阅读说明：本技术 含乙烯基功能性基团的rgd序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用 (RGD sequence micromolecule polypeptide containing vinyl functional group, temperature-sensitive self-discipline drug-release intelligent infantile fever-reducing plaster and application ) 是由 刘红 关荧莹 穆岩 秦吟 于 2020-04-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于药物制剂技术领域,尤其涉及含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用。退烧贴由背衬层、温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统、保护膜组成。温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统由聚N-异丙基丙烯酰胺类水凝胶(温度敏感性凝胶)、水溶性氮酮(促渗透剂)、丙二醇(兼有增溶和保湿作用)、药物(退烧药)、蒸馏水(溶剂)组成。本发明提供的温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴能够实现发热患儿体温在38.5℃以下时基本不释药或极其缓慢释药,而在38.5℃以上开始加速释药,可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担,同时还可以确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治。(The invention belongs to the technical field of medicinal preparations, and particularly relates to RGD sequence micromolecule polypeptide containing vinyl functional groups, a temperature-sensitive autonomous drug release intelligent infantile fever reducing plaster and application. The fever reducing plaster consists of a back lining layer, a temperature sensitive self-discipline fever reducing medicine releasing gel system and a protective film. The temperature-sensitive self-discipline antipyretic drug release gel system consists of poly N-isopropyl acrylamide hydrogel (temperature-sensitive gel), water-soluble azone (penetration enhancer), propylene glycol (having solubilization and moisturizing functions), a drug (antipyretic drug) and distilled water (solvent). The temperature-sensitive self-regulated medicine-releasing intelligent infantile fever reducing patch provided by the invention can realize that the fever of a fever infant patient is basically not released or is released extremely slowly when the body temperature is below 38.5 ℃, and the fever of the fever infant patient starts to be released at a temperature above 38.5 ℃, so that the burden of frequently monitoring the body temperature of the infant patient by medical personnel and parents can be relieved, and the fever infant patient can be automatically treated in time when the body temperature suddenly rises at night.)

含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式 释药智能小儿退烧贴及应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用。

背景技术

发烧又称发热，是当机体在致热原作用下或体温调节中枢功能障碍时体温超过正常范围的一种症状，是儿童最为常见的临床症状和就医原因，占小儿急诊留观的第一位。人体的正常体温范围一般为36℃～37.3℃，超过37.3℃则诊断为临床发热，关于药物(退烧药)的使用原则，当前的专家共识如下：

当儿童的体温低于38.5℃，基于以下原因一般不建议使用退烧药：①在此体温下身体受到的伤害相对较小；②在某些情况下发热可能有利于增强免疫细胞的功能，提高人体对感染的防御能力；③过早予以退烧药物，容易掩盖病情，延误原发病的诊断和治疗；④遵循尽量少用或不用的用药原则，以减少药物可能导致的潜在副作用。

当儿童的体温持续超过38.5℃，基于以下原因一般建议使用退烧药：①小儿常会表现为头痛、烦躁、谵妄或淡漠、嗜睡、惊厥抽搐等对中枢神经系统产生的损害，严重时会昏迷，时间过长会导致脑损伤；②改变小儿循环系统，如心率加快、心肌耗氧量增加、心脏负担加重、大量出汗脱水等症状；③改变体内物质代谢，如糖、脂肪、蛋白质的分解代谢明显加快，各种维生素的消耗也增多，过多消耗自身物质，导致消瘦和体重下降；④持续高热时，患儿的食欲下降，消化功能减弱，免疫能力降低。

目前，市场上的退烧药以口服给药和注射给药为主。小儿口服退烧药主要有对乙酰氨基酚(扑热息痛)、布洛芬、吲哚美辛、尼美舒利等，剂型为片剂、颗粒剂和混悬剂等，常伴有恶心、呕吐、腹部不适等不良反应。对于小儿高烧伴有惊厥或吞咽有困难的患儿，临床上往往采取注射安乃近、来比林等药物，可以起到迅速降低体温的作用，但会给患儿带来一定的痛苦，依从性差，同时还容易导致臀部肌肉萎缩痉挛，对孩子神经有一定的影响。

另外，由于发热患儿的体温处于不停的变化中，需要医护人员或家人持续监测，特别是夜间发热患儿的体温可能因某种诱因升到高烧甚至是超高烧范围，如未及时测量并服药，将会对患儿的身心健康造成较大的伤害。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用，目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。

