阅读说明：本技术 一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法 (Preparation method of rabeprazole chloride and intermediate thereof ) 是由 殷超 刘杰 龚书华 顾克利 焦慎超 于 2020-07-25 设计创作，主要内容包括：现有方法在由式IV合成式III时采用乙酸酐进行反应,反应温度高,时间长,且反应过程中会产生大量异构体副产物,导致产物纯度偏低。在由式II化合物游离碱合成式I化合物时,采用卤代烷烃为溶剂,氯化亚砜为氯代试剂进行反应,后处理需用碱淬灭,水洗萃取、浓缩后再成盐,操作复杂,生产周期长。本发明公开了在制备式III化合物时添加对甲苯磺酸进行催化,使反应在较低温度下就可以进行,大大降低了副反应,提高了产物的纯度。在制备式I化合物时,以乙酸乙酯做溶剂,随着反应的进行,产物会逐渐析出,反应完全后直接过滤就可以得到产品,后处理简单,产品纯度高,适合工业化生产。<Image he="274" wi="548" file="100004_DEST_PATH_IMAGE001.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(In the existing method, acetic anhydride is adopted for reaction when formula III is synthesized by formula IV, the reaction temperature is high, the reaction time is long, and a large amount of isomer byproducts are generated in the reaction process, so that the product purity is low. When the compound of formula I is synthesized from the free alkali of the compound of formula II, halogenated alkane is used as a solvent, thionyl chloride is used as a chlorinated reagent for reaction, and after post-treatment, alkali quenching, water washing extraction, concentration and salification are needed, so that the operation is complex, and the production period is long. The invention discloses that when a compound in a formula III is prepared, p-toluenesulfonic acid is added for catalysis, so that the reaction can be carried out at a lower temperature, side reactions are greatly reduced, and the purity of a product is improved. When the compound of the formula I is prepared, ethyl acetate is used as a solvent, a product can be gradually separated out along with the reaction, the product can be obtained by directly filtering after the reaction is completed, the post-treatment is simple, the product purity is high, and the method is suitable for industrial production.)

一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种雷贝拉唑氯化物的制备方法及其中间体，具体来说雷贝拉唑氯化物的化学名称为2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐，所述的中间体的化学名称为3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶。

背景技术

雷贝拉唑氯化物，化学命名为2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐，（CAS号：153259-31-5），是原料药雷贝拉唑钠的关键中间体，文献报道较多的是以2,3-二甲基吡啶为起始原料，经氧化、硝化、氯代1、醚化、酯化重排、水解、氯代2及成盐制备得到。

酯化重排可由2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物（式IV）与乙酸酐反应得到3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶（式III），该反应反应位点多，产物复杂，反应条件对产品质量影响大。文献“冯晓亮.雷贝拉唑钠中间体的合成研究[D].浙江大学,2005.”及文献“程杰兵.雷贝拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐的合成研究[D].浙江大学,2008.”对该反应进行了深入研究，但是所得式III化合物纯度及收率较低。

专利CN106083705A公开了式IV化合物在三氟甲磺酸、乙酰氯的条件下制备得到式III化合物，不经分离直接水解、成盐得到式II化合物。经研究发现，酯化重排反应5h后对反应进行检测，其有5%左右的3-位乙酰氧甲基产物（式III化合物的同分异构体），约有10%左右的式IV化合物无法转化，延长反应时间，反应液质量无明显变化；若升高反应温度为50℃，异构体产物含量明显升高，可达到15%左右。

专利WO2009116072公开酯化重排反应，以冰醋酸为酰化试剂，在高温下90℃反应，研究发现，反应6h后对反应液进行检测存在大量的异构体杂质，目标产物纯度不足85%；而专利EP1795195公开的酯化重排反应，添加少量的浓硫酸，反应时间缩短，但仍需要高温反应，研究发现，反应3h后对反应液进行检测，存在大量的异构体杂质，目标产物纯度也不足85%。

