阅读说明：本技术 一种4,4’,4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的制备方法 (Preparation method of 4,4', 4' ' -tri-tert-butyl-2, 2 ': 6 ', 2' ' -terpyridine ) 是由 柏钊 潘国骏 于 2020-06-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种4,4’,4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的制备方法,步骤如下：将添加剂溶解于溶剂中,在强碱条件下,与4-叔丁基吡啶、锡试剂进行反应得到4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶；再与4-叔丁基-2,6-二氯吡啶在催化剂作用下进行偶联反应,得到4,4’,4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶；本发明从原料4-叔丁基吡啶出发,经两步反应得到4,4’,4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶,产物分离纯化简单,适于大规模生产。(The invention relates to a preparation method of 4,4', 4' ' -tri-tert-butyl-2, 2', 6 ', 2' ' -terpyridine, which comprises the following steps: dissolving an additive in a solvent, and reacting with 4-tert-butyl pyridine and a tin reagent under a strong alkali condition to obtain 4-tert-butyl-2-tributylstannyl pyridine; then carrying out coupling reaction with 4-tert-butyl-2, 6-dichloropyridine under the action of a catalyst to obtain 4,4', 4' ' -tri-tert-butyl-2, 2', 6 ', 2' ' -terpyridine; the invention starts from 4-tert-butylpyridine as a raw material, obtains 4,4', 4' ' -tri-tert-butyl-2, 2 ': 6 ', 2' ' -terpyridine through two-step reaction, has simple product separation and purification, and is suitable for large-scale production.)

一种4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的制备方法

技术领域

本发明涉及一种4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术

4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶（I）作为配体，广泛应用于一系列过渡金属配合物的合成，在催化化学、超分子化学、材料化学、电化学，抗肿瘤药物研发等领域应用广泛。例如，文献J.Am.Chem.Soc.2003,125,16202-16203报道了I的银离子配合物用于催化氮杂环丙烷化反应；J.Am.Chem.Soc.2002,124,11215- 11222报道了I的钴离子配合物在染料敏化太阳能电池中作为高效的电子转移材料；Polyhedron,2018,140,99-108报道了I的铁离子和钴离子配合物用于氧化还原液流电池的电偶材料；WO2019241873A1报道了I的铜离子配合物可以诱导免疫原细胞的死亡，可用肿瘤的治疗。因此，I的市场前景十分广阔。

4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶（I）现有的合成工艺如下：

文献Chem. Eur.J.2018,24,14830-14835报道了4-叔丁基吡啶（II）与镁催化剂（Mgcat.）反应，经过空气氧化可以得到4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶（I）。该反应中，镁催化剂不易得，需要在手套箱中制备，且配体也需要经过多步反应合成得到。反应得到是I和另一产物4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶（III）的混合物，其中I的收率只有21%，与III无法分离。

其中，所用的试剂和条件为：1) Mg cat.,THF,70℃,2h；2)oxidation in air。

专利US2018282278A1报道了4-叔丁基吡啶（II）与分散的金属钠在THF中反应可以得到I。该反应中，4,4’-二叔丁基-2,2’-二吡啶（III）的收率为78%，为主要产物，I的收率只有9%。且反应中需要使用分散的金属钠，反应操作不易，危险性较大。因此，该工艺不适于大规模制备I。

其中，所用的试剂和条件：Na, THF,paraffin oil,25℃。

I在过渡金属催化、超分子化学、光电材料、氧化还原液流电池，抗肿瘤药物等领域有着广泛的应用，市场前景较为广阔。因此，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种快速、高效制备4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的方法，解决现有方法合成收率低，产物分离纯化困难和使用高危险试剂等问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的制备方法，所述制备方法的合成工艺路线为：

进一步的，所述制备方法具体步骤如下：

（1）将添加剂溶解于溶剂中，在强碱条件下，与4-叔丁基吡啶（II）、锡试剂进行反应得到4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶（IV）；

（2）将4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶（IV）与4-叔丁基-2,6-二氯吡啶（V）在催化剂作用下进行偶联反应，得到4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶（I）。

进一步的，所述步骤（1）中4-叔丁基吡啶（II）与强碱的摩尔比为1：1~8；所述强碱为正丁基锂或仲丁基锂。

进一步的，所述步骤（1）中锡试剂和4-叔丁基吡啶（II）的摩尔比为0.1~6：1；所述锡试剂为三丁基氯化锡。

进一步的，所述步骤（1）中反应温度为-78℃~60℃。

进一步的，所述步骤（1）中溶剂为戊烷、己烷、庚烷、辛烷中任意一种。

进一步的，所述步骤（1）中添加剂与4-叔丁基吡啶（II）的摩尔比为0.1~6：1；所述添加剂为N，N-二甲基乙醇胺。

进一步的，所述步骤（2）中4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶（IV）和4-叔丁基-2,6-二氯吡啶（V）的摩尔比为0.1~6：1。