针对上述儿童发热症状的特点、专家共识及现有退烧药各种剂型的不足，本发明提供一种温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴，能够实现发热患儿体温在38.5℃以下时基本不释药或极其缓慢释药，而在38.5℃以上开始加速释药，可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担，同时还可以确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治，免除常用口服退烧药的胃肠道不适感，减轻注射给药带给患儿的痛苦和伤害，具有较好的临床应用价值和意义。

本发明是这样实现的，一种含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽的制备方法，包括以下步骤：

1)用二甲基甲酰胺洗涤并浸泡2-氯三苯甲基氯树脂；

2)使氨基及侧基上羧基分别被9-芴甲氧羰基和叔丁基保护的天冬氨酸与步骤1中的2-氯三苯甲基氯树脂相互作用，反应完全后固定在树脂上；

3)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤2获得的树脂中，脱去天冬氨酸上的芴甲氧羰基保护基；

4)将氨基被9-芴甲氧羰基保护的甘氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤3获得的树脂中，使甘氨酸的C端羧基与天冬氨酸的N端氨基充分缩合；

5)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤4获得的树脂中，脱去甘氨酸上的芴甲氧羰基保护基；

6)将氨基及侧基上胍基分别被9-芴甲氧羰基和2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基保护的精氨酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤5获得的树脂中，使精氨酸的C端羧基与甘氨酸的N端氨基充分缩合；

7)将20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液加入到步骤6获得的树脂中，脱去精氨酸上的芴甲氧羰基保护基；

8)将丙烯酸、缩合剂1-羟基苯并三唑、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐及催化剂N,N-二异丙基乙基胺加入至步骤7获得的树脂中，使丙烯酸的羧基与精氨酸的N端氨基充分缩合；

9)用甲醇和二氯甲烷洗涤步骤8获得的树脂，并干燥；

10)将脱保护剂三氟乙酸、三异丙基硅烷和蒸馏水加入至步骤9获得的树脂中，脱去叔丁基得到含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽。

一种利用上述的制备方法制备的含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽在制备相变材料中的应用。

一种温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统，包括以下质量百分比物质含量：

所述凝胶系统的相转变温度为38.5℃。

N-异丙基丙烯酰胺(单体)、含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽(单体)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)、过硫酸铵(引发剂)的质量分数需要针对每个配方(主要由退烧药的种类、性质、含量决定)经现代药剂学手段确定，使温度敏感性水凝胶的相转变温度(LCST)为38.5℃。

进一步地，所述退烧药为对乙酰氨基酚、布洛芬及吲哚美辛中的任一种。

进一步地，所述凝胶系统的制备方法为，取处方量的丙二醇、水溶性氮酮、蒸馏水混合，依次加入N-异丙基丙烯酰胺、含乙烯基功能基团的RGD序列小分子多肽、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、乙醇溶解的退烧药，振荡混合均匀，通入氮气，加入过硫酸胺，置于16～18℃的温度下反应48h，得到无色透明的温度敏感性载药凝胶。

如上所述的温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统在制备退烧贴或退烧装置中的应用。

一种温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴，包括背衬层、温度敏感自律式释放退烧药凝胶系统及保护膜。

进一步地，所述背衬层为无纺布。

进一步地，所述保护膜为PE塑料膜。

进一步地，其制备方法为：将温度敏感性载药凝胶涂布于背衬层，压上保护膜，冷压成型，剪切；用环氧乙烷消毒，包装即可。

综上所述，本发明的优点及积极效果为：

本发明的核心技术是合成一种基于温敏性优异的聚N-异丙基丙烯酰胺且相转变温度(LCST)为38.5℃的水凝胶，并用它制备能依体温变化而在38.5℃左右自动“开-关”释放退烧药的智能小儿退烧贴。

