阅读说明：本技术 Gensci073或其类似物的用途 (Use of Gensci073 or analogues thereof ) 是由 金磊 王思勤 张士权 徐万国 于 2020-04-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药技术领域,尤其涉及Gensci073或其类似物的用途。本发明提供了Gensci073或其类似物的用途,具体的提供了Gensci073在制备改善进食量、促进胃肠动力、治疗功能性消化不良的药物中的应用。研究表明,Gensci073可明显提高模型大鼠的胃排空率及小肠推进率,在所测范围内,动物胃排空率随着Gensci073给药剂量的增加而减少,动物小肠推进率随着给药剂量的增加而增加。(The invention relates to the technical field of medicines, in particular to application of Gensci073 or analogues thereof. The invention provides application of Gensci073 or analogues thereof, and particularly provides application of Gensci073 in preparing medicines for improving food intake, promoting gastrointestinal motility and treating functional dyspepsia. Research shows that Gensci073 can obviously improve the gastric emptying rate and the small intestine propulsion rate of model rats, and in the measured range, the gastric emptying rate of animals is reduced along with the increase of the dosage of Gensci073, and the small intestine propulsion rate of animals is increased along with the increase of the dosage.)

Gensci073或其类似物的用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及Gensci073或其类似物的用途。

背景技术

功能性消化不良(funcfiolmldyspepsia，FD)是以反复发作的餐后饱胀、早饱、厌食、嗳气、恶心、呕吐、上腹痛、上腹烧灼感或反酸为主要表现，而经各项检查排除器质性、系统性或代谢性疾病的一种常见临床症候群。

FD在我国的发病率有逐年上升的趋势，以消化不良为主诉的成人患者约占普通内科门诊的11％、占消化专科门诊的53％。我国儿科患者中FD的发病率尚无规范统计，但已经成为儿科消化门诊常见的就诊原因。由于许多儿科临床医生对FD缺乏足够的认识，因而不能及时做出正确诊断与治疗，延缓患儿身心康复，影响学习与生活质量。

FD的发病机制尚不清楚，目前认为是多因素综合作用的结果，如胃肠运动功能障碍、内脏高敏感性、胃酸分泌异常、Hp感染、精神心理因素等。对于临床表现各不相同的FD患儿，依据其可能存在的发病机制进行整体治疗，选择个体化方案：(1)一般治疗：帮助患儿的家长认识、理解病情，指导其改善患儿生活方式，调整饮食结构和习惯，去除与症状相关的可能发病因素，提高缓解症状的能力；(2)药物治疗：根据患儿的临床表现及其与进餐的关系，可选用促动力药、抗酸药和抑酸药。目前的这些治疗方案都只是缓解症状，因此需要开发更有临床价值的药品。

Gensci073(式I)是一种非肽段类生长激素促分泌素受体(GHSR)激动剂，其前体化合物结构如式II。

最早被开发用于改善睡眠、治疗骨质疏松、肌肉萎缩、阿尔兹海默症等老年疾病上，后被开发用于治疗GH缺乏相关疾病，目前还未见其用于功能性消化不良的药物中的用途报道。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供Gensci073或其类似物的用途，具体的，提供了Gensci073具有治疗功能性消化不良的作用。

本发明提供了Gensci073或其类似物在制备改善进食量的药物中的应用。

本发明还提供了Gensci073或其类似物在制备促进胃肠动力的药物中的应用。

本发明中，所述促进胃肠动力包括提高胃排空率和/或小肠推进率的药物中的应用。

本发明还提供了Gensci073或其类似物在制备治疗消化不良的药物本发明中，所述消化不良为功能性消化不良。

一些实施例中，所述功能性消化不良为长期应激刺激引起的功能性消化不良。

本发明中，Gensci073类似物选自Gensci073的前体化合物、或Gensci073的前体化合物在药学上可接受的除甲磺酸盐以外的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药中至少一种。

