一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法
阅读说明：本技术 一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法 (Method for preparing meta-functionalized pyridine compound ) 是由 王晓晨 刘中 贺家豪 田俊杰 周新悦 于 2021-09-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法,包括：S1,制备1,4-二氢吡啶：在充满氮气的手套箱中,向反应瓶中依次加入催化剂、溶剂、频那醇硼烷和吡啶,搅拌,在40～110℃,反应5～12小时,得到1,4-二氢吡啶；S2,催化吡啶间位官能团化：向上述反应瓶中加入亚胺、醛、酮或卤代试剂,在氮气氛围中搅拌至反应结束；减压蒸馏除去溶剂,柱层析分离得到间位官能团化的吡啶,反应温度为40～110℃,反应时间为5～24小时。该方法无需使用过渡金属催化剂,其反应条件温和、选择性好、官能团兼容性广。(The invention provides a method for preparing a meta-functionalized pyridine compound, which comprises the following steps: s1, preparation of 1, 4-dihydropyridine: sequentially adding a catalyst, a solvent, pinacol borane and pyridine into a reaction bottle in a glove box filled with nitrogen, stirring, and reacting for 5-12 hours at 40-110 ℃ to obtain 1, 4-dihydropyridine; s2, catalytic pyridine meta-functionalization: adding an imine, aldehyde, ketone or halogenated reagent into the reaction bottle, and stirring in a nitrogen atmosphere until the reaction is finished; and (3) removing the solvent by reduced pressure distillation, and performing column chromatography separation to obtain the meta-functionalized pyridine, wherein the reaction temperature is 40-110 ℃, and the reaction time is 5-24 hours. The method does not need to use a transition metal catalyst, and has the advantages of mild reaction conditions, good selectivity and wide functional group compatibility.)
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别是涉及一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法。
背景技术
吡啶结构的化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，直接的吡啶C-H键官能团化是合成和修饰吡啶类化合物最直接高效的方法。由于吡啶自身的缺电子性，其邻位和对位对于亲核取代反应具有较高活性。含吡啶骨架的药物分子的间位官能团化，一方面可以丰富药物分子的多样性，另一方面可以提高药物分子的生物活性，因此具有巨大的应用潜力。但是，由于间位的亲电取代反应活性较低，因此吡啶间位的官能团化存在一定挑战。
目前有两种策略可以实现吡啶间位的官能团化，其一是在高温条件下，吡啶的亲电取代反应。（S. M. McElvain, M. A. Goese. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 2227; K.Murakami, S. Yamada, T. Kaneda, K. Itami. Chem. Rev.2017, 117, 9302.）：
其二是采用过渡金属催化碳氢键活化的策略。（M. Ye, G.-L. Gao, A. J. F.Edmunds, P. A. Worthington, J. A. Morris, J.-Q. Yu. J. Am. Chem. Soc. 2011,133, 19090; M. Ye, G.-L. Gao, J.-Q. Yu. J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 6964; I.A. I. Mkhalid, D. N. Coventry, D. Albesa-Jove, A. S. Batsanov, J. A. K.Howard, R. N. Perutz, T. B. Marder. Angew. Chem. Int. Ed.2006, 45, 489; J. M.Murphy, X. Liao, J. F. Hartwig. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15434; M. A.Larsen, J. F. Hartwig. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 4287; C. Cheng, J. F.Hartwig. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 592.）：
但上述这些方法的局限性比较大，比如在上述亲电取代反应中，反应需要的温度高达300 ℃，且适用的亲电试剂很少，而在碳氢键活化的策略中，一般需要大大过量的吡啶，而且通常得到吡啶邻位、对位和间位取代的混合物，难以分离纯化。