传统聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶属于热缩型(高温收缩型)的温敏水凝胶，相转变温度(LCST)为33℃，低于LCST时处于溶胀状态，高于LCST时凝胶快速收缩。为了获得LCST为38.5℃的热缩型温敏水凝胶，发明人实验室合成了一种含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽单体，该单体中的RGD序列小分子多肽是由精氨酸(Arg)、甘氨酸(Gly)、天冬氨酸(Asp)组成，因以亲水性肽键为骨架并含有多个亲水性好的羧基、氨基和胍基，亲水性强且生物相容性好，在交联剂的存在下能与N-异丙基丙烯酰胺单体通过自由基交联共聚得到更高LCST的温敏水凝胶。基于此原理，发明人运用均匀设计法等现代制剂学手段优化两种单体的比例和交联剂、引发剂的加入量，精准地将温敏凝胶的LCST调高至预期的38.5℃，很好地解决了传统聚N-异丙基丙烯酰胺凝胶体系LCST过低的关键问题。然后采用此种相转变温度(LCST)为38.5℃的温度敏感性载药水凝胶制备成智能小儿退烧贴，敷贴于发热患儿的额头上，当患儿体温低于38.5℃时，温敏凝胶处于溶胀状态，药物吸附在凝胶三维网络中，不能扩散出去，水凝胶起到物理退热作用，当体温超过38.5℃时，凝胶快速收缩产生对退烧药的外排作用，快速释放的药物经过透皮吸收进入体内血液循环系统，通过体温调节机制而起到快速退热作用，既满足了当前专家共识的退烧药使用原则，可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担，确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治。

附图说明

图1是含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽的合成示意图；

图2是温度敏感性载药凝胶形成过程示意图；

图3是实施例2的温度敏感性载药凝胶的差示扫描量热图(DSC图)；

图4是实施例2的程序升温下的体外累积释药曲线；

图5是实施例3的温度敏感性载药凝胶的差示扫描量热图(DSC图)；

图6是实施例3的程序升温下的体外累积释药曲线；

图7是实施例4的温度敏感性载药凝胶的差示扫描量热图(DSC图)；

图8是实施例4的程序升温下的体外累积释药曲线。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明披露了一种含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽、温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴及应用，具体如下各实施例所示。

实施例1含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽(亲水性单体)的制备

合成路线见图1所示，具体步骤如下：

(a)称取2-氯三苯甲基氯树脂1.50g，装入多孔过滤漏斗多肽合成装置中；用溶剂二甲基甲酰胺(DMF)洗涤2～3次，然后加入15mL DMF浸泡树脂30min，最后排出溶剂DMF。

(b)称取氨基及侧基上羧基分别被9-芴甲氧羰基和叔丁基保护的天冬氨酸2.44g于试管中，用15mL DMF将其溶解，然后将该溶液转入步骤(a)中合成装置中，再加入催化剂N,N-二异丙基乙胺1.02g，室温下让氨基及侧基上羧基分别被9-芴甲氧羰基和叔丁基保护的天冬氨酸与树脂相互作用约30min，使氨基及侧基上羧基分别被9-芴甲氧羰基和叔丁基保护的天冬氨酸充分固定在树脂上。

(c)用DMF洗涤步骤(b)的树脂4～5次，并用茚三酮检验缩合反应是否完全。如果树脂不变色说明反应完全；如果树脂变为蓝色，说明缩合不完全，重复上一步操作。

(d)加入15mL 20％哌啶-DMF溶液到步骤(c)的树脂中，充分反应脱去天冬氨酸上的芴甲氧羰基保护基。

(e)用DMF洗涤步骤(d)的树脂4～5次。

(f)称取氨基被9-芴甲氧羰基保护的甘氨酸1.18g于试管中，用DMF溶解，加入缩合剂1-羟基苯并三唑0.64g、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐1.8g及催化剂N,N-二异丙基乙基胺0.77g，并将该溶液转入到步骤(e)树脂中，让甘氨酸的C端羧基与天冬氨酸的N端氨基充分缩合。

(g)用DMF洗涤步骤(f)所得的树脂4～5次，并用茚三酮检验缩合反应是否完全；如果树脂不变色说明反应完全；如果树脂变为蓝色，说明缩合不完全，重复上一步操作。

(h)加入15mL 20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液到步骤(g)树脂中，充分反应脱去甘氨酸上的芴甲氧羰基保护基。

(i)用DMF洗涤步骤(h)的树脂4～5次。

(j)称取氨基及侧基上胍基分别被9-芴甲氧羰基和2,2,4,6,7-五甲基-2H-苯并呋喃-5-磺酰基保护的精氨酸2.57g于试管中，加入缩合剂1-羟基苯并三唑0.64g、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐1.8g及催化剂N,N-二异丙基乙基胺0.77g，并将该溶液转入到步骤(i)的树脂中，让精氨酸的C端羧基与甘氨酸的N端氨基充分缩合。

