阅读说明：本技术 一种头孢托罗中间体(r)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法 (Preparation method of cefditoren intermediate (R) -1-benzyl-3-aminopyrrolidine ) 是由 王作弟 于 2020-06-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种头孢托罗中间体(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法,具体包括如下步骤：以D-天冬氨酸为起始原料,经氨基保护、酯化、还原、溴代环合、脱3位氨基保护而得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷。本发明解决了现有技术制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷原料贵,高温高压、使用贵金属催化等弊端。本发明所用各个物料廉价易得,成本低；反应在常温即能进行,能耗低,有利于工业化生产、污染小。(The invention discloses a preparation method of a cefditoren intermediate (R) -1-benzyl-3-aminopyrrolidine, which comprises the following steps: using D-aspartic acid as a starting material, and obtaining the (R) -1-benzyl-3-aminopyrrolidine by amino protection, esterification, reduction, bromo-cyclization and 3-site amino protection removal. The invention solves the defects of expensive raw materials, high temperature and high pressure, noble metal catalysis and the like of the prior art for preparing the (R) -1-benzyl-3-aminopyrrolidine. The materials used in the invention are cheap and easily available, and the cost is low; the reaction can be carried out at normal temperature, the energy consumption is low, the industrial production is facilitated, and the pollution is low.)

一种头孢托罗中间体(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢托罗中间体的制备方法，具体涉及一种头孢托罗中间体(R)-1-苄基 -3-氨基吡咯烷的制备方法。

背景技术

3-氨基吡咯烷及其衍生物作为重要的精细化工中间体，被广泛应用于农药、医药、精细 化工等领域，具有良好的市场前景，具有光学活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是多种喹诺酮 和头孢的重要中间体，其中(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷作为第五代头孢菌素类抗生素头孢吡 普一种重要中间体，具有良好的市场前景和经济效益。

目前3-氨基吡咯烷及其衍生物有多种合成路径如下：

(1)日本公开特许JP61057579A报告，以丙烯酸酯为原料，与N-乙氧羰基甘氨酸乙酯 加成，然后进行Dieckmann环合，之后选择性水解并脱羧得吡咯烷酮，之后依次肟化，还原， 酸性水解并脱羧得到3-氨基吡咯烷。

该路线存在肟化反应，难以处理，且污染较大。并存在强碱条件下的二羰基化合物Dieckmann环合反应，收率偏低。

(1)日本公开特许(CA1978；89；43107V)报告，以1,4-二氯定烯为原料，先与苄胺取代缩合，再依次经过硼氢化氧化，氯化亚砜氯代，Gavriel法得到N-苄基-3-氨基吡咯烷，最后经钯碳氢解得到3-氨基吡咯烷。

该路线涉及N-苄基的脱保护，需要高温高压下贵金属催化催化加氢的方法，调节苛刻， 成本偏高，不适合工业化生产。

(2)中国专利申请(CN1733720A)公开了N-取代基-3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成 方法，以1,2,4-三溴丁醇为原料，先卤化再与苄胺发生氨解并同时进行缩合反应，后用钯碳 氢解脱保护得到3-氨基吡咯烷。该路线的原料1,2,4-三溴丁醇价格昂贵，同时也涉及到N- 苄基的脱保护，成本过高，不适合工业化生产。

(3)上海应用技术学院报(自然科学版)1671-7333(2012)01-0009-04陶晓虎，崔梦茹等人报道，以D-天冬氨酸为原料，通过CBZ-Cl氨基保护，乙酰氯内酯酐化，苄胺/对甲苯磺酸内酯胺化，钯碳氢解脱保护得到(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷；该路线同样涉及到高温高压下贵金属催化加氢脱N-CBZ保护，成本高昂，不适合工业化生产。

(4)中国专利(200510060483.5)公开了一种N-取代基-3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐的 合成方法，以1,2,4-丁三醇为起始原料，经卤代，氨解最后合成3-氨基吡咯烷及其二盐酸盐， 该方法需要高压反应，条件苛刻，且反应温度偏高，手性碳易消旋。