对于氯代2反应，如专利WO2009116072、EP1795195所公开的，一般是3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶（式II化合物游离碱）与氯化试剂在卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿条件下反应，反应结束后经调解pH，萃取，再成盐制备得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐（式I化合物），该反应操作繁琐。

即现有方法中酯化重排反应，反应温度高，时间长，且反应过程中会产生大量异构体副产物，或者反应温度低，转化不完全，导致产物纯度偏低；在氯代2反应采用卤代烷烃为溶剂，后处理繁琐，工业化生产时周期长，成本高。针对上述问题，对反应条件进行优化，简化操作，对降低成本，增强市场竞争力具有重要的意义。

针对现有技术存在的问题，本发明提供了3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶的合成方法，该方法以对甲基苯磺酸为催化剂，反应温度低，得到的产品纯度及收率均高，纯度≥95.0%，收率≥90%，反应条件温和，适合工业化生产。

一种3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶的制备方法，其特征在于2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物（式IV）与酰化试剂在对甲苯磺酸存在的条件下反应，反应结束后，减压浓缩出过量的酰化试剂，加入碱性水溶液调节pH，升温反应，反应结束后，萃取，浓缩得目标产物；

所述的酰化试剂选自醋酸酐、乙酰氯中的一种，优选醋酸酐；

其中2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物与酰化试剂的摩尔比为1:1.5~2.5，优选1:2；

其中2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物与对甲苯磺酸的摩尔比1:0.05~0.2，优选1:0.1；

其中酯化重排反应温度为45℃~65℃；

其中反应结束后，反应液经HPLC检测，3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶的纯度不低于90%，优选不低于95%；

所述的碱性水溶液选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种；

水解反应温度70℃~90℃，优选80℃；

水解反应结束后，采用芳香烃溶剂进行萃取，优选甲苯、二甲苯。

本发明还提供了一种2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶在乙酸乙酯中与氯代试剂进行氯代反应；

其中反应温度为20℃~30℃；

其中所述的氯代试剂为氯化亚砜；

其中反应时间为1h~3h；

所述的3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶与乙酸乙酯的质量比为1:1.5~3；

其中所述的3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶优选本发明所述的制备方法制备得到；

优选地，一种2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐的制备方法，其特征在于3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶、乙酸乙酯搅拌均匀后，在0~5℃下滴加氯化亚砜，加毕后升温至20℃~30℃反应，反应结束后，有大量固体析出，过滤、洗涤、干燥得到2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐，即雷贝拉唑氯化物。

本发明所述的2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物参考文献（程杰兵.雷贝拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶盐酸盐的合成研究[D].浙江大学,2008.）制备，纯度98.2%。

本发明的有益技术效果是，酯化重排采用对甲苯磺酸为催化剂，在特定的反应条件下以高收率、高纯度得到3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶，纯度≥95.0%，收率≥90%。在氯代2反应中，以乙酸乙酯为反应溶媒，无需萃取，操作简便，得到高纯度和高收率的雷贝拉唑氯化物，纯度≥99.90%，收率≥90%。所采用的反应条件温和，适合工业化生产。

本文中未明确指明的都是按照常规方法。

附图说明

图1 实施例23-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶HPLC谱图

图2实施例3雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)质谱图

图3实施例3雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)HPLC谱图

图4实施例4雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)HPLC谱图

图5实施例5雷贝拉唑氯化物(式I所示化合物)HPLC谱图

具体实施方式

本发明制备3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶的反应液及3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶检测的色谱条件如下：

仪器：高效液相色谱仪配制紫外检测器、电子分析天平;

色谱柱：Kromasil 100-5 C18，4.6×250mm，5μm；

流速：1.0ml/min；检测波长：265nm；

进样量：10μl；柱温：25℃；

流动相：KH₂PO4溶液（pH7.0）:乙腈=60:40（V/V）。

2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐检测的色谱条件如下：

仪器：高效液相色谱仪配制紫外检测器、电子分析天平、精密pH计；

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent Eclipse XDB-C18, 4.6×250mm，5μm或性能相当的色谱柱）；