本发明中，所述Gensci073的前体化合物在药学上可接受的除甲磺酸盐以外的盐包括Gensci073的前体化合物的磷酸盐、盐酸盐、磺酸盐。

因此，本发明实施例中，提供了Gensci073在制备改善进食量的药物中的应用。提供了Gensci073在制备促进胃肠动力的药物中的应用。提供了Gensci073在治疗消化不良的药物中的应用。

本发明中，以小鼠为实验对象验证Gensci073的功效，在实验中所述Gensci073的给予剂量为3～30mg/kg/d。

本发明还提供了一种治疗消化不良的药物，其包括Gensci073或其类似物；

所述Gensci073类似物选自Gensci073的前体化合物、或Gensci073的前体化合物在药学上可接受的除甲磺酸盐以外的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药中至少一种。

所述药物还包括药学上可接受的辅料。

所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、填充剂、润滑剂、防腐剂、助悬剂、食用色素、稀释剂、乳化剂、崩解剂或增塑剂中的一种或两者以上的混合物；所述药物的剂型为注射剂、片剂、丸剂、口服液剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂或颗粒剂。

本发明还提供了一种治疗消化不良的方法，其为给予本发明所述的药物。

本发明中，所述治疗消化不良为治疗功能性消化不良。所述功能性消化不良的症状包括：餐后饱胀、早饱、厌食、嗳气、恶心、呕吐、上腹痛、上腹烧灼感或反酸。本发明所述的治疗包括：提高胃排空率和/或提高小肠推进率。

本发明提供了Gensci073或其类似物的用途，具体的提供了Gensci073在制备改善进食量、促进胃肠动力、治疗功能性消化不良的药物中的应用。在功能性消化不良的动物模型中，3、10、30mg/kg的Gensci073均可明显提高模型大鼠的胃排空率及小肠推进率，在所测范围内，动物胃排空率随着Gensci073给药剂量的增加而减少，动物小肠推进率随着给药剂量的增加而增加。考虑到动物的体重随着给药剂量的增加而增加，且Gensci073的高剂量组动物的摄食量自给药开始始终高于模型动物和Gensci073的中低剂量组，因此推测受试物Gensci073不仅有促进胃肠动力的作用，还有增加食欲的作用。

附图说明

图1示功能性消化不良造模方法与给药周期；

图2示Gensci073对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠进食量的影响；

图3示Gensci073对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠体重的影响；

图4示Gensci073对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠胃排空率及小肠推进率的影响。

具体实施方式

本发明提供了Gensci073或其类似物的用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例

1、受试物：

1.1受试药物：Gensci073，来自长春金赛药业有限责任公司，白色粉末，室温，密封。

1.2阳性对照药：名称：多潘立酮，来自西安杨森制药有限公司，规格：10mg/片；批号：181107417；储存条件：室温。

2、实验动物

动物：SPF级Wistar大鼠，雄性，6～8周，180～220g，60只。来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物合格证编号：20170005019607，动物生产许可证号码：SCXK(沪)2017-0005。饲养环境：动物房环境保持温度23±2℃，湿度40％～70％，12小时明暗交替。动物每笼5只饲养，每周更换两次垫料(玉米芯垫料，苏州埭川商贸有限公司)。食物和饮水：实验大鼠饲喂SPF大小鼠生长繁殖饲料(Co⁶⁰灭菌，购自北京科澳协力饲料有限公司)，实验动物用水采用高压灭菌过滤水。动物选择和禁食：用于实验的动物将保持健康状况。除造模所需禁食要求外，实验过程中动物自由饮食和饮水。

3、实验仪器：万分之一天平(厂家：赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；规格型号：SQP)

