阅读说明：本技术 表示对癌症的波齐替尼治疗有反应的生物标记 (Biomarkers showing response to bosutinib treatment of cancer ) 是由 朴衍姬 朴卿希 李恩真 朴熊洋 金玟菜 朴永焕 金正用 于 2018-11-14 设计创作，主要内容包括：提供了对用于癌症的波齐替尼治疗敏感或耐药的生物标记,以及使用该生物标记的方法。(Biomarkers sensitive or resistant to treatment with bosutinib for cancer and methods of using the biomarkers are provided.)

表示对癌症的波齐替尼治疗有反应的生物标记

技术领域

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年11月14日向韩国知识产权局申请的韩国专利申请号10-2017-0151831的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文中。

领域

一个或多个实施方式涉及鉴定患有波齐替尼(poziotinib)敏感性癌症的受试者的方法、治疗患者的波齐替尼敏感性癌症的方法、以及用于治疗患者的癌症的药物组合物与用途。

背景技术

波齐替尼为一种可选择性地和不可逆地抑制EGFR家族(包括Her1、Her2和Her4)的低分子量化合物，并且为泛-Her抑制剂，对于EGFR和Her2以及耐药性突变体的活化具有优异的抑制效果。波齐替尼抑制各种癌症的癌细胞的生长，该癌细胞具有体外Her1或Her2过度表达或活化突变。此外，波齐替尼在具有已移植这种肿瘤细胞的身体的异种移植动物模型中可有效阻断肿瘤生长。

然而，尚不知如何通过使用表现出波齐替尼敏感性或耐药性的生物标记来鉴定敏感性或抗性细胞。

发明内容

技术问题

一个或多个实施方式包括鉴定患有波齐替尼敏感性癌症的受试者的方法。

一个或多个实施方式包括治疗受试者中波齐替尼敏感性癌症的方法。

一个或多个实施方式包括用于治疗受试者癌症的药物组合物。

一个或多个实施方式包括波齐替尼在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

一个或多个实施方式包括鉴定患有波齐替尼耐药性癌症的受试者的方法。

一个或多个实施方式包括治疗受试者中波齐替尼耐药性癌症的方法。

技术方案

现在将详细参考实施方式，其示例在附图中示出，其中相同的标号一致表示相同的组件。在此方面，本实施方式可具有不同的形式，且不应被解释为限于本文所示的描述。因此，下面仅通过参考附图来描述实施方式，以解释本说明书的各方面。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何和所有组合。表述如“至少一个”在位于组件列表的前时，是用于修饰整个组件列表，而非修饰列表中的各个元素)。

本文所用的术语“受试者”是指应用或进行本公开内容的任一个体或患者。该受试者可以为动物，包括人类。该动物可以为哺乳动物。该动物包括如小鼠、大暑、仓鼠和天竺鼠的啮齿类；猫、狗、兔、乳牛、马、山羊、绵羊、猪，以及灵长类(猴、黑猩猩、红毛猩猩和大猩猩)。

本文所用的术语“对波齐替尼敏感”或“波齐替尼敏感性癌症”是指与在波齐替尼不存在时相比，在波齐替尼存在时具有较慢生长的细胞或癌症。术语“敏感性”可以表明波齐替尼对于细胞的细胞毒性或抑制细胞生长作用。在波齐替尼存在下，敏感性细胞或细胞株可具有变化1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或更多倍的生长速率。敏感性可以通过基因序列或基因复制数变化、或特定蛋白质或mRNA表达的增加或降低来测量。关于敏感性细胞或细胞株，特定蛋白质或mRNA表达可以变化1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25或更多倍。

本文所用的术语“对波齐替尼耐药”或“波齐替尼耐药性癌症”是指在波齐替尼存在下具有正常(或基本)生长、或甚至在波齐替尼不存在下的生长类似于在波齐替尼存在下的生长水平的细胞或癌症。在波齐替尼存在下，耐药性可以通过细胞生长速率的相对维持或基因序列或基因复制数的变化、或特定蛋白质或mRNA表达的增加或降低来测量。

关于细胞或细胞株的耐药性，在波齐替尼存在下，一个或多个耐药性生物标记参数可以变化1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25或更多倍。

