多种维生素铁胶囊及其制备方法
阅读说明：本技术 多种维生素铁胶囊及其制备方法 (Multivitamin iron capsule and preparation method thereof ) 是由 邓文峰 刘海琼 符晓霞 于 2021-06-30 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种多种维生素铁胶囊及其制备方法,属于药物制备技术领域,所述制备方法包括以下步骤：S1：取49.19重量份富马酸亚铁、146.28重量份乳糖,混匀得混合物X；S2：取部分混合物X与0.5重量份叶酸及0.23重量份维生素B12粉,混匀得混合物Y；S3：取剩余的混合物X与200.6重量份维生素C、3.2重量份硬脂酸镁及混合物Y,混匀得待装囊物料；S4：取待装囊物料经装囊,即得所述多种维生素铁胶囊。由此,得到了稳定性好、溶出度高的多种维生素铁胶囊,更有利于人体吸收利用。(The invention provides a multivitamin iron capsule and a preparation method thereof, belonging to the technical field of medicine preparation, wherein the preparation method comprises the following steps: s1: mixing 49.19 parts by weight of ferrous fumarate and 146.28 parts by weight of lactose uniformly to obtain a mixture X; s2: mixing part of the mixture X with 0.5 part by weight of folic acid and 0.23 part by weight of vitamin B12 powder, and mixing uniformly to obtain a mixture Y; s3: mixing the rest mixture X with 200.6 parts by weight of vitamin C, 3.2 parts by weight of magnesium stearate and the mixture Y uniformly to obtain a material to be encapsulated; s4: and (3) encapsulating the material to be encapsulated to obtain the multivitamin iron capsule. Therefore, the multivitamin iron capsule with good stability and high dissolution rate is obtained, and is more beneficial to absorption and utilization of a human body.)
技术领域
本发明涉及胶囊的制备，尤其涉及一种多种维生素铁胶囊及其制备方法。
背景技术
维生素是维持人和动物生理功能正常的一类微量有机物质，一般这些物质可以从日常饮食中得到，具体来说，它们对于人体的生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用。而铁则是人体细胞的必需成分，它具有造血功能，参与血红蛋白的生成以及细胞色素和各种酶的合成，促进生长。铁还在血液中起到运输和携带营养物质的作用，如果缺铁就会导致缺铁性的贫血，严重时还会造成免疫功能下降和新陈代谢紊乱。因此，维生素和铁都人体所必须的营养素，而多种维生素铁胶囊是人们用于快速补充维生素和铁的一种主要药剂。但现有的制备多种维生素铁胶囊技术相对简单，制备它时所用原料中的杂质则有可能影响产品品质，进而影响其生物利用度。
叶酸又称维生素M，是一种蝶酸单谷氨酸，是维生素B复合体之一，缺乏叶酸会影响铁的吸收，进而影响骨髓造血功能，从而造成营养性贫血。但在叶酸制备过程中以1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇和N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸为主要原料合成叶酸的方法，其具有合成步骤简单易行、收率高等优点，但由于提纯操作较为复杂，需要利用硅胶柱进行分离操作，限制了其应用于工业化生产，究其原因是由于产物叶酸与副产物N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸的理化性质极其相似，而反应完成后，体系中的产物与副产物摩尔量大致相等，很难通过常规的操作手段将这两种物质分开，因此只能通过硅胶柱分离的方法获得纯净的叶酸。