通过三芳基硼催化吡啶的硼氢化反应，可以得到1,4-二氢吡啶，再发生转移氢化反应，就能够实现吡啶的还原。（Z.-Y. Liu, Z.-H. Wen, X.-C. Wang. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 5817; J.-J. Tian, Z.-Y. Yang, X.-S. Liang, N. Liu, C.-Y.Hu, X.-S. Tu, X. Li, X.-C. Wang. Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 18452.） 然而利用吡啶的硼氢化反应中得到的1,4-二氢吡啶来实现吡啶官能团化则一直没有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法，该方法反应条件温和、区域选择性高、无需使用贵金属催化剂且官能团兼容性较好。
为此，本发明的技术方案如下：
一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法，包括以下步骤：
S1，制备1,4-二氢吡啶：
在充满氮气的手套箱中，向反应瓶中依次加入催化剂、溶剂、频那醇硼烷和吡啶，搅拌，使其充分反应，得到1,4-二氢吡啶，其反应式如下：
其中：
所述催化剂为三芳基硼，其与吡啶的摩尔比为(10～15):100，其结构式为B(R1)3，其中，R1为苯基、五氟苯基、3,5-二(三氟甲基)取代的苯基或2,4,6-三氟取代的苯基；
所述频那醇硼烷与吡啶的当量比为1.5:1；
所述溶剂为四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或芳香溶剂；
反应温度为 40～110 ℃，反应时间为5～12 小时；
S2，催化吡啶间位官能团化：
向上述反应瓶中加入亚胺、醛、酮或者卤代试剂，在氮气氛围中搅拌至反应结束；减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离得到间位氨甲基、羟甲基、苄基、氯或溴取代的吡啶化合物，其反应式如下：
，，或
；
其中，反应温度为 40～110 ℃，反应时间为5～24 小时；
在上述吡啶、1,4-二氢吡啶和间位氨甲基、羟甲基、苄基、氯或溴取代的吡啶化合物的结构式中，R2为烯基、芳基、烷基、卤素、酯基或杂芳基取代基；R3为烷基；R4为叔丁氧羰基或苄氧羰基；R5为芳基、烷基或杂芳基取代基；R6为芳基；R7为酯基；R8为酯基或三氟甲基；R9为氯或溴。
优选的是，在步骤S1的反应物中还加入4Å分子筛，所述4Å分子筛与吡啶的投料比为50 mg/0.2 mmol。
优选的是，步骤S2中，所述的亚胺为：；所述的醛为：；所述的酮为：；所述的卤代试剂为： 或 。
当所述R2为卤素时，所述卤素为氟、氯或碘。
当所述R2为杂芳基时，所述杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
优选的是，所述R3为甲基。
当所述R5为杂芳基时，所述杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。
优选的是，所述R6为间硝基或间三氟甲基取代的苯基。
优选的是，所述R7为甲酯基或乙酯基。
当所述R8为酯基时，所述酯基为甲酯基或乙酯基。
本发明以三芳基硼为催化剂，通过制备1,4-二氢吡啶和催化吡啶间位官能团化两步串联反应，实现了吡啶间位官能团化反应，合成了一系列间位取代的吡啶产物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1. 本发明反应条件温和，最低反应温度仅需40℃；
2. 本发明中，吡啶原料仅需1当量，原子的利用率高，避免了资源的浪费；
3. 本发明单一地得到了间位取代的吡啶化合物，区域选择性高；
4. 本发明的吡啶底物适用范围广，单取代和多取代的吡啶、吡啶的衍生物等均可；官能团兼容性强，可以是芳基、烷基、卤素、烯基、杂芳基等；
5. 本发明采用硼催化剂替代过渡金属，降低了生产成本，减少了环境污染；
6. 本发明适用于含吡啶结构药物分子的后期官能团化修饰，可应用于药物研发和生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的方法进行详细说明。
以下实施例的反应式中，LA为催化剂；HBpin为频那醇硼烷；MS为分子筛；THF为四氢呋喃；equiv为当量。
实施例1
一种制备3-(1-苯基N-Boc甲氨基)-5-苯基吡啶的方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（LA）13.0 mg（0.02 mmol, 10.0 mol %）、4Å分子筛50 mg、1 mL四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol, 1.5 equiv）和3-苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol, 1.0 equiv）依次加入到8 mL反应小瓶中，在80℃下反应5小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
；
其中，催化剂LA为B(3,5-(CF3)2C6H3)3，结构式如下：
；
S2，体系冷却至室温，将82.0 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）苯甲醛N-Boc亚胺（2a）加入到上述反应小瓶中，在80℃下反应14小时，反应式如下：
。
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-(1-苯基N-Boc甲氨基)-5-苯基吡啶 (tert-butyl (phenyl(5-phenylpyridin-3-yl)methyl)carbamate)（3a），其为白色固体，收率为80%。
产物表征如下：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.52–7.50 (m, 2H), 7.45–7.42 (m, 2H), 7.39–7.37 (m,1H), 7.35–7.25 (m, 5H), 6.01 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 155.2, 147.6, 147.3, 141.0, 137.8, 137.7, 136.5, 133.2, 129.2,129.1, 128.3, 128.0, 127.5, 127.3, 80.3, 56.8, 28.5. HRMS-ESI: m/z calculatedfor C23H24N2O2Na+ (M+Na)+ 383.1730, found 383.1733.