本文所用的术语“治疗有效剂量”或“有效量”是指波齐替尼足以改善症状的量，例如，足以治疗、治愈、预防或改善相关医疗状态，或足以导致治疗、治愈、预防速率的增加或病症的改善，或在典型治疗患者组中提供统计学上显著的改善。当提及单独施用的各活性成分时，治疗有效量或剂量仅指该成分。当提及组合物时，治疗有效量或剂量是指可导致治疗效果的活性成分组合量，不论其如何组合施用，包括依序或同时施用。在各实施方式中，波齐替尼的治疗有效量可导致与癌症相关的症状改善，包括食欲、口腔疼痛、上腹痛、疲劳、腹部肿胀、持续性疼痛、骨痛、恶心、呕吐、便秘、体重减轻、头痛、直肠出血、夜间出汗、消化不良和排尿疼痛。

本文所用的术语“治疗”是指预防性治疗或治疗性治疗。在一个或多个实施方式中，“治疗”是指向受试者施用化合物或组合物用于治疗或预防目的。

本文所用的术语“治疗性”治疗是指施用于已具有病理征兆或症状的受试者以降低或消除该征兆或症状。该征兆或症状可以为生化性、细胞性、组织性、功能性或生理性，或主观性或客观性。

本文所用的术语“预防性”治疗是指施用于并未显示出疾病征兆或仅显示出疾病初始征兆的受试者以降低病理风险。本文所用的化合物或组合物可以预防性治疗提供以降低病理学可能性，或在疾病发生时使病理学的严重度降至最低。

本文所用的术语“药物组合物”是指适于人类和动物、包括哺乳动物的药物用途的组合物。该药物组合物可包括治疗有效量的本文所用的波齐替尼或其他产品，任选地其他生物活性剂，以及任选地药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体、或药学上可接受的稀释剂。在一个实施方式中，除了包括活性成分和构成载体的非活性成分的组合物外，该药物组合物可以包括直接或间接由一种或多种成分组合、复合或聚集，一种或多种成分解离，或一种或多种成分的其他反应类型或交互作用而产生的产物。因此，根据本公开的药物组合物包括通过将根据本发明的化合物与赋形剂、载体或稀释剂混合而制备的任何组合物，其中该赋形剂、载体和稀释剂为药学上可接受的。该药物组合物可以为单位剂型。该药物组合物可以具有口服或肠胃外配方。该药物组合物可以为片剂或注射剂的形式。包含波齐替尼的药物组合物的示例公开于美国专利公开号US20130071452A1中，其内容通过引用并入本文。

本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲食盐水溶液、5％水溶液和右旋醣乳化物(例如油/水或水/油乳化物)、缓冲液，或等等。赋形剂的非限制性示例包括佐剂、黏着剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂、芳香剂和着色剂。该药物载体取决于活性剂的预期施用方法。相关技术的施用方法包括肠内(例如口服)施用，或肠胃外(例如皮下、肌肉内、静脉内或腹膜内注射，或局部、经皮或黏膜)施用。

本文所用的活性试剂的“药学上可接受的”或“药理上可接受的”盐是指一种适用于生物学方面或其他方面的物质。也就是说，该盐可以施用于受试者而不会引起不希望的生物效应，或与包含该盐的组合物的任一成分或与受试者上或受试者中存在的任一成分产生有害的相互作用。

本文所用的术语“核酸”或“寡核苷酸”或“多核苷酸”或其语法等效物是指共价连接在一起的两个或更多个核苷酸。核酸通常是单链或双链脱氧核醣核苷酸或核醣核苷酸聚合物(纯的或混合的)。该术语可以包括含有天然存在的和非天然存在的核苷酸类似物、或经修饰的骨架残基或链接的核酸，该核酸具有链接、结构或功能特性，所有这些都与参考核酸相似，并以类似于参考核苷酸的方式代谢。此种类似物的非限制性示例包括硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核醣核苷酸和肽-核酸(PNA)。在某些情况下，核酸可以包括具有一个或多个不同链接的核酸类似物，例如酰胺基磷酸酯链接、硫代磷酸酯链接、二硫代磷酸酯链接或O-甲基亚酰胺磷酸酯链接。在一个实施方式中，该核酸可以包括磷酸二酯链接。在某些情况下，术语核酸可以与基因、cDNA、mRNA、寡核苷酸和多核苷酸互换使用。

术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”可以互换使用以指氨基酸残基的聚合物。氨基酸可以常规已知的三字母符号或单字母符号表示，如IUPAC-IUB生物化学命名委员会所建议。