进一步的，所述步骤（2）中催化剂与4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶（IV）的摩尔比为0.001~0.5：1。

进一步的，所述步骤（2）中催化剂为Pd(dppf)Cl₂、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dba)₂中任意一种。

进一步的，所述步骤（2）的反应温度为80℃~120℃。

由于采用了以上技术，本发明较现有技术相比，具有的有益效果如下：

本发明提供了一种高效、快速制备4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的方法；从原料4-叔丁基吡啶出发，经两步反应得到4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶，总收率可达48.4%，产物分离纯化简单，适于大规模制备4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶。

附图说明

图1是实施例1制备得到的4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶的核磁共振氢谱图；

图2是实施例3制备得到的4,4',4’’-三叔丁基-2,2’:6’,2’’-三联吡啶的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐明本发明。

实施例1

化合物IV的合成:

氮气保护下将N，N-二甲基乙醇胺（131.5 g，1.48 mol，2.0 equiv.）加入到2.5 L正己烷中，降温至-20℃。加入正丁基锂（2.5 M in hexanes, 1.18 L，2.96 mol，4.0 equiv.），于-30℃下反应30分钟，之后滴加4-叔丁基吡啶（100.0g，0.74 mol，1.0 equiv.），滴加完成后于-20℃反应1小时。将上述反应液降温至-70℃，滴加三丁基氯化锡（481.7 g，1.48 mol，2.0 equiv.），滴加完成后于-70℃反应2小时，自然升至室温，TLC检测反应完成。反应液加入1.0 L冰水，乙酸乙酯萃取（500 mL），水洗，柱层析，石油醚快速淋洗得无色液体210.97g，收率：67.2 %，纯度85%。

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ（ppm）： 8.63 (dd, J = 5.40, 0.76 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 2.20, 0.76 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 1.61-1.57(m, 6H), 1.52-1.47(m,6H), 1.42-1.38(m, 6H), 1.23(s, 9H), 0.84-0.79(t, 12H)。

LC-MS (ESI+): m/z 424.85 (M+H)。

实施例2

化合物IV的合成:

氮气保护下将N，N-二甲基乙醇胺（44.57 g，0.50 mol，2.0 equiv.）加入到1.0 L正庚烷中，降温至-20℃。加入仲丁基锂（1.3 M in hexanes,0.77 L，1.0 mol，4.0 equiv.），于-30℃下反应30分钟，之后滴加4-叔丁基吡啶（33.80 g，0.25 mol，1.0 equiv.），滴加完成后于-20℃反应1小时。将上述反应液降温至-70℃，滴加三丁基氯化锡（97.65 g，0.30 mol，1.2 equiv.），滴加完成后于-70℃反应2小时，自然升至室温，TLC检测反应完成。反应液加入500 mL冰水，乙酸乙酯萃取（500 mL），水洗，柱层析，石油醚快速淋洗得无色液体40.83g，收率：38.5 %。

实施例3

化合物I的合成:

氮气保护下依次将实施例1制备的4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶（IV，50.00 g，0.118mol，2.0 equiv., theoretical），4-叔丁基-2,6-二氯吡啶（V，13.24 g，0.065 mol，1.1equiv.）, Pd(dppf)Cl₂（2.16 g，3.0 mmol，5 mol%）加入100 mL甲苯中，升温至100℃反应16小时，TLC 反应完全。反应液减压浓缩，制砂，柱层析（DCM淋洗）得白色固体17.06 g，收率：72.0 %，纯度97%。

¹H NMR（400 M Hz，CDCl3）δ（ppm）：8.74（d，J = 1.96 Hz, 2H），8.63（d，J = 5.2Hz, 2H），8.48（s，2H），7.34（dd，J = 5.2, 2.0 Hz, 2H），1.47（s，9H），1.44（s，18 H）。

LC-MS (ESI+): m/z 423.95 (M+Na)。

实施例4

化合物I的合成:

氮气保护下依次将实施例2制备的4-叔丁基-2-三丁基锡烷基吡啶（IV，22.40 g，0.053mol，2.2 equiv., theoretical），4-叔丁基-2,6-二氯吡啶（V，5.00 g，0.024 mol，1.0equiv.）, Pd(PPh₃)₄（0.55 g，0.48 mmol，2 mol%）加入50 mL 1,4-二氧六环中，在100℃下回流反应48h。反应液浓缩，制砂，柱层析（DCM淋洗）得白色固体3.40 g，收率35.3%，纯度97%。

上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。