一种包含喹啉类TGF-β1抑制剂的组合物及其用途
阅读说明：本技术 一种包含喹啉类TGF-β1抑制剂的组合物及其用途 (Composition containing quinoline TGF-beta 1 inhibitor and application thereof ) 是由 陈程 杜爽 赵立文 马宁 于 2021-04-17 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药制剂领域,涉及一种包含喹啉类TGF-β1抑制剂的组合物及其用途,具体涉及一种包含式(I)的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉或其溶剂合物或结晶的药物组合物。本发明提供的药物组合物溶出完全,稳定性好,且吸收性质良好,相对生物利用度高,(The invention belongs to the field of medicinal preparations, relates to a composition containing quinoline TGF-beta 1 inhibitor and application thereof, and particularly relates to 4- ((1-cyclopropyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole-4-yl) oxy) -7- (3- (trifluoromethyl) -5, 6-dihydro- [1,2, 4-dihydro- [1 ] or (4-fluoro-1-hydroxy-1-methyl) compound containing a formula (I)]Triazolo [4,3-a]Pyrazin-7 (8H) -yl) quinoline or a solvate or crystalline pharmaceutical composition thereof. The pharmaceutical composition provided by the invention has complete dissolution, good stability, good absorption property and high relative bioavailability,)
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种包含喹啉类TGF-β1抑制剂的组合物及其用途，具体涉及一种包含4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉或其溶剂合物或结晶的药物组合物。
背景技术
TGF-β(转换生长因子β)是一类重要的细胞因子，迄今为止已发现6种不同的亚型(TGF-β1～6)，彼此间的同源性各不相同，而在哺乳动物中只表达3种亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。它是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。同时，这3种异构体结构相似，它们的氨基酸序列具有高度同源性，但在各自基因敲除小鼠模型中，却表现为完全不同的表型，提示每一种异构体在体内均有特异的且互不交叉的功能。TGF-β家族的配体都可以与膜表面的受体结合，启动细胞内下游信号的传递。
TGF-β1是TGFβ最常见也是最重要的一种亚型，是肝脏中表达最丰富的一种亚型，也是已知最强的肝纤维化诱导因子，在慢性肝病向终末肝病发展的过程中发挥着举足轻重的作用(Yamazaki,et al.Digestive Disease,2011,29:284-288)。多项研究显示，TGF-β1和TGFβ受体在肝脏病变器官、血管和细胞外间质通常高表达。在经典的TGFβ-TGFβR-Smads通路中，TGF-β1激活信号通路中的TGFβR1(转换生长因子β受体1,ALK5)，进而调控整个信号通路，实现调控一系列与纤维化和肿瘤发生发展相关的靶基因的表达。目前普遍认为，TGF-β具对肝癌的促进作用主要表现在促进肿瘤细胞转移、加强肿瘤细胞免疫逃逸和诱导血管生成等方面(Ling,et al.Current Pharmaceutical Biotechnology,2011,12:2190-2202)。
关于靶向TGF-β通路的药物研究已进行了多年，但是TGFβR1抑制剂如Galunisertib等在动物模型上表现出一定的心脏毒性(如出血、功能退化、炎性损伤等)，究其原因，是由于该类药物的靶点选择性和特异性较低，药物在抑制TGFβR1激酶活化位点的同时，对其他具有相同激酶区域的蛋白也产生较强的抑制作用(如p38α)，进而产生众多非预期的脱靶毒副作用。因此，仍然需要开发选择性更高的TGFβR1抑制剂，以便特异性地调节TGF-β信号通路，从而用于TGF-β相关疾病的治疗。
发明内容
本发明的发明人发现了一种喹啉类TGF-β1抑制剂，其化合物结构如下式(I)所示，化学名称为4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉(以下简称“式(I)化合物”)：
本发明的发明人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对TGF-βR1激酶表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为TGF-βR1相关疾病的治疗剂。
至今尚未见报导包含式(I)化合物或其异构体或它们的药学可接受的盐的合适的制剂。本领域公知，在研究该类制剂的配制中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，药物的吸收以及生物利用度等。这些问题是由多种因素决定的，如许多因素影响药物的吸收，包括药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性等。
因此，需要对式(I)化合物或其衍生物进行研究，以提供符合临床用药需求的适宜制剂。