(k)用DMF洗涤步骤(j)所得树脂4～5次，并用茚三酮检验缩合反应是否完全；如果树脂不变色说明反应完全；如果树脂变为蓝色，说明缩合不完全，重复上一步操作。

(l)加入15mL 20％哌啶-二甲基甲酰胺溶液到步骤(k)的树脂中，充分反应脱去精氨酸上的芴甲氧羰基保护基。

(m)用DMF洗涤步骤(l)的树脂4～5次。

(n)称取0.29g丙烯酸于试管中，加入缩合剂1-羟基苯并三唑0.64g、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐1.8g及催化剂N,N-二异丙基乙基胺0.77g，并将该溶液转入到步骤(m)树脂中，让丙烯酸的羧基与精氨酸的N端氨基充分缩合。

(o)用DMF洗涤步骤(n)所得的树脂4～5次。

(p)用甲醇和二氯甲烷分别洗涤步骤(o)所得的树脂2～3次，将其干燥。

(q)加入脱保护剂三氟乙酸、三异丙基硅烷和蒸馏水(体积比为95:2.5:2.5)20mL到步骤(p)的树脂中，脱去叔丁基得到含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽(亲水性单体)。实施例2温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴的制备

首先，按照实施例1中的方法制备含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽(亲水性单体)。

其次，制备温度敏感性载药凝胶，形成过程示意图见图2所示，具体方法如下：

①物料准备：按表1中各物料的质量称取，备用。

表1制备100g温度敏感性载药凝胶各物料的投入量(g)

②制备过程：取处方量的丙二醇(12.00g)、水溶性氮酮(1.00g)、蒸馏水(77.89g)混合，依次加入N-异丙基丙烯酰胺(1.86g)、含乙烯基功能基团的RGD序列小分子多肽(5.95g)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(0.39g)、对乙酰氨基酚(0.8g，用少量无水乙醇预先溶解)，振荡混合均匀，通入氮气10min，加入过硫酸胺(0.11g)，置于16～18℃的温度下反应48h，得到无色透明的温度敏感性载药凝胶。

对所制备的温度敏感性载药凝胶相转变温度(LCST)进行测定：

利用瑞士梅特勒-托利多公司生产的DSC623型差示扫描量热仪进行差示扫描量热分析法，测定样品的LCST，样品质量为10.0mg，采用铝坩埚样品池并密封，升温范围为34.0℃～42.0℃，升温速率为1.0℃/min，干燥氮气保护，流速为10.0mL/min。

测试结果见图3，温度敏感性载药凝胶的差示扫描量热图(DSC图)，实验结果说明，样品LCST为38.5℃。

第三，将温度敏感性载药凝胶涂布于医用水刺无纺布上(背衬层)，压上医用PE塑料膜(保护膜)，冷压成型，剪切。

第四，用环氧乙烷消毒，包装，即得温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴。

程序升温下的体外累积释药行为测定：

采用中国药典2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第四法桨碟法装置(方法2装置)，外配高精度控温水浴锅(可自动程序调温并显示实时温度及时间)，按照药典要求进行体外累积释药行为实验。取本品，用硅黏合剂将本品的背衬层黏贴固定在网碟上，去除保护膜，释放面朝上放置于仪器中，转速为50r/min，释放介质为体积分数20％乙醇－生理盐水溶液500mL，分别在0(36.5℃)，1.0(37.0℃)，2.0(37.5℃)，3.0(38.0℃)，4.0(38.5℃)，4.2(38.6℃)，4.4(38.7℃)，4.6(38.8℃)，4.8(38.9℃)，5.0(39℃)，6.0(39.5℃)，7.0(40.0℃)，8.0(40.5℃)h取溶液3mL，并及时补足相同温度的水。采用紫外分光光度计(Perkin-Elmer Lambda Bio 40UV/VIS检测器)测定对乙酰氨基酚浓度，测定波长为257nm，按以下公式计算累积释药百分率(％)：