实施例2
一种制备3-(1-苯基N-Boc甲氨基)-5-苄基吡啶的方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（LA）B(3,5-(CF3)2C6H3)3 13.0 mg（0.02mmol, 10.0 mol %）、4Å分子筛（50 mg）、1 mL四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol,1.5 equiv）和3-苄基吡啶（1b）33.8 mg（0.2 mmol, 1.0 equiv）依次加入到8 mL反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
，
其中，催化剂LA与实施例1相同，为B(3,5-(CF3)2C6H3)3；
S2，体系冷却至室温，苯甲醛N-Boc亚胺（2a）82.0 mg（0.4 mmol, 2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：
。
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化，得到产物3-(1-苯基N-Boc甲氨基)-5-苄基吡啶(tert-butyl ((5-benzylpyridin- 3-yl)(phenyl)methyl)carbamate)（3b），其为白色固体，收率为72%。
产物表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 – 8.33 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 –7.25 (m, 5H), 7.21 – 7.17 (m, 3H), 7.13 – 7.11 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.42(s, 1H), 3.93 (s, 2H), 1.41 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.1, 149.2,146.8, 141.0, 139.7, 137.6, 136.3, 135.2, 129.0, 128.9, 128.8, 127.9, 127.5,126.6, 80.2, 56.7, 39.1, 28.4. HRMS-ESI: m/z calculated for C24H27N2O2 + (M+H)+375.2067, found 375.2069.
实施例3
一种3-(1-苯基N-Boc甲氨基)-5-苯基-6-甲基吡啶的制备方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（LA）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4Å分子筛（50 mg）、1 mL四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和2-甲基-3-苯基吡啶（1c）33.8 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 mL反应小瓶中，在40 ℃下反应12小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
，
其中，催化剂LA与实施例1相同，为B(3,5-(CF3)2C6H3)3；
S2，体系冷却至室温，苯甲醛N-Boc亚胺（2a）82.0 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在40 ℃下反应24小时，反应式如下：
。
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-(1-苯基N-Boc甲氨基)-5-苯基-6-甲基吡啶(tert-butyl((6-methyl-5-phenylpyridin-3-yl)(phenyl)methyl) carbamate)（3c），其为白色固体，收率为66%。
产物表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 – 7.25 (m,11H), 5.95 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 155.1, 155.1, 146.9, 141.2, 139.9, 136.9, 136.1, 135.2, 129.2,129.1, 128.6, 128.0, 127.7, 127.5, 80.4, 56.6, 28.5, 23.2. HRMS-ESI: m/zcalculated for C24H27N2O2 + (M+H)+ 375.2067, found 375.2063.
实施例4
一种3-(1-环己基N-Boc甲氨基)-5-苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（LA）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4Å分子筛（50 mg）、1 mL 四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）、3-苯基吡啶(1a) 31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 mL反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
，
其中，催化剂LA与实施例1相同，为B(3,5-(CF3)2C6H3)3；
S2，体系冷却至室温，环己基甲醛N-Boc亚胺（2b）84.4 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：
。
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-(1-环己基N-Boc甲氨基)-5-苯基吡啶 (tert-butyl (cyclohexyl(5-phenylpyridin-3-yl)methyl)carbamate) （3d），其为白色固体，收率为55%。
产物表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.69(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59–7.57 (m, 2H), 7.50–7.46 (m, 2H), 7.43–7.39 (m, 1H),5.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 1.90–1.49 (m, 5H), 1.42 (s, 9H),1.26–0.96 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.6, 147.6, 147.1, 138.0,136.4, 133.1, 129.2, 128.3, 127.4, 79.9, 58.2, 43.4, 30.2, 29.2, 28.5, 26.3,26.2, 26.1. HRMS-ESI: m/z calculated for C23H31N2O2 + (M+H)+ 367.2380, found367.2383
实施例5
一种3-(4-硝基苄基)-5-苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（LA）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4Å分子筛（50 mg）、1 mL四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和3-苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 mL反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
，
其中，催化剂LA与实施例1相同，为B(3,5-(CF3)2C6H3)3；
S2，体系冷却至室温，4-硝基苯甲醛（2c）60.4 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：
4-硝基苯甲醛（2c）的结构式为：
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-(4-硝基苄基)-5-苯基吡啶 (3-(4-Nitrobenzyl)-5-phenylpyridine)（3e），其为白色固体，收率为51%。
产物表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55–7.53 (m, 2H), 7.49–7.45 (m, 2H), 7.42–7.38 (m,3H), 4.16 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.9, 147.5, 147.1, 147.0,137.6, 137.0, 134.9, 134.8, 129.9, 129.3, 128.5, 127.3, 124.2, 39.0.HRMS-ESI:m/z calculated for C18H15N2O2 +(M+H)+ 291.1128, found 291.1127.