本发明的发明人在前期研究中发现式(I)化合物静电力较强，在溶出介质中易成团，溶出迟缓；此外，式(I)化合物的溶解性差。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含(a)式(I)化合物或其溶剂合物或结晶；和(b)崩解剂，本发明的药物组合物制成制剂能够完全溶出，且生物利用度高。
本发明的另一个目的是提供含有本发明的药物组合物的药物制剂。
本发明的再一个目的是提供本发明的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明一方面提供了一种药物组合物，其包含：
(a)式(I)化合物或其溶剂合物或结晶，
和(b)崩解剂。
在一些具体的实施方案中，本发明的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约1％至80％(重量/重量)，优选为约3％至40％(重量/重量)，更进一步优选为约5％至10％(重量/重量)。
在一些具体的实施方案中，本发明的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约1％至80％(重量/重量)，优选为约3％至40％(重量/重量)，更进一步优选为约5％至10％(重量/重量)。
在一些具体的实施方案中，本发明的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和崩解剂，其中所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠(简称：CMS-Na)、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠(简称：CCNa)和低取代羟丙纤维素(简称：L-HPC)中的一种或多种，优选选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种，进一步优选选自羧甲淀粉钠。本领域公知，在一定范围内，随着崩解剂量的增加，可以促进胶囊的崩解和药物的溶出，但是，超过一定量后，其促崩解作用会逐渐减弱，甚至阻碍药物的溶出。因此，需要对崩解剂的含量及使用方法进行研究，以使崩解剂达到最好的崩解效果。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中崩解剂占药物组合物总重的约1％至30％(重量/重量)，优选为2％至15％(重量/重量)，更优选为6％至10％(重量/重量)。本发明的发明人发现，使用含有上述崩解剂的本发明的药物组合物制得的制剂能够明显改善式(I)化合物的溶出度，并且制剂在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下性质稳定，杂质少。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中进一步包含粘合剂，所述粘合剂为海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉或蔗糖中的一种或多种。更优选地，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。本领域公知，处方中粘合剂的适量增加可以改善制粒后颗粒的硬度和流动性，但是，用量过多，一方面会使制粒工艺不易控制，颗粒容易过湿，另一方面，也会导致颗粒崩解困难，药物溶出缓慢，因此，需要对粘合剂的含量进行研究。在本发明中的一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中粘合剂占制剂药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，优选为约0.5％至5％(重量/重量)，进一步优选为约0.5％至1.5％(重量/重量)，更进一步优选为约1％(重量/重量)。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含润滑剂，即本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其中所述的崩解剂具有上文所述的定义，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。更优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、硬脂富马酸钠、和山嵛酸甘油酯的一种或多种。在本发明中的一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中润滑剂占药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，优选为约0.1％至5％(重量/重量)，进一步优选为约0.3％至2％(重量/重量)，更进一步优选为约0.5％至1.5％(重量/重量)。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含填充剂，即本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂、润滑剂和填充剂，其中所述的崩解剂、润滑剂具有上文所述的定义，所述填充剂选自微晶纤维素(简称：MCC)、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇(简称：MAN)、淀粉类、乳糖(简称：LAC)、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含两种或更多种填充剂，其中一种选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物和预胶化淀粉，其他填充剂选自甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐类的一种或多种。更优选地，所述其他填充剂选自淀粉、葡萄糖结合剂、葡萄糖、乳糖、糊精、果糖、麦芽糖、山梨醇和甘露醇中的一种或多种。在本发明中的一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中填充剂占药物组合物总重的约0％至95％(重量/重量)，优选为约40％至90％(重量/重量)，进一步优选为约60％至88％(重量/重量)。