术语“样品”与“生物样品”是指任何适用于本公开的样品。该样品含有核酸和/或蛋白质。根据本公开的生物样品可以为组织样品，例如，选自唾液活组织检查、核心针活组织检查和切片活组织检查的活检标本。在一个实施方式中，根据本公开的生物样品可以为体液，例如血液、血清、血浆、痰液、肺吸出液或尿液。

本文所用的术语“扩增”是指在与基因或扩增子结合使用时，log2(比例)>1的情况，也就是说，与正常细胞相比，扩增事件导致基因或扩增子数量变为两倍或更多倍。在此，关于log2(比例)，该比例表示(靶细胞的复制数/正常细胞的复制数)。正log2(比例)(也称为“正log-比例”)代表DNA复制数增加，并且负log2(比例)(也称为“负log-比例”)代表DNA复制数损失或缺失。因此，DNA复制数的损失或缺失表示该值(靶细胞的复制数/正常细胞的复制数)小于1，也就是说，靶细胞的复制数小于正常细胞的复制数。DNA复制数中的术语“损失”和“缺失”可互换使用。基因的复制数扩增(可以为至少1、至少2、至少3、至少6、或至少7的log2(比例)。

本文所用的术语“正常细胞”或“对应的正常细胞”是指衍生自与癌细胞来源器官的同一种类的细胞。在一个方面，该对应的正常细胞包括从健康人类获得的细胞样品。这种对应的正常细胞可以但不必定从与提供待测癌细胞的受试者的年龄匹配和/或具有相同性别的受试者获得。在另一方面，该对应的正常细胞可以包括从患有癌症受试者的部分其他健康组织获得的细胞样品。在一个或多个实施方式中，基因组扩增的测定可以通过比较癌症的基因组与正常细胞的基因组进行。

本公开的第一方面提供了一种用于治疗受试者癌症的药物组合物，该药物组合物包含波齐替尼，其中该受试者具有癌细胞，该癌细胞具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。

该癌症可以为乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、胃癌、直肠癌、肾癌、血癌或胰脏癌。

波齐替尼、即1-[4-[4-(3，4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹啉-6-基]氧基哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮，或其药学上可接受的水合物和/或盐类由下式1表示。

该药学上可接受的盐可以为无机盐、有机酸盐或金属盐。无机盐可以是盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐或二硫酸盐。有机酸盐可以是苹果酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、苯甲酸、三叶酸(camsylic acid)或涡漩酸(eddylic acid)的盐。该金属盐可以为钙盐、钠盐、镁盐、锶盐或钾盐。在一个实施方式中，波齐替尼为盐酸盐且可以为片剂。波齐替尼可以每日0.1mg/kg体重至50mg/kg体重的量施用。

波齐替尼是一种低分子量化合物，其选择性地和不可逆地抑制EGFR家族、包括Her1、Her2和Her4，并且是对EGFR和Her2以及耐药性突变株的活化具有优异抑制作用的泛-Her抑制剂。波齐替尼的活性公开于美国专利号8,188,102B和2013/0071452A1中，其在此通过引用并入。美国专利号8,188,102B中的式I化合物为实施例36的化合物。波齐替尼抑制各种癌症的癌细胞生长，该癌细胞具有体外Her1或Her2过度表达或活化突变，并且可有效地抑制具吉非替尼或厄洛替尼耐药性的肺癌细胞生长。此外，波齐替尼显示了在体内移植有肿瘤细胞的异种移植动物模型中表现出有效阻断肿瘤生长的效果。此外，波齐替尼对于EGFR及其突变体具有广泛且优异的抑制作用，并具有广泛且更有效的治疗领域，包括其他已知EGFR靶抗体药物和低分子量药物的耐药性区域。基于这些效果，可获得对于与其他药物组合疗法和对各种实体癌耐药性的改善效果，相对于相关技术的治疗药剂的增进反应率，以及存活时间延长效果。

波齐替尼目前正在进行癌症治疗的临床试验，例如乳腺癌。基于这些临床研究的结果，本公开已发现波齐替尼敏感性或耐药性生物标记。

该药物组合物可以包含治疗有效量的除波齐替尼以外的其他癌症治疗剂，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体和药学上可接受的稀释剂。该其他癌症治疗剂可以为EGFR家族抑制剂。