乳糖是哺乳动物乳汁中特有的糖类，其作为主要的药用辅料，其晶体性质对配伍物料的溶解性、吸湿性、稳定性和口感等都有着显著的影响，因此均匀分布的微晶乳糖已成为乳糖研究过程中的一个新方向。目前工业上乳糖微晶化主要采用机械研磨和喷雾干燥法，机械研磨法制备微晶乳糖晶体形态差异很大，晶面能量不均匀，产品粒度分布很广；喷雾干燥法能够获得粒度均匀的乳糖晶体，但产品中无定型乳糖含量较高，严重影响其后续应用。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种多种维生素铁胶囊及其制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种多种维生素铁胶囊，以重量份数计，制成所述多种维生素铁胶囊的有效成分的原料包括：：富马酸亚铁49.19份、乳糖146.28份、叶酸0.5份、维生素B12粉0.23份、维生素C 200.6份和硬脂酸镁3.2份。
进一步的，所述叶酸的制备方法包括以下步骤：
1)在非活性气体保护下，1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇与酸性水溶液混合后，加入N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸进行反应，所得二亚胺固体再与三氨基嘧啶硫酸盐反应，然后调节pH值至酸性，得叶酸粗品，具体化学反应式如下：
2)叶酸粗品加至浓盐酸-丙酮溶液中，第一次加热至53～56℃溶解，趁热过滤除去不溶物(不溶物主要是副产物N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸，其含量超过叶酸粗品总重量的2/5)，滤液加水并缓慢降温进行第一次析晶，所得叶酸晶体分散于水中，加入碱性水溶液至pH值至9.0～10.5，第二次加热溶解，再经吸附、过滤后，调节pH值至3.0～3.5，降温进行第二次析晶，过滤、干燥即得所述叶酸。
进一步的，步骤2)中，所述浓盐酸-丙酮溶液是以体积比为1：4～6的浓盐酸和丙酮混合而得。
进一步的，步骤2)中，所述叶酸粗品与浓盐酸-丙酮溶液的重量体积比为1g：20～25mL。
进一步的，步骤2)中，所述第一次析晶的温度为25～30℃；
所述第二次加热的温度为80～90℃；
所述第二次析晶的温度为30～50℃。
进一步的，步骤2)中，所述吸附用的吸附剂为活性炭或硅藻土。
进一步的，所述乳糖的精制方法，是取乳糖原料加至水中，加热溶解，所得乳糖溶液经脱色、超滤膜过滤，再加入乙醇，缓慢降温析晶，离心收集晶体、干燥即得所述乳糖。
进一步的，所述精制方法中，水与乙醇用量的体积比为1：2～3；
所述乳糖与水的重量体积比为1kg：2.3～3L。
进一步的，所述精制方法中，所述加热溶解的温度为55～60℃；
所述析晶的温度为35℃以下。
一种多种维生素铁胶囊的制备方法，包括以下步骤：
S1：取富马酸亚铁、乳糖，混匀得混合物X；
S2：取部分混合物X与叶酸及维生素B12粉，混匀得混合物Y；
S3：取剩余的混合物X与维生素C、硬脂酸镁及混合物Y，混匀得待装囊物料；
S4：取待装囊物料经装囊，即得所述多种维生素铁胶囊。
本发明的多种维生素铁胶囊及其制备方法的有益效果为：
本发明通过合理配伍，制得溶出度高、稳定性好的多种维生素铁胶囊，更有利于人体吸收利用；
本发明通过寻找特定的溶剂，发现叶酸能够完全溶于53～56℃的浓盐酸-丙酮溶液，且N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸几乎不溶与于该体系溶剂，利用这一发现，本发明通过简单的过滤，即可将理化性质相近的叶酸与N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸分离开，无需再使用硅胶柱分离，有利于以1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇和N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸为原料合成叶酸的方法进行工业化生产；
本发明通过特定比例的水和乙醇对乳糖进行重结晶，制得粒度分布均匀的微晶乳糖，有利于提高多种维生素铁胶囊的稳定性和溶出度，促进维生素和铁的吸收。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种叶酸的制备方法
本实施例为一种叶酸的制备方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
1)在氮气保护下，取3.6g(20mmol)1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇加入40mL浓度为1moL/L的盐酸水溶液中，室温搅拌5min，然后加入10.65g(40mmol)N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸，再在50℃搅拌反应1h，反应完成后加入200mL水，室温放置24h析晶，过滤，水洗，真空干燥得10.0g二亚胺固体，收率85.54％。