在一些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含甘露醇和微晶纤维素，其中甘露醇和微晶纤维素的重量比为约1:0.25至约1:8，优选为约1:0.5至约1:4，更进一步优选为约1:0.9至约1:2。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包含润湿剂，即本发明提供的药物组合物中包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂、填充剂和润湿剂，其中，所述的崩解剂、润滑剂、填充剂具有上文所述的定义，所述润湿剂为水。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂和填充剂。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂和粘合剂。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂和润滑剂。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂和填充剂。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂、润滑剂和填充剂。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂和润湿剂。
在一些优选的实施方案中，本发明的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约1％至80％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约1％至30％(重量/重量)，所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约0％至95％(重量/重量)。进一步优选地，本发明的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约3％至40％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约2％至15％(重量/重量)，所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至5％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0.1％至5％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约40％至90％(重量/重量)。更进一步优选地，本发明的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占制剂总重的约5％至10％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约6％至10％(重量/重量)，所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至1.5％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0.3％至2％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约60％至88％(重量/重量)。
本发明还提供一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物。
在一些优选的实施方案中，本发明的药物制剂为片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、丸剂、胶囊剂、锭剂或扁囊剂。在一个具体的实施方案中，所述缓释剂为缓释微丸。在一个具体的实施方案中，本发明的药物制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
在一些优选的实施方案中，本发明提供一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物，所述药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、粘合剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约1％至80％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约1％至30％(重量/重量)，所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约0％至95％(重量/重量)。进一步优选地，本发明的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约3％至40％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约2％至15％(重量/重量)，所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至5％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0.1％至5％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约40％至90％(重量/重量)。更进一步优选地，本发明的药物组合物由式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂、润滑剂和填充剂组成，其中基于式(I)化合物的量计，所述式(I)化合物或其溶剂合物或结晶占制剂总重的约5％至10％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约6％至10％(重量/重量)，所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至1.5％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0.3％至2％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约60％至88％(重量/重量)。