本文所用的术语“HER2”是指由人类ERBB2基因编码的蛋白质。本文所用的术语“HER2”是指ERBB2(人类)、HER2/neu或Erbb2(啮齿类)。

本文所用的术语“PIK3CA”是指磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶或催化亚基α。PIK3CA为I型PI 3-激酶催化亚基家族，且也称为p110a蛋白。PIK3CA具SEQ ID NO：5的氨基酸序列，且可以由SEQ ID NO：6的核苷酸序列编码。

本文所用的术语“BRAC1-相关RING蛋白1(BARD1)”是指由人类BARD1基因编码的蛋白质。该人类BARD1蛋白具有777个氨基酸并含有一个RING手指型结构域、四个锚蛋白重复序列和两个串联的BRCT结构域。

本文所用的术语“SET结合蛋白1(SETBP1)”是指由人类SETBP1基因编码的蛋白质。在人类中，此基因已知位于染色体19的长臂(q)12.3，即18q12.3。

本文所用的术语“神经源性基因座缺口同源蛋白3(NOTCH3)”是指由人类NOTCH3基因编码的蛋白质。在人类中，此基因已知位于染色体19的p13.12或19p13.12。

本文所用的术语“SH2B衔接蛋白3(SH2B3)”也称为淋巴细胞衔接蛋白(LNK)，且由人类染色体12上的SH2B3基因编码。

本文所用的术语“CDK12细胞周期蛋白-依赖性激酶12(CDK12)”是指由人类CDK12基因编码的蛋白质。该酶为细胞周期蛋白-依赖性激酶蛋白家族的成员。

本文所用的术语“BRCA1”是指肿瘤抑制蛋白。BRCA1已知在人类染色体17q12.31上表达。

本文所用的术语“信号转导和转录激活因子3(STAT3)”是指由人类STAT3基因编码的转录因子。STAT3已知在人类染色体17q21.2上表达。

本文所用的术语“成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)”是FGFR家族的成员，且由人类FGFR3基因编码。

关于该组合物，该受试者可患有乳腺癌。该受试者可患有HER2-阳性转移性乳腺癌。该受试者可能先前已进行HER2靶向的癌症治疗，但未用波齐替尼治疗。该癌症治疗可以为用HER2靶向的癌症治疗剂治疗。该治疗剂可以为EGFR抑制剂。该EGFR抑制剂可选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、卡尼替尼、佩利替尼、尼拉替尼、(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、曲妥珠单抗、马妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼珠单抗、帕妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁单抗、尼珠单抗、西妥昔单抗、埃克替尼、阿法替尼以及其药学上可接受的盐。该治疗剂可以为抗EGFR家族抗体，或包含抗EGFR家族抗体的复合物。抗EGFR家族抗体可以为抗HER1抗体、抗HER2抗体或抗HER4抗体。

关于该组合物，该癌细胞可以在ERBB2基因区域具有一个或多个，例如两个或更多个、三个或更多个、或四个或更多个突变。

该癌细胞可以在ERBB2基因的细胞外结构域-编码区域或ERBB2基因的序列上游具有一个或多个，例如两个或更多个、三个或更多个、或四个或更多个突变。

关于该组合物，在该癌细胞中，ERBB2基因的复制单元平均数可以为2或更多，例如3或更多、4或更多、5或更多、6或更多、7或更多、16或更多、2至6、2至5、3至6、3至5或4至6。

该癌细胞可以对波齐替尼敏感。

在ERBB2基因区域中的突变可以为点突变。该点突变可以为导致氨基酸取代的点突变、导致mRNA剪接的点突变、或上游区域中的点突变。该突变可以包括导致选自SEQ IDNO：1的ERBB2氨基酸序列的Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的核苷酸突变，以及至少一种取代性突变，其选自SEQ ID NO：2的ERBB2-编码核苷酸序列中位置1898的G被C取代、SEQ ID NO：3的核苷酸序列中位置100的A被G取代、以及SEQ ID NO：4的核苷酸序列中位置100的C被T取代。SEQ ID NO：1和3分别为ERBB2的氨基酸序列和核苷酸序列，并且SEQ ID NO：3和4为ERBB2基因的上游核苷酸序列。导致选自Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的核苷酸突变可以为在SEQ ID NO：2核苷酸序列中位置1702的C被G取代、位置1802的C被G取代、位置1884的C被G取代、位置2653的C被T取代、位置428的G被A取代、位置1301的G被A取代、以及位置2620的G被A取代。

本公开的第二方面提供了波齐替尼在制备用于治疗患有乳腺癌的受试者的药物中的用途，其中该受试者具有乳腺癌细胞，其选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因部分(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化。