在氮气保护下，取10g二亚胺固体和4.15g硫化钠加至35mL水中，边搅拌边加入2mol/L的碳酸钠水溶液至体系的pH值为6，然后加入3.92g三氨嘧啶硫酸盐，室温下搅拌反应，并伴随滴加2mol/L的碳酸钠水溶液维持体系的pH值始终为6，反应4h后，加水稀释至400mL，加入0.5g活性炭搅拌30min进行吸附，过滤，滤液边搅拌边缓慢滴加10wt％盐酸至pH值为3.0，室温析晶、过滤，得10.5g叶酸粗品(其中含有大量副产物N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸)，具体化学反应式如下：
2)取35mL浓度为36wt％的浓盐酸与192.5mL丙酮搅拌混合均匀，得浓盐酸-丙酮溶液(浓盐酸与丙酮的体积比为1:5.5)，备用；
取10g叶酸粗品加至227.5mL浓盐酸-丙酮溶液中，边搅拌边进行第一次加热至55℃，维持55℃搅拌1h使叶酸充分溶解，趁热过滤除去不溶物(不溶物主要是N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸)，所得滤液加水至出现部分叶酸晶体，缓慢降温至30℃进行第一次析晶4h，过滤、少量水洗涤，得叶酸晶体；
将叶酸晶体分散于水中，滴加10wt％的氨水调节pH值至9.5，边搅拌边进行第二次加热至85℃，维持85℃搅拌至完全溶解(溶解过程中pH值下降还需继续补加10wt％的氨水至9.5)，维持85℃加入0.5g活性炭搅拌吸附30min、趁热过滤，滤液滴加10wt％的盐酸调节pH值至3.0，降温至40℃进行第二次析晶4h，过滤、80℃真空干燥，得5.70g叶酸(标记为YS1)，总收率67.49％，纯度为99.61％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.08％、蝶酸含量0.05％(依据《中国药典》2015版二部-194，采用高效液相色谱进行检测)。
实施例2～5叶酸的制备方法
实施例2～5分别为一种叶酸的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～5中各项工艺参数一览表
实施例2～5其它部分的内容，与实施例1相同。
实施例6一种乳糖的精制方法
取1kg乳糖原料加至2.5L水中，搅拌加热至56℃充分溶解，所得乳糖溶液维持50℃，加入10g活性炭搅拌脱色30min，趁热过滤，再采用超滤膜过滤，然后加入5L乙醇，缓慢降温至30℃析晶4h，离心收集晶体、50℃真空干燥8h，得0.827kg乳糖，标记为RT6。
实施例7～10乳糖的精制方法
实施例7～10分别为一种乳糖的精制方法，它们的步骤与实施例6基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表2：
表2实施例7～10中各项工艺参数一览表
实施例7～10其它部分的内容，与实施例6相同。
实施例11一种多种维生素铁胶囊的制备方法
本实施例为一种多种维生素铁胶囊的制备方法，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
S1：称量49.19g富马酸亚铁、146.28g实施例6制备的乳糖RT6，加至料斗混合机中混合5分钟，混匀后下料，得195.6g混合物X1。
S2：称量0.5g实施例1制备的叶酸YS1、0.23g维生素B12粉，再与2.5g混合物X1混合均匀得到混合物Y11；
取10g混合物X1与混合物Y11混合均匀，得混合物Y12；
取30g混合物X1与混合物Y12混合均匀，得混合物Y13；
取90g混合物X1与混合物Y13混合均匀，得混合物Y1。
S3：取剩余的63.1g混合物X1与200.6g维生素C、3.2g硬脂酸镁及混合物Y1在料斗混合机中混合20分钟至完全混合均匀，得待装囊物料。
S4：取待装囊物料进行装囊，得多种维生素铁胶囊。
实施例12～15多种维生素铁胶囊的制备方法
实施例12～15分别为一种多种维生素铁胶囊的制备方法，它们的步骤与实施例11基本相同，不同之处仅在于：
实施例12以实施例7制备的乳糖RT7和实施例2制备的叶酸YS2为原料；
实施例13以实施例8制备的乳糖RT8和实施例3制备的叶酸YS3为原料；
实施例14以实施例9制备的乳糖RT9和实施例4制备的叶酸YS4为原料；
实施例15以实施例10制备的乳糖RT10和实施例5制备的叶酸YS5为原料。
实验例1叶酸的纯度测定
对比例1～11为实施例1中叶酸制备过程的对比试验，且采用同一批叶酸粗品，区别仅在于：
对比例1中36wt％的浓盐酸的用量为56.5mL，丙酮的用量为171mL(浓盐酸与丙酮的体积比约为1:3)，最终得4.02g叶酸，总收率47.60％，纯度为99.42％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.37％、蝶酸含量0.09％；