本发明另一方面提供了本发明的组合物的制备方法，包括将本发明的药物组合物中各组分混合。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和崩解剂，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和崩解剂混合，然后制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙纤维素中的一种或多种。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、填充剂和崩解剂，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂混合，然后制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙纤维素中的一种或多种。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、润滑剂和崩解剂，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂混合，然后制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙纤维素中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂和润滑剂，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂和润滑剂混合，制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述的填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合，制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述的填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和润湿剂，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和润湿剂混合，制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述的填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种；所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种；所述润湿剂为水。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和润湿剂充分混合，制粒，胶囊填充的步骤。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和润湿剂充分混合，制粒，压片制成片剂的步骤。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：根据需要向式(I)化合物或其溶剂合物或结晶中加入填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂和润湿剂等进行搅拌制粒、挤出制粒、转动制粒、喷雾一步制粒等来制造，或者直接干法制粒亦可。此外，也可采用微丸上药方式制备。此外，也可根据需要进行整粒、粉碎。进而，可根据需要进行压片制成片剂或者直接灌胶囊；也可进一步向上述颗粒剂中选择性加入崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、抗氧剂、着色剂等进行压片制成片剂或者直接灌胶囊。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂和任选的填充剂、润滑剂、粘合剂混合均匀；
(2)任选将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒干燥，整粒；
(4)任选地，将步骤(3)的颗粒和崩解剂、润滑剂混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料制成制剂。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂和任选的填充剂、润滑剂、粘合剂过筛，按处方量加入湿法制粒机中混合均匀；
(2)将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒在干燥装置中干燥；
(4)任选地，将步骤(3)的颗粒、崩解剂和润滑剂加入可换桶混合机中混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料倒入胶囊充填机中填充胶囊。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：
(1)将式(I)化合物或其溶剂合物或结晶、崩解剂和任选的填充剂、润滑剂、粘合剂过筛，按处方量加入湿法制粒机中混合均匀；
(2)将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒在干燥装置中干燥；
(4)任选地，将步骤(3)的颗粒、崩解剂和润滑剂加入可换桶混合机中混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料倒入压片机中压制成片剂。
本发明的再一个方面提供了本发明的组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物中的应用，其中所述的癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的病状包括但不限于：黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病、成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋巴、肝纤维化和慢性肾脏疾病。