流速：1.0ml/min；检测波长：265nm；

进样量：20μl；柱温：25℃；进样温度：5℃

流动相A：乙腈；流动相B：pH7.0的磷酸盐缓冲液；

流动性：流动相A：流动相B=45:55（V/V）。

实施例13-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶的制备

将50g2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物、48.5g醋酸酐、4g对甲苯磺酸加入反应瓶，搅拌均匀后升温，控温50±5℃反应3小时后TLC，结果显示原料反应完全（HPLC检测反应液，目标产物纯度93.6%），负压浓缩过量的醋酸酐。加入10%的氢氧化钠水溶液，调节pH至14后升温至80℃反应1小时，TLC确认反应完全后降至室温，甲苯萃取后浓缩至干，得如标题所示的化合物，摩尔收率90.1%，纯度94.71%。

实施例23-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶的制备

将50g2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物、48.5g醋酸酐、8g对甲苯磺酸加入反应瓶，搅拌均匀后升温，控温60±5℃反应3小时后TLC，结果显示原料反应完全（HPLC检测反应液，目标产物纯度95.1%），负压浓缩过量的醋酸酐。加入10%的氢氧化钠水溶液，调节pH至14后升温至80℃反应1小时，TLC确认反应完全后降至室温，甲苯萃取后浓缩至干，得如标题所示的化合物，摩尔收率91.6%，纯度95.35%。

实施例33-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶的制备

将50g2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物、97g醋酸酐、4g对甲苯磺酸加入反应瓶，搅拌均匀后升温，控温50±5℃反应3小时后TLC，结果显示原料反应完全（HPLC检测反应液，目标产物纯度94.9%），负压浓缩过量的醋酸酐。加入10%的氢氧化钠水溶液，调节pH至14后升温至80℃反应1小时，TLC确认反应完全后降至室温，甲苯萃取后浓缩至干，得如标题所示的化合物，摩尔收率92.1%，纯度95.52%。

实施例42-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐（式I）的制备

取按照实施例1制备的3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶40g，加入到80g乙酸乙酯搅拌均匀后降温至0℃，滴加29.6g氯化亚砜，约1小时滴完。滴完后升至室温反应2小时，有大量固体物料析出。过滤，适量乙酸乙酯淋洗滤饼，出料后烘干，得标题所示的化合物，摩尔收率94.4%，纯度99.95%。

MS[M+H]⁺:230.2。

实施例52-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐（式I）的制备

取按照实施例2制备的3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶40g，加入到80g乙酸乙酯搅拌均匀后降温至5℃，滴加27.3g氯化亚砜，约1小时滴完。滴完后升至室温反应2小时，有大量固体物料析出。过滤，适量乙酸乙酯淋洗滤饼，出料后烘干，得标题所示的化合物，摩尔收率95.7%，纯度99.94%。

实施例62-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐（式I）的制备

取按照实施例3制备的3-甲基-2-羟甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶40g，加入到80g乙酸乙酯搅拌均匀后降温至0～5℃，滴加29.6g氯化亚砜，约1小时滴完。滴完后升至室温反应2小时，此时有大量固体物料析出。过滤，适量乙酸乙酯淋洗滤饼，出料后烘干，得雷贝氯化物40.7g，摩尔收率93.7%，纯度99.96%。

对比实施例1：3-甲基-2-乙酰氧甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶（式III）的制备

将2,3-二甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）吡啶氮氧化物11g与1.2g三氟甲磺酸混合，于室温下慢慢滴加乙酰氯6.4g，滴完后，于30℃保温反应5小时，取反应液进行HPLC分析，5.1%的3-位乙酰氧甲基产物，11.3%的式IV化合物未转化。延长反应时间3h，取反应液进行HPLC分析，反应液质量无明显变化。升温至50℃，反应1h，取反应液进行HPLC分析，14.8%的3-位乙酰甲氧基产物。