(5)世界专利WO2004013097公开了氨基吡咯烷衍生物的制备工艺，该工艺用盐酸羟胺 关环，过程中用到了易着火燃烧的Raney Ni和钯炭。

发明内容

为了克服现有技术制备(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷原料贵，高温高压、使用贵金属催化等 弊端，本发明提供了一种以D-天冬氨酸为起始原料，避免了手性拆分带来的资源浪费；制备 过程中，各步反应均在常温即可进行，有效降低能耗及减少环境污染的头孢托罗中间体(R)-1- 苄基-3-氨基吡咯烷的制备方法。

本发明为了实现上述目的所采用的技术方案是；

一种(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷制备方法，包括以下步骤：

A)以化合物D-天冬氨酸为起始原料，与K₂CO₃、氯甲酸苄酯反应得到的化合物Ⅱ；

B)氯化亚砜与甲醇反应生成的氯代磺酸甲酯与步骤A)所得化合物Ⅱ反应，得到化合物Ⅲ天 冬氨酸二甲酯；

C)步骤B)所得化合物Ⅲ低温经LiAlH₄还原成化合物Ⅳ；

D)步骤C)所得化合物Ⅳ的两个羟基取代为卤代烃，得到化合物Ⅴ；

E)步骤D)所得化合物Ⅴ经苄胺关环，得到化合物Ⅵ；

F)步骤E)所得化合物Ⅵ脱去3位氨基保护基团CBZ，得到化合物Ⅶ，即为(R)-1-苄基-3-氨 基吡咯烷：

反应合成路线如下：

进一步地，在所述步骤A)中，所述D-天冬氨酸、K₂CO₃、CBZ-Cl的摩尔比为1:1.5～3:1～ 2，搅拌时间为8-12min，温度升温至20℃，反应时间为3-5h，较低的反应温度保证了手性 碳原子的构型不会发生改变。

进一步地，在所述步骤B)中，所述甲醇为34g，化合物II与SOCl₂的摩尔比为1:2～4， 0℃保温25-35min，温度升温至20℃，反应时间为2-4h。

优选的，在所述步骤B)中，反应时间为2.5-3h。

进一步地，在所述步骤C)中，所述化合物III与LiAlH4的摩尔比为1：1.2～2，保温反应时间为4-6h，THF为112g。

进一步地，在所述步骤D)中，先向反应器皿中加入化合物IV并搅拌溶于90.0ml二氯 甲烷中，降温至0℃，滴加卤代试剂,然后0℃保温反应4小时，再升温至20℃反应1小时，反应结速，将反应物降温到0℃后缓慢滴加20ml水淬灭剩余卤代试剂，然后分液分出有机层， 水层用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，并用10ml 5.0％NaHCO₃溶液反洗一次，分出水层， 有机层减压蒸出溶剂，得到白色固体化合物Ⅴ；化合物Ⅳ与卤代试剂的摩尔比为1：1～1.5。

优选的，在所述步骤D)中，X为Cl、Br、I卤素原子，所用卤代试剂为SOCl₂、HCl、HBr、PCl₃、PBr_3、PCl₅。

进一步地，在所述步骤E)中，化合物V、吡啶与苄胺的摩尔比为1:2～3:1～1.5，THF为73g，温度升温至30℃，反应时间3-6h。

进一步地，在所述步骤F)中，所述化合物VI、33％的HBr乙酸溶液的摩尔比为1：4.5～ 8，温度20-25℃，反应时间3-4h。

本发明所提供的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷合成方法与其它方法相比，具有原料廉价易 得，反应条件温和，能够很好保持手性碳的空间构型，减少了拆分带来的资源浪费，易于工 业化生产等特点；各步反应均在常温即可进行，有效降低了能耗，减少了环境污染。本发明 所制备的(R)-1-苄基-3-氨基吡咯烷含量高，HPLC检测含量可达99％以上，对后续的合成具有 积极的作用。