在本发明的药物组合物中，可以采用式(I)化合物的任意形态或无定型物，获得的制剂具有非常好的稳定性。在另一些实施方案中，使用式(I)化合物的晶型形式来制备本发明的药物组合物。
本发明提供的药物组合物在体外能够溶出完全，杂质少，稳定性好，能简化贮藏和运输条件等。
术语说明
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式，包括水合物、乙醇合物、乙腈合物等。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定型。本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
术语“API”是指4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的制备
步骤1：2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-酮的制备
氮气保护下，在1000mL三口瓶中，依次加入甲醇(100mL)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(20.0g,156mmol)，降温到-15℃以下，缓慢滴入液溴，保持温度-15℃以下。滴完升温到0℃，反应45min，然后升温到10℃，反应45min，维持内温在室温以下缓慢滴入11mol/L硫酸(55mL)，滴完室温反应过夜。监控反应结束，加入乙酸乙酯和氯化钠水溶液萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠调pH值7-8，合并有机层，减压浓缩，得到淡黄色固体标题化合物，共计28.5g，收率：87.5％；MS(ESI)m/z 207.0[M+H]+。
步骤2：2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基苯甲酸酯的制备
将苯甲酸(18.5g，151.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,495mL)中，加入碳酸钾(38g，275.2mmol)，再向体系中加入2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-酮(28.5g，137.6mmol)，室温反应过夜。加入乙酸乙酯稀释，氯化钠水溶液洗涤。合并有机相。减压浓缩，得到淡黄色固体标题化合物，共计30.0g，收率：88.2％；LC-MS m/z[M+H]+＝249。
步骤3：(Z)-1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基苯甲酸酯的制备
向1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(795.15mL,5975.8mmol)中加入2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基苯甲酸酯(95.0g,383mmol)，加热至100℃，反应2h，再升温到106℃，反应2h，监控反应结束后恢复至室温，减压浓缩至干，向体系中加入乙酸乙酯，和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤得有机相，减压浓缩，得红色固体标题化合物，共计107.9g，收率：93.1％，直接用于下一步。LC-MS m/z[M+H]+＝304。
步骤4：3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯的制备
向1000mL反应瓶中依次加入乙酸(376.1mL)、(Z)-1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基苯甲酸酯(32.56g，107.46mmol)，冰浴下缓慢滴加80％水合肼(37.6mL)，滴完室温搅拌过夜。监控至反应终点，向反应液中加入乙酸乙酯，水洗，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为7-8，有机相无水硫酸钠干燥，过滤得有机相经减压浓缩得黄色油状物，室温放置过夜得黄色固体标题化合物，共计28.0g，收率：95.8％；LC-MSm/z[M+H]+＝273。
步骤5：1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯的制备
向1,2-二氯乙烷(250mL)中依次加入2,2'-联吡啶(17.7g,113.2mmol)，乙酸铜(20.6g,113.2mmol)，于75℃下反应30min，冷却至室温后，依次加入环丙基硼酸(17.5g,205.9mmol)、碳酸钠(21.8g,205.9mmol)以及3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(28.0g,102.9mmol)的1,2-二氯乙烷(250mL)溶液，在氧气氛围下，于75℃下反应4h。监控至反应终点，冷却至室温，硅藻土助虑，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液经减压浓缩得到红褐色油状标题化合物，共计32.0g，收率：98.5％，直接用于下一步；LC-MS m/z[M+H]+＝313。
步骤6：1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-醇的制备
向甲醇(308mL)中加入1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(32.0g，102.6mmol)，室温反应2h。监控至反应终点，减压浓缩除去部分甲醇，1mol/L稀盐酸调PH至6～7，二氯甲烷萃取，合并有机层。减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化得黄色固体标题化合物，共计9.0g，收率：45％；LC-MS m/z[M+H]+＝209。
步骤7：7-溴-4-氯喹啉的制备