对比例2中36wt％的浓盐酸的用量为28.5mL，丙酮的用量为199mL(浓盐酸与丙酮的体积比约为1:7)，最终得5.82g叶酸，总收率68.91％，纯度为94.57％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量3.18％、蝶酸含量0.78％；
对比例3中36wt％的浓盐酸的用量为22.7mL，丙酮的用量为127.3mL(浓盐酸与丙酮的体积比约为1:5.5)，最终得3.88g叶酸，总收率45.94％，纯度为99.60％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.09％、蝶酸含量0.05％；
对比例4中36wt％的浓盐酸的用量为46mL，丙酮的用量为254mL(浓盐酸与丙酮的体积比约为1:5.5)，最终得5.93g叶酸，总收率70.21％，纯度为91.44％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量5.25％、蝶酸含量0.81％；
对比例5中第一次溶解的温度为50℃，最终得4.49g叶酸，总收率53.16％，纯度为99.54％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.10％、蝶酸含量0.12％；
对比例6中第一次溶解的温度为60℃，最终得5.86g叶酸，总收率69.39％，纯度为93.85％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量4.92％、蝶酸含量0.82％；
对比例7中第二次加热前，加入氨水调节pH值至8.5，最终得5.25g叶酸，总收率62.16％，纯度为99.23％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.20％、蝶酸含量0.35％；
对比例8中第二次加热前，加入氨水调节pH值至11，最终得5.32g叶酸，总收率62.99％，纯度为98.64％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.24％、蝶酸含量0.62％；
对比例9中第二次析晶前，加入盐酸调节pH值至2.5，最终得5.37g叶酸，总收率63.58％，纯度为99.16％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.22％、蝶酸含量0.49％；
对比例10中第二次析晶前，加入盐酸调节pH值至4.0，最终得4.96g叶酸，总收率58.73％，纯度为99.52％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.10％、蝶酸含量0.09％；
对比例11依据《叶酸的合成》(中国新药杂志2001年第10卷第12期)，采用硅胶柱分离法进行处理，最得5.68g叶酸(标记为YS1)，总收率67.25％，纯度为99.64％、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量0.07％、蝶酸含量0.06％。
综上所述，对实施例1～5及对比例1～11中所制叶酸的总收率、纯度、N-对氨基苯甲酰-L-谷氨酸含量和蝶酸含量进行综合评价，最终确定本发明要求保护的范围。
实验例2乳糖及多种维生素铁胶囊的性能测定
对比例12～14为实施例6中乳糖精制过程的对比试验，且采用同一批乳糖原料，区别仅在于：
对比例12中水的用量为3.5L，乙醇用量7.5L，最终得0.705kg乳糖，标记为DRT1；
对比例13中水的用量为2.5L，乙醇用量3.75L，最终得0.689kg乳糖，标记为DRT2；
对比例14中水的用量为2.5L，乙醇用量8.75L，最终得0.837kg乳糖，标记为DRT3；
由于在56℃时，水的用量低于2.3L时无法很好的溶解1kg乳糖，因此，不再设该对比试验。
对比例15～18为实施例11中多种维生素铁胶囊制备过程的对比试验，且均采用实施例1制备的叶酸YS1为原料，区别仅在于：
对比例15中以对比例11制备的乳糖DRT1为原料；
对比例16中以对比例12制备的乳糖DRT2为原料；
对比例17中以对比例13制备的乳糖DRT3为原料；
对比例18中以乳糖原料(与实施例6中采用的乳糖原料为同一批)为原料。
21)溶出度检测
取实施例11～15和对比例15～18制备的多种维生素铁胶囊，按照《中国药典》(2015版四部0931)中第一法的规定，分别在pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水中进行体外释放度(富马酸亚铁)对比试验，具体结果如下：
表3 pH4.0醋酸盐缓冲液中富马酸亚铁的溶出度数据一览表
时间(min)
5
10
15
20
30
45
60
90
实施例11
37.61
54.27
65.35
75.14
85.11
96.74
99.98
99.98
实施例12
39.27
56.52
64.98
75.37
88.17
99.62
100.02
100.02
实施例13
37.41
52.14
63.58