具体实施方式

下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所 表述的范围。

实施例1

步骤A)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入7.8gK₂CO₃、100.00g水，室温搅拌溶解后加入5.0gD-天冬氨酸， 待天冬氨酸溶解后降温至0℃，在0℃下缓慢滴加6.4gCBZ-Cl。加完搅拌10分钟，逐渐升 温至20℃反应3小时，TLC检测反应完成，终止反应。反应液用石油醚萃取3次，收集水层并用稀盐酸调节pH至1.0左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，加入无水Na₂SO₄干燥，滤除Na₂SO₄，回收乙酸乙酯，得9.72g无色透明油状物化合物Ⅱ，含量96.37％，收率93.28％。

步骤B)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入34.0g无水甲醇并搅拌降温到0℃，缓慢滴加7.57gSOCl₂，滴完 0℃保温25分钟。加入8.50g化合物Ⅱ，逐渐升温至20℃，搅拌反应2小时，TLC检测反应完 成，停止反应。减压旋干溶剂，得到无色粘稠物，加入甲基叔丁基醚搅拌打浆，待全部分散 后过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗，减压干燥得白色固体化合物Ⅲ8.56g，含量94.83％， 收率89.52％。

步骤C)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入112g THF和8.0g化合物Ⅲ，搅拌溶解并降温至0℃。分批缓慢 加入1.28g LiAlH4，保温反应3小时，TLC检测反应完全。旋干溶剂，得到灰白色固体，加 入20ml水搅拌溶解，并用稀的NaOH溶液调节pH到10左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，并用适量无水Na₂SO₄干燥。滤除Na₂SO₄，减压蒸发出乙酸乙酯，得白色固体化合物Ⅳ6.14g，含量96.32％，收率91.23％。

步骤D)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中将6.0g化合物Ⅳ搅拌溶于90.0ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加 7.86gPBr₃,然后0℃保温反应3小时，再升温至20℃反应1小时，反应结速。将反应物降温到0℃后缓慢滴加20ml水淬灭剩余PBr₃，然后分液分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，并用10ml 5.0％NaHCO₃溶液反洗一次，分出水层，有机层减压蒸出溶剂，得到白色固体化合物Ⅴ7.99g，含量93.47％，收率84.79％。

步骤E)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中将7.81g化合物Ⅴ搅拌溶于73g THF和3.44g吡啶的混合溶剂中，搅 拌下滴加2.35g苄胺，然后升温到30℃反应5小时，停止反应。减压蒸出溶剂，加入20ml水， 搅拌均匀，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，减压蒸出乙酸乙酯，得白色固体化合物 Ⅵ5.77g，含量94.13％，收率87.47％。

步骤F)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入4.95g化合物Ⅵ和34.65g乙酸，搅拌均匀，再加入16.1933％ 的HBr乙酸溶液，20℃反应3小时后停止反应。减压蒸出溶剂，得浅黄色固体。加入125ml 水搅拌溶解，溶解澄清后用125ml甲基叔丁基醚萃取一次。收集水层，用5％NaOH溶液调节 pH到8左右，再用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷，用适量无水Na₂SO₄干燥，减压蒸出二 氯甲烷，得白色固体化合物Ⅶ粗品，粗品用95％乙醇结晶，得化合物Ⅶ2.35g,含量99.02％， 收率87.88％。

实施例2

步骤A)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入10.40g K₂CO₃、100.00g水，室温搅拌溶解后加入5.0g天冬氨酸， 待天冬氨酸溶解后降温至0℃，在0℃下缓慢滴加9.00g CBZ-Cl。加完搅拌10分钟，逐渐升 温至20℃反应4小时，TLC检测反应完成，终止反应。反应液用石油醚萃取3次，收集水层 并用稀盐酸调节pH至1.0左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，加入无水Na₂SO₄干燥， 滤除Na₂SO₄，回收乙酸乙酯，得9.72g无色透明油状物化合物Ⅱ，含量96.37％，收率93.28％。