向50L立式夹套反应釜中加入4.50kg乙腈，开启搅拌，依次加入7-溴-4-羟基喹啉(1.80kg,8.03mol)、4.00kg乙腈，内温降至低于10℃时滴加三氯氧磷(1.85kg,12.05mol)，滴加完毕后升温回流搅拌1～3小时，监控至反应终点，将体系降温至5℃以下，滴加4mol/LNaOH溶液调节PH至7～8，加入42.00kg水，室温搅拌1～2小时，将料液离心，滤饼5.00kg水洗涤，真空干燥，将固体收集称重，得棕色固体的标题化合物粗品，共计1.73kg，收率：88.8％。
向50L立式夹套反应釜中依次加入14.4kg甲基叔丁基醚、1.73kg 7-溴-4-氯喹啉粗品，于50±5℃范围内搅拌1～3小时，趁热过滤，用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，所得固体真空干燥，干燥完毕将固体收集称重，得黄色固体的标题化合物精制品，共计1.54kg，收率89.0％。
步骤8：7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉的制备
向30L玻璃反应釜中加入8.40kg乙腈，开启搅拌，依次加入7-溴-4-氯喹啉(1.26kg,5.18mol)、碳酸铯(1.69kg,5.18mol)、1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-醇(0.90kg,4.32mol，，4.00kg乙腈洗涤。氮气保护，升温至70±5℃搅拌2～3小时，升高温度至回流2～3小时。降温至70±5℃时趁热过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至粘稠状，加入14.00kg水，搅拌，离心，滤饼3.00kg水洗，50±5℃真空干燥10～20小时，干燥完毕将固体收集称重，得棕色固体的标题化合物粗品1，共计1.88kg，粗品收率100.0％。
向10L四口烧瓶中加6.40kg入庚烷、1.88kg 7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉粗品1，25±5℃搅拌3～5小时。过滤，1.40kg庚烷洗涤滤饼，50±5℃真空干燥3～20小时。干燥完毕将固体收集称重，得深黄色固体的标题化合物粗品2，共计1.68kg，收率89.4％。
向10L四口烧瓶中加入4.70kg无水乙醇、1.68kg 7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉粗品2，升温至回流，溶清后搅拌0.5～1小时，关闭加热，自然冷却析晶，待内温低于30℃，开启外循环于-10～-5℃下搅拌1～3小时。将料液离心，0.4kg冷乙醇(-10～-5℃)洗涤滤饼，50±5℃真空干燥10～20小时。干燥完毕将固体收集称重，得淡黄色固体的标题化合物精制品，共计1.35kg，收率80.4％。
步骤9：3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的制备
在20L四口烧瓶中加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(1.20kg,5.25mol)、11.8kg乙腈，开启搅拌，加入氢氧化钠(0.42kg,10.50mol)、36.00g水，25±5℃剧烈搅拌3～15小时；过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩至干，加入0.5g晶种，待固化后真空干燥。干燥完毕将固体收集称重，得白色固体的标题化合物，共计0.92kg，收率91.2％。
步骤10：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的制备
向20L四口烧瓶中加入7.10kg 1,4-二氧六环，开启搅拌，依次加入7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉(1.34kg,3.23mol)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.75kg,3.88mol)、磷酸钾(K3PO4，1.37kg,6.47mol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,37.40g,65.00mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,29.6g,32.00mmol)。氮气保护，维持氮气氛围。升温至95±5℃搅拌3～15小时，关闭加热，待内温降至70～80℃时趁热过滤，1.6kg热1,4-二氧六环(70～80℃)洗涤，母液缓慢倒入冰水中，加入N-乙酰-L-半胱氨酸，搅拌1～1.5小时，离心，5.00kg水洗，真空干燥。干燥完毕将固体收集称重，得黄色固体的标题化合物粗品1，共计1.41kg，收率83.1％。
步骤11：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的精制
向10L四口烧瓶中加入3.8kg乙酸乙酯、1.40kg 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉粗品1，氮气保护下升温至55±5℃搅拌2～4小时，自然冷却至内温30℃以下，于-5～-10℃搅拌析晶1～3小时，离心，0.5kg冷乙酸乙酯(-10～-5℃)洗涤，真空干燥，得淡黄色固体的标题化合物粗品2。共计1.21kg，收率85.8％。
向30L玻璃反应釜中加入14.30kg无水甲醇、1.20kg 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉粗品2，氮气保护下升温回流溶清，加入0.12kg活性炭、0.12kgThiol。回流1～1.5小时，趁热过滤，热甲醇(50～60℃)洗涤，滤液减压浓缩，于-10～-5℃下冷却析晶1～3小时，离心，冷甲醇(-10～-5℃)洗涤。真空干燥，得类白色固体的标题化合物粗品3共计1.03kg。收率85.1％。
