性剂在口服固体制剂中通常作为增溶剂，通常是在难溶性药物的水溶液中加入非离子表面活性剂可使药物增溶。然而，本发明所请求保护的药物组合物的活性成分为西格列他的可药用盐，西格列他在水中的溶解度较小，通过制备成碱金属盐例如西格列他钠以后其溶解度已经得到明显提高，在此情况下，本领域技术人员通常不会再考虑使用表面活性剂来提高溶解度。本发明采用西格列他的可药用盐与表面活性剂组合的技术手段是非常规的，并且取得了意料之外显著提高生物利用度的技术效果。

(2)药物制剂中的表面活性剂在机体内的作用十分复杂，与表面活性剂的结构和胶束缔合、药物的结构和降解途径等多种因素有关。由于表面活性剂能够降低界面张力，使固体药物与胃肠道体液间的接触角变小，增加药物润湿性，加速药物溶解，因而表面活性剂能够促进药物吸收。但药物被包裹或镶嵌在胶团内可能不易释放，同时，表面活性剂有溶解生物膜脂质的作用，增加上皮细胞的通透性，从而延缓药物的吸收。因此，对于不同结构的药物，采用不同结构的表面活性剂能否增加药物的生物利用度是完全无法预期的。本发明在采用非常规的西格列他的可药用盐与表面活性剂组合的基础上，通过大鼠药代实验发现该组合能够出人意料的提高西格列他的可药用盐的生物利用度。

附图说明

图1所示为西格列他钠药物组合物大鼠药代实验结果。

具体实施方式

本发明公开了西格列他的可药用盐药物组合物及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围内。本发明所述药用组合物已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述应用和药用组合物进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

以下就本发明所提供的西格列他的可药用盐药物组合物及其制备方法作进一步说明。

实施例中的西格列他钠和西格列他钾由深圳微芯生物科技股份有限公司提供，其它试剂均为市售产品；其中Kolliphor HS15在美国药典中收载名称为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯。

实施例1：西格列他钠-羧甲基纤维素钠(1:3)组合物的制备

配方：

西格列他钠 1.60g 25.00％

羧甲基纤维素钠 4.80g 75.00％

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钠和羧甲基纤维素钠；

(2)将步骤(1)称量好的原料混合20min，混合均匀，形成西格列他钠-羧甲基纤维素钠组合物。

实施例2：西格列他钠-十二烷基硫酸钠(1:3)组合物的制备

配方：

西格列他钠 1.60g 25.00％

十二烷基硫酸钠 4.80g 75.00％

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钠和十二烷基硫酸钠；

(2)将步骤(1)称量好的原料混合20min，混合均匀，形成西格列他钠-十二烷基硫酸钠组合物。

实施例3：西格列他钠-醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(1:3)组合物的制备

配方：

西格列他钠 1.60g 25.00％

醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯 4.80g 75.00％

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钠和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯；

(2)将步骤(1)称量好的原料混合20min，混合均匀，形成西格列他钠-醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯组合物。

实施例4：西格列他钠-泊洛沙姆188(1:3)组合物的制备

处方：

西格列他钠 1.60g 25.00％

泊洛沙姆188 4.80g 75.00％

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钠和泊洛沙姆188；

(2)将步骤(1)称量好的原料混合20min，混合均匀，形成西格列他钠-泊洛沙姆188组合物。

实施例5：西格列他钠-吐温80(1:3)组合物的制备

处方：

西格列他钠 1.60g 25.00％

吐温80 4.80g 75.00％

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钠和吐温80；

(2)将步骤(1)称量好的原料搅拌20min，混合均匀，形成西格列他钠-吐温80组合物。

实施例6：西格列他钠-Kolliphor HS15(1:3)组合物的制备

处方：

西格列他钠 1.60g 25.00％

Kolliphor HS15 4.80g 75.00％

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钠和Kolliphor HS15；

(2)将步骤(1)称量好的原料60℃水浴加热混合20min，混合均匀，形成西格列他钠-Kolliphor HS15组合物。

实施例7：西格列他钾药物制剂(西格列他钾-吐温80(1:1))的制备

配方(1000片)：

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钾和聚乙烯吡咯烷酮VA64、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀；

(2)将吐温80溶于适量的乙醇中，加入到步骤(1)的组合物中，湿法制粒，干燥，整粒；

(3)将所得颗粒加入胶态二氧化硅混合均匀；

(4)所得混合的颗粒经压片可制得片剂。

实施例8：西格列他钠药物制剂(西格列他钠-泊洛沙姆188(重量比为1:3))的制备配方(1000片)：

制备方法如下：

(1)将泊洛沙姆188、西格列他钠混合均匀，进行粉碎过筛；

(2)将上述混合物与微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮VA64混合均匀，加水进行湿法制粒，制得软材；

(3)将上述软材进行干燥，整粒；

(4)所得颗粒经压片可制得片剂。

实施例9：西格列他钾药物制剂(西格列他钾-吐温80-泊洛沙姆188(重量比为1:1:1))的制备

处方

制备方法如下：

(1)准确称量西格列他钾和聚乙烯吡咯烷酮VA64、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆188，混合均匀；

(2)将吐温80溶于适量的乙醇中，加入到步骤(1)的组合物中，湿法制粒，干燥，整粒；

(3)将硬脂酸镁加入到步骤2所得混合颗粒中，总混；

(4)所得总混颗粒经压片可制得片剂。

实施例10：大鼠药代给药试验

选择健康大鼠(Sprague Dawley)36只，随机分成6组，每组6只(雌性3只，雄性3只)，实施例1羧甲基纤维素钠为分散剂，提高灌胃液混合均匀度，为对照组，与实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6组进行试验对比。试验期间，大鼠给药前禁食过夜，给药前眼眶取血，分离血浆，作为0h的血药浓度样品。灌胃液采用纯化水分散，灌胃液为浓度2mg/mL，每只大鼠分别灌服剂量西格列他钠20mg/kg。给药后，分别在15min，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h采集血样，每个样品采集约0.5mL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆，-80℃保存待测。用LC-MS/MS测其血浆中药物浓度。检测结果见表1和图1。

表1大鼠药代数据对比表

参数(ng/ml)	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							AUC<sub>(0-t)</sub>	13683.2	10353.7	12512.0	21650.3	22762.8	20082.2
C<sub>max</sub>	1280.8	848.9	1013.7	2622.5	3324.4	1701.0

根据表1和图1的检测结果可见，与实施例1相比，含有十二烷基硫酸钠和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的西格列他钠组合物，并不能显著提高西格列他钠的生物利用度。含有泊洛沙姆、吐温和Kolliphor HS15的西格列他钠组合物，能显著提高西格列他钠的生物利用度。

以上对本发明进行了详细的介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有不是不同于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。