本公开的第三方面提供了一种治疗受试者中乳腺癌的方法，该方法包括向患有乳腺癌的受试者施用治疗有效量的波齐替尼，其中该受试者的乳腺癌细胞具有ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。

在该方法中，该受试者可患有HER2-阳性转移性乳腺癌。该受试者可能先前已进行HER2靶向的癌症治疗。该癌症治疗可以为用HER2靶向的癌症治疗剂治疗。该治疗剂可以为EGFR抑制剂。该EGFR抑制剂可选自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、卡尼替尼、佩利替尼、尼拉替尼、(R，E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯酰基)氮杂环庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基异烟酰胺、曲妥珠单抗、马妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、尼珠单抗、帕妥珠单抗、尼妥珠单抗、扎鲁单抗、尼珠单抗、西妥昔单抗、埃克替尼、阿法替尼以及其药学上可接受的盐。该治疗剂可以为抗EGFR家族抗体，或包含抗EGFR家族抗体的复合物。抗EGFR家族抗体可以为抗HER1抗体、抗HER2抗体或抗HER4抗体。

该癌细胞可以在ERBB2基因区域具有一个或多个，例如两个或更多个、三个或更多个、或四个或更多个突变。

该癌细胞可以在ERBB2基因的编码细胞外结构域的区域或上游区域包括一个或多个，例如两个或更多个、三个或更多个、或四个或更多个突变。

在该癌细胞中，ERBB2基因的复制单元平均数可以为2或更多，例如3或更多、4或更多、5或更多、6或更多、7或更多、16或更多、2至6、2至5、3至6、3至5或4至6。

该癌细胞可以为波齐替尼敏感性的。

在ERBB2基因区域中该突变可以为点突变。该点突变可以为导致氨基酸取代的点突变、导致mRNA剪接的点突变、或上游区域中的点突变。该突变可以包括导致选自SEQ IDNO：1的ERBB2氨基酸序列的Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的核苷酸突变，以及至少一种取代性突变，其选自SEQ ID NO：2的ERBB2-编码核苷酸序列中位置1898的G被C取代、SEQ ID NO：3的核苷酸序列中位置100的A被G取代、以及SEQ ID NO：4的核苷酸序列中位置100的C被T取代。导致选自Q568E、P601R、I628M、P885S、R143Q、R434Q和E874K中的至少一个氨基酸取代的核苷酸突变可以为在SEQ ID NO：2核苷酸序列中位置1702的C被G取代、位置1802的C被G取代、位置1884的C被G取代、位置2653的C被T取代、位置428的G被A取代、位置1301的G被A取代、以及位置2620的G被A取代。

该施用可以为口服或肠胃外。肠胃外施用包括皮下注射、静脉内施用、肌肉内施用、鞘内施用、皮内施用和腹膜内施用等。

第四方面提供了一种治疗受试者中波齐替尼敏感性癌症的方法，该方法包括：检测从该受试者获得的含癌细胞样品具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种，其中具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种表明该癌细胞对波齐替尼敏感；以及向患有波齐替尼敏感性癌症的受试者施用治疗有效量的波齐替尼。

第五方面提供了一种鉴定患有波齐替尼敏感性癌症的受试者的方法，其通过鉴定从该受试者获得的含癌细胞样品具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种而进行，其中当该癌细胞对波齐替尼敏感时，确认了该含癌细胞样品具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。

在第四与第五方面，该检测可以包括请求提供分析结果的测试，该分析结果用于确定从受试者分离的癌细胞是否具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。在第四方面，与进行该施用的人不同，该人可能被要求进行该测试。

在第四与第五方面，该检测可以包括提供从该受试者获得的含癌细胞样品。该检测可以包括分析样品中的核酸或其表达产物。该分析可以测量选自ERBB2基因、包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列的ERBB2基因区域、ERBB3基因、BARD1基因、SETBP1基因、PIK3CA基因、NOTCH3基因、SH2B3基因、CDK12基因、BRCA1基因、STAT3基因和FGFR3基因中的至少一种的突变水平和基因复制数。该分析可以技术上已知的方法进行。

该检测可以包括进行至少一种分析，所述分析选自测序、大小分析、引物延伸分析、等位基因特异性引物延伸分析、等位基因特异性核苷酸杂交分析、5'-核酸酶降解试验、使用分子信标的试验、单链构型多样性、杂交分析和寡核苷酸连接分析。由于这些分析，基因中的突变水平可以是可测量的。