步骤B)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入34.0g无水甲醇并搅拌降温到0℃，缓慢滴加8.77gSOCl₂，滴 完0℃保温30分钟。加入8.50g化合物Ⅱ，逐渐升温至20℃，搅拌反应3小时，TLC检测反 应完成，停止反应。减压旋干溶剂，得到无色粘稠物，加入甲基叔丁基醚搅拌打浆，待全部 分散后过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗，减压干燥得白色固体化合物Ⅲ8.56g，含量 94.83％，收率89.52％。

步骤C)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入112g THF和8.0g化合物Ⅲ，搅拌溶解并降温至0℃。分批缓慢 加入1.54g LiAlH4，保温反应5小时，TLC检测反应完全。旋干溶剂，得到灰白色固体，加 入20ml水搅拌溶解，并用稀的NaOH溶液调节pH到10左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，并用适量无水Na₂SO₄干燥。滤除Na₂SO₄，减压蒸发出乙酸乙酯，得白色固体化合物Ⅳ6.14g，含量96.32％，收率91.23％。

步骤D)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中将6.0g化合物Ⅳ搅拌溶于90.0ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加1.06g HCl,然后0℃保温反应4小时，再升温至20℃反应1小时，反应结速。将反应物降温到0℃ 后缓慢滴加20ml水淬灭剩余HCl，然后分液分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次。合并有 机相，并用10ml 5.0％NaHCO₃溶液反洗一次，分出水层，有机层减压蒸出溶剂，得到白色固 体化合物Ⅴ7.99g，含量93.47％，收率84.79％。

步骤E)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中将7.81g化合物Ⅴ搅拌溶于73g THF和4.5g吡啶的混合溶剂中，搅拌 下滴加2.57g苄胺，然后升温到30℃反应5小时，停止反应。减压蒸出溶剂，加入20ml水， 搅拌均匀，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，减压蒸出乙酸乙酯，得白色固体化合物 Ⅵ5.77g，含量94.13％，收率87.47％。

步骤F)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入4.95g化合物Ⅵ和34.65g乙酸，搅拌均匀，再加入24.75g33％ 的HBr乙酸溶液，20℃反应3.5小时后停止反应。减压蒸出溶剂，得浅黄色固体。加入125ml 水搅拌溶解，溶解澄清后用125ml甲基叔丁基醚萃取一次。收集水层，用5％NaOH溶液调节 pH到8左右，再用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷，用适量无水Na₂SO₄干燥，减压蒸出二 氯甲烷，得白色固体化合物Ⅶ粗品，粗品用95％乙醇结晶，得化合物Ⅶ2.35g,含量99.02％， 收率87.88％。

实施例3

步骤A)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入15.6g K₂CO₃、100.00g水，室温搅拌溶解后加入5.0gD-天冬氨 酸，待天冬氨酸溶解后降温至0℃，在0℃下缓慢滴加12.8gCBZ-Cl。加完搅拌12分钟，逐 渐升温至20℃反应5小时，TLC检测反应完成，终止反应。反应液用石油醚萃取3次，收集水层并用稀盐酸调节pH至1.0左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，加入无水Na₂SO₄干燥，滤除Na₂SO₄，回收乙酸乙酯，得9.72g无色透明油状物化合物Ⅱ，含量96.37％，收率93.28％。

步骤B)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入34.0g无水甲醇并搅拌降温到0℃，缓慢滴加15.13gSOCl₂，滴 完0℃保温30分钟。加入8.50g化合物Ⅱ，逐渐升温至20℃，搅拌反应4小时，TLC检测反 应完成，停止反应。减压旋干溶剂，得到无色粘稠物，加入甲基叔丁基醚搅拌打浆，待全部 分散后过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚淋洗，减压干燥得白色固体化合物Ⅲ8.56g，含量 94.83％，收率89.52％。