74.15
86.19
97.16
100.09
100.10
实施例14
38.21
53.79
64.85
74.67
85.74
96.96
100.07
100.03
实施例15
38.19
54.11
68.14
78.25
85.57
96.28
100.01
100.02
对比例15
28.10
46.72
53.14
66.10
72.94
85.75
98.77
98.77
对比例16
26.27
41.82
50.37
62.42
70.25
81.64
92.42
93.56
对比例17
12.1
27.54
40.67
50.12
59.89
64.18
70.21
80.16
对比例18
10.8
25.97
39.54
48.61
59.12
65.37
70.08
79.69
表4 pH6.8磷酸盐缓冲液中富马酸亚铁的溶出度数据一览表
时间(min)
5
10
15
20
30
45
60
90
实施例11
53.43
72.64
83.59
93.56
99.91
100
99.98
99.98
实施例12
55.15
74.56
83.98
93.45
99.96
100.02
100.01
100.02
实施例13
54.63
73.01
84.26
93.75
99.9
100.06
100.08
100.07
实施例14
53.68
73.56
83.26
93.98
99.89
100.06
100.07
100.03
实施例15
54.16
73.12
85.61
94.25
99.94
100.3
100.04
100.03
对比例15
38.21
57.86
72.99
89.56
94.74
98.73
98.74
98.74
对比例16
46.75
67.27
79.46
90.13
96.75
98.27
98.27
98.27
对比例17
20.01
49.58
66.74
74.28
84.01
95.04
99.67
99.66
对比例18
19.21
35.76
60.57
70.21
81.69
91.45
93.56
99.42
表5水中富马酸亚铁的溶出度数据一览表
时间(min)
5
10
15
20
30
45
60
90
实施例11
40.23
56.27
68.14
79.59
89.98
99.68
100.02
100.02
实施例12
40.12
55.69
66.97
78.98
88.01
98.21
99.98
99.98
实施例13
40.54
57.11
69.56
79.96
89.45
98.25
100.09
100.1
实施例14
40.37
56.98
68.99
79.53
89.46
99.21
100.04
100.03
实施例15
40.26
57.02
67.72
78.59
89.25
98.99
100.01
100.02
对比例15
31.02
47.58
58.76
68.85
79.91
89.27
98.77
98.77
对比例16
28.64
45.86
57.46
66.13
75.75
86.27
97.27
98.27
对比例17
12.04
28.12
41.89
50.12
59.89
66.58
75.64
80.36
对比例18
13.14
30.25
40.27
48.36
56.97
63.75
72.56
80.11
综合分析表3～5中富马酸亚铁的溶出度数据，可以看出实施例11～15制备的多种维生素铁胶囊溶出度良好，而对比例15～18制备的多种维生素铁胶囊的溶出度则明显欠佳，由于对比例15～18与实施例11的区别仅仅是微晶乳糖不同，由此可知利用本发明中的乳糖精制方法制备的微晶乳糖，有利于提高多种维生素铁胶囊的溶出度。
22)稳定性检测
取实施例11～15和对比例15～18中制得的多种维生素铁胶囊，分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置6个月，期间于第1、2、3和6个月取样，按稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
分别对维生素C含量(依据《中国药典》2015版二部-1237)、富马酸亚铁含量(依据《中国药典》2015版二部-1438)、水分(依据《中国药典》2015版三部通则-0832中第一法)等指标及测定方法，对多种维生素铁胶囊进行检测，具体检测结果见下表：
表6稳定性检测结果一览表
由表6可以看出，实施例11～15制备的多种维生素铁胶囊稳定性良好，而对比例15～18制备的多种维生素铁胶囊的稳定性则明显欠佳，由于对比例15～18与实施例11的区别仅仅是微晶乳糖不同，由此可知利用本发明中的乳糖精制方法制备的微晶乳糖，有利于提高多种维生素铁胶囊的稳定性。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
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