实施例6
一种2-羟基-2-(5-苯基-3吡啶基)丙二酸二乙酯的合成方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（LA）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、4Å分子筛（50 mg）、1 mL四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和3-苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2 mmol，1.0 equiv）依次加入到8 mL反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
。
其中，催化剂LA与实施例1相同，为B(3,5-(CF3)2C6H3)3。
S2，体系冷却至室温，酮基丙二酸二乙酯（2d）69.6 mg（0.4 mmol，2.0 equiv）加入到反应小瓶中，在80 ℃下反应24小时，反应式如下：
，
酮基丙二酸二乙酯（2d）的结构式为：
。
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物2-羟基-2-(5-苯基-3吡啶基)丙二酸二乙酯(diethyl 2-hydroxy-2-(5-phenylpyridin-3-yl)malonate)（3f），其为白色固体，收率为58%。
产物表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.4Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.34 (qq, J = 10.7, 7.1 Hz,4H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.4, 148.1, 147.3,137.7, 136.1, 133.2, 132.0, 129.3, 128.4, 127.4, 78.9, 63.6, 14.1. HRMS-ESI:m/z calculated for C18H20NO5 + (M+H)+ 330.1336, found 330.1333.
实施例7
一种3-氯-5-苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，催化剂（LA）13.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %）、1 mL四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv）和3-苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2mmol，1.0 equiv）依次加入到8 mL反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
，
其中，催化剂LA为B(2,4,6-F3C6H3)3，结构式如下：
，
S2，体系冷却至室温，N-氯代邻磺酰苯酰亚胺（2e）87.0 mg（0.4 mmol，2.0 equiv)加入到反应小瓶中，在40 ℃下反应12小时，反应式如下：
，
N-氯代邻磺酰苯酰亚胺（2e）的结构式为：
。
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-氯-5-苯基吡啶 (3-chloro-5-phenylpyridine)（3g），其为白色固体，收率为82%。
产物表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.86 (t, J = 2.0Hz, 1H), 7.60–7.53 (m, 2H), 7.52–7.40 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ147.4, 146.2, 138.0, 136.5, 134.2, 132.3, 129.4, 128.8, 127.3. HRMS-ESI: m/zcalculated for C11H9ClN(M+H)+ 190.0418, found 190.0417.
实施例8
一种3-溴-5-苯基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
S1，在充满氮气的手套箱中，将催化剂（LA）8.0 mg（0.02 mmol，10.0 mol %)、1 mL四氢呋喃、频那醇硼烷38.4 mg（0.3 mmol，1.5 equiv)和3-苯基吡啶（1a）31.0 mg（0.2mmol，1.0 equiv) 依次加入到8 mL反应小瓶中，在80 ℃下反应12小时，得到1,4-二氢吡啶，反应式如下：
，
其中，催化剂LA与实施例7相同，为B(2,4,6-F3C6H3)3。
S2，体系冷却至室温，将N-溴代邻磺酰苯酰亚胺（2f）104.0 mg（0.4 mmol，2.0equiv) 加入到反应小瓶中，在40 ℃下反应12小时，反应式如下：
，
N-溴代邻磺酰苯酰亚胺（2f）的结构式如下：
。
反应完成后，旋蒸除去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离纯化得到产物3-溴-5-苯基吡啶的合成(3-bromo-5-phenylpyridine)（3h），其为白色固体，收率为62%。
产物表征：
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56–7.53 (m, 2H), 7.50–7.46 (m, 2H),7.45–7.41 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 149.5, 146.5, 138.4, 137.0,136.4, 129.4, 128.9, 127.3, 121.1. HRMS-ESI: m/z calculated for C11H9BrN+(M+H)+233.9913, found 233.9913。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：吡啶-3-甲醛类化合物及其制备方法