累积释药百分率(％)＝释放出来的药物量/药物总量×100％

测定结果见表2和图4所示，从表中累积释药百分率(％)数据和图中程序升温下的累积释药百分率曲线可以清晰地看出，时间在0～4h内，通过程序控温装置以每0.5℃/h的速度将温度从36.5℃升高至38.5℃，药物释放非常缓慢平稳，至第4h时累积释药仅为10.2％，原因是试验温度始终低于温度敏感性载药凝胶的相转变温度LCST(38.5℃)，凝胶处于溶胀状态，药物吸附在凝胶三维网络中，难以扩散出去。从第4h开始，以每12min(0.2h)升高0.1℃的速度将温度从38.5℃升至39.0℃，由于温度高于LCST,凝胶快速收缩产生对药物的外排力，药物从凝胶中迅速释放出来，累积释药百分率从10.2％骤升至83.2％,之后的累积释药百分率增加缓慢。

从上面程序升温下的累积释药百分率数据和曲线图可以得出，由温度敏感性载药凝胶制得的智能小儿退烧贴，能够实现体温在38.5℃以下时极其缓慢释药，而在38.5℃以上时开始加速释药，快速释放的药物经过透皮吸收进入体内血液循环系统，通过体温调节机制而起到快速退热作用，可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担，同时还可以确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治。

表2：程序升温下的累积释药百分率测定结果

实施例3温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴的制备

首先，按照实施例1中的方法制备含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽(亲水性单体)。

其次，制备温度敏感性载药凝胶，具体方法如下：

①物料准备：按表3中各物料的质量称取，备用。

表3制备100g温度敏感性载药凝胶各物料的投入量(g)

②制备过程：取处方量的丙二醇(10.00g)、水溶性氮酮(1.20g)、蒸馏水(79.10g)混合，依次加入N-异丙基丙烯酰胺(2.04g)、含乙烯基功能基团的RGD序列小分子多肽(6.51g)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(0.43g)、布洛芬(0.6g，用少量无水乙醇预先溶解)，振荡混合均匀，通入氮气10min，加入过硫酸胺(0.12g)，置于16～18℃的温度下反应48h，得到无色透明的温度敏感性载药凝胶。

温度敏感性载药凝胶相转变温度(LCST)的测定，方法同实施例2。

测试结果见图5，结果说明，样品LCST为38.5℃。

第三，将温度敏感性载药凝胶涂布于医用水刺无纺布上(背衬层)，压上医用PE塑料膜(保护膜)，冷压成型，剪切。

第四，用环氧乙烷消毒，包装，即得温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴。

程序升温下的体外累积释药行为测定：

采用中国药典2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第四法桨碟法装置(方法2装置)，外配高精度控温水浴锅(可自动程序调温并显示实时温度及时间)，按照药典要求进行体外累积释药行为实验。取本品，用硅黏合剂将本品的背衬层黏贴固定在网碟上，去除保护膜，释放面朝上放置于仪器中，转速为50r/min，释放介质为体积分数20％乙醇－生理盐水溶液500mL，分别在0(36.5℃)，1.0(37.0℃)，2.0(37.5℃)，3.0(38.0℃)，4.0(38.5℃)，4.2(38.6℃)，4.4(38.7℃)，4.6(38.8℃)，4.8(38.9℃)，5.0(39℃)，6.0(39.5℃)，7.0(40.0℃)，8.0(40.5℃)h取溶液3mL，并及时补足相同温度的水。采用紫外分光光度计(Perkin-Elmer Lambda Bio 40UV/VIS检测器)测定布洛芬浓度，测定波长为264nm，按以下公式计算累积释药百分率(％)：

累积释药百分率(％)＝释放出来的药物量/药物总量×100％

结果见表4和图6所示，从表中累积释药百分率(％)数据和图中程序升温下的累积释药百分率曲线可以清晰地看出，时间在0～4h内，通过程序控温装置以每0.5℃/h的速度将温度从36.5℃升高至38.5℃，药物释放非常缓慢平稳，至第4h时累积释药仅为9.4％，原因是试验温度始终低于温度敏感性载药凝胶的相转变温度LCST(38.5℃)，凝胶处于溶胀状态，药物吸附在凝胶三维网络中，难以扩散出去。从第4h开始，以每12min(0.2h)升高0.1℃的速度将温度从38.5℃升至39.0℃，由于温度高于LCST,凝胶快速收缩产生对药物的外排力，药物从凝胶中迅速释放出来，累积释药百分率从9.4％骤升至78.1％,之后的累积释药百分率增加缓慢。