4、实验方法

4.1动物分组

60只雄性Wistar大鼠，根据excel完全随机分组法分成6组，每组10只表1实验分组

4.2药物配制

4.2.1 Gensci073

采用生理盐水配制相应浓度的Gensci073溶液。称取相应质量的Gensci073并将之溶解在相应体积的生理盐水中，从而获得相应浓度的Gensci073溶液。

1)Gensci073高剂量：30mg/kg；3mg/mL；10mL/kg

取120mgGensci073，加生理盐水溶解至40mL，涡旋震荡，超声悬浮均匀，即为3mg/mL的Gensci073溶液(a溶液)。

2)Gensci073中剂量：10mg/kg；1mg/mL；10mL/kg

取a溶液12mL，加生理盐水稀释至36mL，涡旋震荡，超声悬浮均匀，即为1mg/mL的Gensci073(b溶液)。

3)Gensci073低剂量：3mg/kg；0.3mg/mL；10mL/kg

取b溶液7.5mL，加生理盐水稀释至25mL，涡旋震荡，超声悬浮均匀，即为0.3mg/mL的Gensci073盐溶液(c溶液)。

Gensci073剂量选择依据：(1)前期体外药理学活性研究结果显示：当剂量超过0.8mg/kg时方可达到最大受体激活效应。(2)大鼠以1、5、50mg/kg的剂量经口灌胃给药，每天给药1次，连续给药53周，未见药物相关的动物死亡。(3)犬以0.5、5、25mg/kg的剂量经口灌胃给药，每天给药1次，连续给药53周，未见药物相关的动物死亡。

4.2.2多潘立酮：3mg/kg；10mL/kg；0.3mg/mL

取多潘立酮片1片(10mg/片)，充分研磨，加0.5％CMC-Na至33.333mL，涡旋震荡，超声悬浮均匀。

多潘立酮剂量选择依据：

多潘立酮的临床剂量为：10mg/次，3次/天。因此为，30mg/60kg＝0.5mg/kg

折算为大鼠用药剂量：0.5mg/kg x 6倍＝3mg/kg

4.2.3营养性半固体糊配制：将奶粉8g，羧甲基纤维素钠5g，糖4g，淀粉4g，活性炭3g，蒸馏水约150mL，搅拌均匀，制成黑色半固体糊状物。

4.3造模方法与给药如图1。

造模：除空白对照组外，其余组别的动物造模使之形成功能性消化不良模型。具体方法：每天上午将造模大鼠置束缚盒中束缚3h，下午进行游泳10min，隔日禁食，隔日足量给食，隔日夹尾激怒大鼠30min，连续3周。每日观察动物的一般状况，包括毛发色泽、精神状态、情绪反应及大小便等情况1次；每周测定动物进食量及体重2次。

给药：各组动物分别给予相应药物，1次/天，给药周期从造模期Day8开始持续至造模期Day22。

4.4给药期结束时：

(1)测定大鼠的胃排空率，观察其胃动力的变化情况：

Day21给药后，大鼠禁食不禁水24h，Day22末次给药，1h后每只大鼠按10mL/kg容积灌服营养性半固体糊(含碳末)，30min后麻醉动物，打开腹腔，结扎胃贲门和幽门，摘取胃组织，测定胃全重(M1)和胃净重(M2)，计算为排空率(胃排空(％)＝[1-(M1-M2)/营养性半固体糊的质量]。

(2)采用小肠推进实验测定对大鼠小肠动力的改善情况：

分离、摘取自幽门至盲肠的小肠组织，测量小肠全长(L)以及碳末的推进长度(L0)，计算小肠推进率(小肠推进率(％)＝L0/L×100％)。

(3)样本保存：

实验末期，心脏采血并分离血清冻存；取大脑组织、垂体、胃组织及部分小肠组织固定于***溶液中。

4.5数据统计

实验数据以Mean±SEM表示，两组间数据采用t检验法，P<0.05认为是有显著性差异。

4.6结果

4.6.1 Gensci073对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠的一般状况、进食量及体重的影响

连续3周的应激刺激，模型大鼠毛发色泽、情绪反应及大小便情况无明显异常。隔日禁食后，模型动物进食量明显增加(P<0.01vs.Control)，连续3周的应激刺激使得模型动物的体重明显低于空白对照组(P<0.01vs.Control)；与模型组相比，3mg/kg的多潘立酮及3、10mg/kg的Gensci73对动物的体重及进食量无明显影响；30mg/kg的Gensci73可明显增加动物的进食量(P<0.05vs.Model)，且给药期动物体重与给药剂量成正相关(表2，表3，图2，图3)。