向10L四口烧瓶中加入9.50kg二氯甲烷、1.02kg 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉粗品3，开启搅拌。溶清后加入0.20kgThiol，搅拌，过滤，二氯甲烷洗涤，滤液中缓慢滴加26.20kg庚烷，搅拌10～15小时，过滤，1.60kg庚烷洗涤滤饼，真空干燥，得白色固体的标题化合物精制品，共计0.99kg。收率97.1％。ESI-MS[M+H]+m/z:526.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝11.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.64(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.34(t,J＝5.1Hz,2H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),3.88–3.71(m,2H),3.73–3.63(m,1H),3.30–3.19(m,2H),2.82–2.65(m,1H),1.78–1.59(m,4H),1.12–1.01(m,2H),1.01–0.88(m,2H).
实施例2-19
表1至表3所示的实施例2-19为使用本发明实施例1制备的式(I)化合物(简称API)和不同的崩解剂、填充剂、润湿剂、润滑剂等制成的制剂。
表1
表2
表3
“\”表示未添加
实施例2-19的制备方法如下：
(1)辅料预处理及原辅料称量：按表1-3所示的实施例2-19的处方量分别称取API、一水乳糖、甘露醇160C、微晶纤维素101、羟丙纤维素-SSL、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素，分别过60目筛，振摇混合进行预混；
(2)将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中，进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒在60℃温度的烘箱中干燥，干颗粒过筛网进行整粒；
(4)将步骤(3)的颗粒和表1-3所示的实施例2-19的处方量羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠加入可换桶混合机中混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料倒入胶囊充填机中填充胶囊。
实验例1：化合物体外ALK5激酶活性评价
1.实验材料
1.1化合物
实施例1的本发明式(I)的化合物，用DMSO配制成10mM后，依次稀释至3.333μM、1.111μM、370nM、123nM、41nM、14nM、4.6nM、1.5nM、0.5nM。
1.2试剂和仪器
试剂：ALK5，购自于Carna公司，Cat.No.09-141；p38α购自于Carna公司，Cat.No.04-152；TGFβR1 peptide购自于SignalChem公司，Cat.No.T36-58；二甲基亚砜(DMSO)，购自于美国Sigma公司；EDTA，购自于美国Sigma公司；ADP-Glo Kinase Assay，购自于Promega公司，Cat.No.v9102/3，1×激酶缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.10％BSA，20mMMgCl2，1mM DTT)，临用前配制。
仪器：2104Multilabel Reader，购自于美国Perkin Elmer公司。
2.实验方法
2.1配制1x的激酶缓冲液
1x assay buffer
40mM Tris,pH 7.5
20mM MgCl2
0.10％BSA
1mM DTT
2.2化合物配制
2.2.1化合物稀释
2.2.1.1配制50倍的化合物：化合物的检测终浓度为10μM，配置成50倍浓度，即500μM：在96孔板上第二个孔中加入95μl的100％DMSO，再加入5μl 10mM化合物溶液，配制成1000μM化合物溶液。其他孔加入60μl的100％DMSO。从第二孔中取30μl化合物加入第三孔中，依次往下做3倍稀释，共稀释10个浓度。
稀释仪器：自动微孔移液器(Precision PRC384U)。
2.2.1.2用echo转移100nl化合物到反应板中。
2.3激酶反应
2.3.1配制2倍激酶溶液
将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2倍酶溶液。384孔反应板中已有100nl的100％DMSO溶解的化合物。向384孔反应板中加入2.5μl的2倍酶溶液。室温下孵育10分钟。
2.3.2配制2倍底物溶液
将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2倍底物溶液。向384孔反应板中加入2.5μl的2倍底物溶液。
2.4激酶反应
将384孔板于28度孵育120分钟，
2.5反应结果的检测
2.5.1将ADP-Glo试剂平衡到室温。
2.5.2转移5μl反应液到一块新的384孔板反应孔中。
2.5.3转移5μl ADP-Glo试剂到384孔板反应孔中终止反应。
2.5.4在28度孵育120分钟。
2.5.5转移10μl激酶检测试剂到每个反应孔中，振荡1分钟，室温静置30分钟。
2.6数据读取
在Envision上读取样品发光数值。
2.7曲线拟合
2.7.1从Envision程序上复制发光读数的数据
2.7.2将发光读数的值通过公式转换为抑制百分率。
Percent inhibition＝(max-sample RLU)/(max-min)*100.“min”为不加酶进行反应的对照样荧光读数；“max”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数。
2.7.3将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合，拟合公式:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，结果见表4。
表4
从以上实验结果可以看出，本发明的化合物对ALK5激酶具有很好的抑制活性，同时对p38α具有低的抑制作用，选择性高。表明本发明的化合物在产生更高疗效的同时，副作用更低。
实验例2：化合物体外细胞荧光素酶实验评价
1.实验材料