从上面程序升温下的累积释药百分率数据和曲线图可以得出，由温度敏感性载药凝胶制得的智能小儿退烧贴，能够实现体温在38.5℃以下时极其缓慢释药，而在38.5℃以上时开始加速释药，快速释放的药物经过透皮吸收进入体内血液循环系统，通过体温调节机制而起到快速退热作用，可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担，同时还可以确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治。

表4：程序升温下的累积释药百分率测定结果

实施例4温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴的制备

首先，按照实施例1中的方法制备含乙烯基功能性基团的RGD序列小分子多肽(亲水性单体)。

其次，制备温度敏感性载药凝胶，具体方法如下：

①物料准备：按表5中各物料的质量称取，备用。

表5制备100g温度敏感性载药凝胶各物料的投入量(g)

②制备过程：取处方量的丙二醇(8.00g)、水溶性氮酮(0.80g)、蒸馏水(82.90g)混合，依次加入N-异丙基丙烯酰胺(1.81g)、含乙烯基功能基团的RGD序列小分子多肽(5.73g)、N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(0.36g)、吲哚美辛(0.3g，用少量无水乙醇预先溶解)，振荡混合均匀，通入氮气10min，加入过硫酸胺(0.10g)，置于16～18℃的温度下反应48h，得到无色透明的温度敏感性载药凝胶。

温度敏感性载药凝胶相转变温度(LCST)的测定，方法同上。

测试结果见图7，结果显示，样品LCST为38.5℃。

第三步：将温度敏感性载药凝胶涂布于医用水刺无纺布上(背衬层)，压上医用PE塑料膜(保护膜)，冷压成型，剪切。

第四步：用环氧乙烷消毒，包装，即得温度敏感自律式释药智能小儿退烧贴。

程序升温下的体外累积释药行为测定：

采用中国药典2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第四法桨碟法装置(方法2装置)，外配高精度控温水浴锅(可自动程序调温并显示实时温度及时间)，按照药典要求进行体外累积释药行为实验。取本品，用硅黏合剂将本品的背衬层黏贴固定在网碟上，去除保护膜，释放面朝上放置于仪器中，转速为50r/min，释放介质为体积分数20％乙醇－生理盐水溶液500mL，分别在0(36.5℃)，1.0(37.0℃)，2.0(37.5℃)，3.0(38.0℃)，4.0(38.5℃)，4.2(38.6℃)，4.4(38.7℃)，4.6(38.8℃)，4.8(38.9℃)，5.0(39℃)，6.0(39.5℃)，7.0(40.0℃)，8.0(40.5℃)h取溶液3mL，并及时补足相同温度的水。采用紫外分光光度计(Perkin-Elmer Lambda Bio 40UV/VIS检测器)测定吲哚美辛浓度，测定波长为320nm，按以下公式计算累积释药百分率(％)：

累积释药百分率(％)＝释放出来的药物量/药物总量×100％

测定结果见表6和图8，从表中累积释药百分率(％)数据和图中程序升温下的累积释药百分率曲线可以清晰地看出，时间在0～4h内，通过程序控温装置以每0.5℃/h的速度将温度从36.5℃升高至38.5℃，药物释放非常缓慢平稳，至第4h时累积释药仅为11.4％，原因是试验温度始终低于温度敏感性载药凝胶的相转变温度LCST(38.5℃)，凝胶处于溶胀状态，药物吸附在凝胶三维网络中，难以扩散出去。从第4h开始，以每12min(0.2h)升高0.1℃的速度将温度从38.5℃升至39.0℃，由于温度高于LCST,凝胶快速收缩产生对药物的外排力，药物从凝胶中迅速释放出来，累积释药百分率从11.4％骤升至83.4％,之后的累积释药百分率增加缓慢。

从上面程序升温下的累积释药百分率数据和曲线图可以得出，由温度敏感性载药凝胶制得的智能小儿退烧贴，能够实现体温在38.5℃以下时极其缓慢释药，而在38.5℃以上时开始加速释药，快速释放的药物经过透皮吸收进入体内血液循环系统，通过体温调节机制而起到快速退热作用，可以减轻医护人员和家长频繁监测患儿体温的负担，同时还可以确保发热患儿夜间体温骤升时自动得到退烧药的及时医治。

表6：程序升温下的累积释药百分率测定结果

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。