表2.Gensci073的甲磺酸盐对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠进食量的影响(n＝10,)

*P<0.05,**P<0.01vs.Model

表3.Gensci073对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠体重的影响(n＝10,)

**P<0.01vs.Model

4.6.2 Gensci073对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠的胃排空率及小肠推进率的影响

与空白对照组相比，连续3周的应激刺激导致大鼠的胃排空率明显降低(P<0.01v.s Contrtol)，但对大鼠小肠推进率无明显影响，说明长期应激刺激引起大鼠胃功能性消化不良，但对小肠蠕动无明显影响。与模型组相比，3mg/kg的多潘立酮可一定程度增加大鼠的胃排空率，但对小肠推进率无明显影响；3、10、30mg/kg的Gensci073均可明显提高模型大鼠的胃排空率及小肠推进率(P<0.05或0.01vs.Model)，在所测范围内，Gensci073的给药剂量与动物胃排空率呈负相关，与动物小肠推进率呈正相关。考虑到动物的体重增长与给药剂量呈正相关，且给药期Gensci073的高剂量组动物的摄食量自给药开始始终高于模型动物和Gensci073的中低剂量组，因此推测受试物Gensci073不仅有促进胃肠动力的作用，还有增加食欲的作用(表2，表3，表4；图2，图3，图4)。

表4.Gensci073对长期应激刺激引起的功能性消化不良(FD)大鼠胃排空率及小肠推进率的影响(n＝10,

)

Group	胃排空率(％)	小肠推进率(％)
			Contrtol	58.42±0**	65.68±0.26
Model	36.29±3.97	61.46±2.17
			多潘立酮：3mg/kg	43.21±2.38	64.87±2.27
Gensci073的甲磺酸盐：3mg/kg	53.24±3.59**	67.31±0.95*
			Gensci073的甲磺酸盐：10mg/kg	49.6±3.13*	70.41±1.51**
Gensci073的甲磺酸盐：30mg/kg	46.65±2.99P＝0.057	72.57±1.17**

*P<0.05,**P<0.01vs.Model

综上，①.连续3周的应激刺激，模型大鼠毛发色泽、情绪反应及大小便情况无明显异常。隔日禁食后，模型动物进食量明显增加(P<0.01vs.Control)，连续3周的应激刺激使得模型动物的体重明显低于空白对照组(P<0.01vs.Control)；与模型组相比，3mg/kg的多潘立酮及3、10mg/kg的Gensci073对动物的体重及进食量无明显影响；30mg/kg的Gensci073可明显增加动物的进食量(P<0.05vs.Model)，动物体重略高于模型组。②.与空白对照组相比，连续3周的应激刺激导致大鼠的胃排空率明显降低(P<0.01vs.Control)，但对大鼠小肠推进率无明显影响，说明长期应激刺激引起大鼠胃功能性消化不良，模型建立成功，但对小肠蠕动无明显影响。③.与模型组相比，3mg/kg的多潘立酮可一定程度增加大鼠的胃排空率，但对小肠推进率无明显影响；3、10、30mg/kg的Gensci073均可明显提高模型大鼠的胃排空率及小肠推进率(P<0.05或0.01vs.Model)，在所测范围内，动物胃排空率随着Gensci073给药剂量的增加而减少，动物小肠推进率随着给药剂量的增加而增加。因此推测受试物Gensci073不仅有促进胃肠动力的作用，还有增加食欲的作用。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。