受试化合物：实施例1的本发明式(I)的化合物，用DMSO配制成4mM，然后依次4倍稀释为20000.00nM、5000.00nM、1250.00nM、312.5nM、78.125nM、19.53nM、4.88nM、1.22nM。
Luc-Smad2/3-NIH3T3小鼠成纤维细胞(经工程化后过表达SMAD2，3-响应性启动子)由中国药科大学实验室馈赠。
试剂：DMEM，购自于美国Invitrogen公司；FBS，购自于美国Invitrogen公司；DMSO，购自于美国Sigma公司；Glo Lysis Buffer，购自于美国Progema公司；Bright-GloLuciferase assay system，购自于美国Promega公司；TGFβ，购自于美国PeproTech公司。
仪器：MD SpectraMax M3多功能酶标仪，购自于美国Molecular Devices公司。
2.实验方法
2.1细胞培养：
细胞复苏：将细胞置于37度水浴中溶解，然后转移到15mL已预热的培养基中，1000rpm离心5分钟，弃去培养基，用15mL新鲜培养基重悬细胞，转移至10cm培养皿中，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，24小时后细胞更换新鲜培养基。
细胞传代：将上述复苏的细胞转移到50mL无菌离心管中，1000rpm离心5分钟，弃去培养基，取分散均匀的细胞计数，调整合适的细胞浓度到15mL新鲜培养基，加入到10cm培养皿中，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养。
2.2实验步骤：
Day1：铺细胞(透底96孔板)
Luc-Smad2/3-NIH3T3细胞于10cm培养皿中正常培养至汇合度达80％-90％，消化后收集至15mL离心管中，1000xg离心5分钟后，去除上清，用1mL培养基重悬后，稀释10倍计数，根据计数后的结果稀释细胞，将4x103/孔细胞数传入96孔板中(每孔加入100μl重悬细胞)。
Day2：细胞给药
药物称量1-2mg(提前称好)，使用DMSO配制成4mM母液。24小时后，移去培养基。用2％FBS培养基稀释药物，加入100μl 1x药物溶液，使药物终浓度分别为20000.00nM、5000.00nM、1250.00nM、312.5nM、78.125nM、19.53nM、4.88nM、1.22nM，每孔TGFβ1终浓度为4ng/mL，与化合物一起用2％FBS培养基进行稀释。
Day3：荧光检测实验
将Glo Lysis Buffer和Bright-glo luciferase assay system以及细胞平衡至室温，移去细胞上清，每孔加入100μlglo Lysis Buffer，缓慢摇晃使其均匀溶解细胞，室温裂解5mins。之后每孔加入100μlBright-glo luciferase assay system，室温孵育5分钟，震荡2分钟，将180μl上清液转入白底96孔板，检测化学发光信号，检测条件为1s。
2.3数据处理：使用Graphpad Prism 5软件进行非线性曲线拟合和数据分析，拟合得IC50，实验结果见表5。
表5
从以上实验可以看出，本发明的化合物对NIH3T3细胞中TGFβ-ALK5-SMAD2/3信号通路均表现出了良好的抑制活性，非常有希望成为多种癌症相关疾病的治疗剂。
实验例3：实施例2～19的溶出性检测
溶出度测定法检查方法：溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第二法)。
具体操作：以pH 4.5醋酸钠/醋酸缓冲溶液、pH 5.0柠檬酸/柠檬酸钠缓冲溶液、pH5.5磷酸盐缓冲溶液、pH 6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质；体积：900mL；溶出条件：温度37℃±0.5℃，桨法，转速50rpm；取样时间点：5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、终点(250rpm/30min)，按照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定，以Agilent Eclipse Plus C18色谱柱(4.6×100mm，3.5μm)为色谱柱，以0.1％磷酸水溶液-乙腈(35:65)为流动相，流速为1mL/min，检测波长为310nm，柱温为30℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μL，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，其中，在pH 4.5醋酸钠/醋酸缓冲溶液中的溶出度见表6、表7、表8。
表6
表7
表8
实验结果表明：在pH 4.5醋酸钠/醋酸缓冲溶液的溶出介质中，实施例2～19制得的制剂，均能充分溶出。
此外，本发明的发明人发现式(I)化合物在pH 1.2、3.0、4.5、5.0、6.8介质中显示其具有高度的pH依赖，实施例2-19在pH 1.2和3.0介质中，溶出度均在10min溶出90％以上，溶出速率过快；在pH 4.5和5.0介质中，溶出度呈现缓慢增加的趋势，随着时间延长，均能到完全溶出并达到平台；在pH 4.5介质中，30-45min溶出量可达85％以上，但pH 5.0介质中，需45-60min溶出量可达85％以上；pH 6.8介质中，式(I)化合物主要以分子形态存在，溶解度低，溶出不完全。
实验例4：稳定性
将以上实施例制得的制剂在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)、高湿条件(25℃/92.5％RH)、高温条件(60℃)下放置28天，进行检测，检测结果显示本发明的制剂性质稳定，杂质少，各项指标未见明显变化。
从以上的实验结果，可以看出，本发明的含有崩解剂的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉制剂，溶出完全，稳定性好，符合临床用药需求；此外，制备的式(I)化合物吸收性质良好，相对生物利用度较高。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求。