步骤C)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中加入112g THF和8.0g化合物Ⅲ，搅拌溶解并降温至0℃。分批缓慢 加入2.16gLiAlH4，保温反应6小时，TLC检测反应完全。旋干溶剂，得到灰白色固体，加入 20ml水搅拌溶解，并用稀的NaOH溶液调节pH到10左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙 酯相，并用适量无水Na₂SO₄干燥。滤除Na₂SO₄，减压蒸发出乙酸乙酯，得白色固体化合物Ⅳ 6.14g，含量96.32％，收率91.23％。

步骤D)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中将6.0g化合物Ⅳ搅拌溶于90.0ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加 11.79gPBr₃,然后0℃保温反应6小时，再升温至20℃反应1小时，反应结速。将反应物降温 到0℃后缓慢滴加20ml水淬灭剩余PBr₃，然后分液分出有机层，水层用二氯甲烷萃取3次。 合并有机相，并用10ml 5.0％NaHCO₃溶液反洗一次，分出水层，有机层减压蒸出溶剂，得到 白色固体化合物Ⅴ7.99g，含量93.47％，收率84.79％。

步骤E)的具体制备步骤如下：

在250ml圆底烧瓶中将7.81g化合物Ⅴ搅拌溶于73g THF和4.37g吡啶的混合溶剂中，搅 拌下滴加3.44g苄胺，然后升温到30℃反应6小时，停止反应。减压蒸出溶剂，加入20ml水， 搅拌均匀，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，减压蒸出乙酸乙酯，得白色固体化合物 Ⅵ5.77g，含量94.13％，收率87.47％。

步骤F)的具体制备步骤如下：

在100ml圆底烧瓶中加入4.95g化合物Ⅵ和34.65g乙酸，搅拌均匀，再加入28.71g33％ 的HBr乙酸溶液，20℃反应4小时后停止反应。减压蒸出溶剂，得浅黄色固体。加入125ml 水搅拌溶解，溶解澄清后用125ml甲基叔丁基醚萃取一次。收集水层，用5％NaOH溶液调节 pH到8左右，再用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷，用适量无水Na₂SO₄干燥，减压蒸出二 氯甲烷，得白色固体化合物Ⅶ粗品，粗品用95％乙醇结晶，得化合物Ⅶ2.35g,含量99.02％， 收率87.88％。

1H-NMR(CDCl₃,250MHz):7.28(m,5H,H-ar),3.63和3.56(2xd，J＝12.5,2H，PhCH₂N)，2.69(m， 2H，NCH₂CHNH₂和NCH₂CH₂CHNH₂)，2.44(m，1H，NCH₂CH₂CHNH₂)，2.24(dd，J＝4.5和9.5,1H， NCH₂CHNH₂)，2.15(m，1H，NCH₂CH₂CHNH₂)，1.45(bm，3H，NH₂和NCH₂CH₂CHNH₂)；IR(film)： (NH)3357(m),(NCH)2789(s)；MS(离子喷雾)：177.1(M+H⁺)。

对步骤B)中的反应温度进行对比，结果如表1所示：

表1

对比例	反应温度	时间	摩尔收率	纯度
					1	0℃	10h	87.7％	98.1％
2	10℃	7h	88.2％	98.3％
					3	20℃	3h	88.3％	98.5％
4	25℃	3h	88.1％	98.5％
					5	40℃	2.5h	88.5％	98.2％
6	65℃	2.5h	88.3％	98.7％

结果表明：随着温度增高，反应时间逐渐缩短，但随着温度升至20℃以上后，反应时间 基本保持在2.5～3h之间。

步骤C)中四氢锂铝的用量进行对比，结果如表2所示：

表2

对比例	化合物Ⅲ	四氢锂铝	转化率
				1	1eq	2eq	54％
2	1eq	3eq	82％
				3	1eq	4eq	93％
4	1eq	5eq	93％

结果表明：当四氢锂铝用量大于4eq时，化合物Ⅲ的1,4位双甲酯可倍最大程度还原成 双醇。