该检测可以包括测量选自ERBB2基因、ERBB3基因、BARD1基因、SETBP1基因、PIK3CA基因、NOTCH3基因、SH2B3基因、CDK12基因、BRCA1基因、STAT3基因和FGFR3基因中的至少一个基因的复制单元平均数，以鉴定复制单元平均数的增加。复制单元平均数的测量可以技术上已知的方法进行。复制单元平均数的测量可以包括单一核苷酸多样性(SNP)阵列、比较式基因组杂交(CGH)、southern印迹分析、荧光原位杂交(FISH)和银原位杂交(SISH)中的至少一种分析。

在第四与第五方面，在检测时，ERBB2基因区域中的2个或更多、3个或更多、或4个或更多个突变表明该癌细胞对波齐替尼敏感。

在第四与第五方面，在检测时，ERBB2基因的编码细胞外结构域的区域或其上游区域中存在2个或更多、3个或更多、或4个或更多个突变表明该癌细胞对波齐替尼敏感。

在第四与第五方面，在检测时，在ERBB2基因区域中存在有一各或多个突变且ERBB2基因的复制单元平均数为2或更多、3或更多、4或更多，或5或更多、6或更多、7或更多、16或更多、2至6、2至5、3至6、3至5或4至6示出了该癌细胞对波齐替尼敏感。

在第四与第五方面，该方法可以包括测量样品中基因的表达水平。该表达水平可以为由该基因表达的mRNA或蛋白质水平。该测量可以包括选自转录物表达阵列、RNA原位杂交、northern印迹分析、直接外显子和经由转录物测序的转录物计数中的至少一种。蛋白质水平的测量可包括蛋白质阵列(例如ELISA和逆相蛋白质试验-RPPA，或细胞或组织裂解物或提取物的western印迹分析)、组织切片的免疫组织化学染色(IHC)分析以鉴定靶蛋白的存在，或抗体类方法用于检测靶蛋白的蛋白质表达增加。

在第四与第五方面，该检测可以包括提供衍生自从该受试者获得的癌细胞的多核苷酸和/或蛋白质；通过将多核苷酸和/或蛋白质与微阵列接触来提供测试样品的基因与蛋白质的突变分布与表达分布；以及比较该基因和蛋白质与对照组样品的突变分布与表达分布。该微阵列可以为其上固定有链接至靶核苷酸的多核苷酸探针、或是链接至靶蛋白的结合物质的微阵列。该结合物质可以为抗体。

第六方面提供了一种治疗受试者癌症的方法，该方法包括选择待通过使用波齐替尼治疗癌症的受试者，基于从该受试者分离的癌细胞是否具有ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种，其中具有至少一种表明该癌细胞对波齐替尼敏感；以及向所选择的受试者施用治疗有效量的波齐替尼。

在该方法中，该选择是检测从该受试者获得的癌细胞是否具有ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种，其中具有至少一种表明该癌细胞对波齐替尼敏感。该检测与上述相同。

该检测可以包括请求提供分析结果的测试，该分析结果用于确定从受试者分离的癌细胞是否具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种。与进行该施用的人不同，该人可以被要求进行该测试。

该选择可以包括提供从该受试者获得的含癌细胞样品；分析该含癌细胞样品以鉴定癌细胞是否具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种；并且当该癌细胞具有选自ERBB2基因的复制数扩增、ERBB2基因区域(包括ERBB2基因及其上游10kb内的序列)的一个或多个突变、ERBB3野生型基因、BARD1野生型基因、SETBP1野生型基因、PIK3CA野生型基因、NOTCH3基因的一个或多个突变、SH2B3基因的一个或多个突变、CDK12基因的复制数扩增、BRCA1基因的复制数缺失、STAT3基因的复制数缺失和FGFR3基因的无复制数变化中的至少一种时，确定该受试者为待通过使用波齐替尼治疗的受试者。

在该选择中，当该癌细胞在ERBB2基因区域具有一个或多个突变时，例如，两个或更多个突变，该受试者选择为待通过使用波齐替尼治疗的受试者。

在该选择中，当该癌细胞在ERBB2的编码细胞外结构域的区域或ERBB2基因区域中ERBB2基因上游具有一个或多个突变时，该受试者选择为待通过使用波齐替尼治疗的受试者。

在该选择中，当癌细胞在ERBB2基因区域中具有一个或多个突变，并且ERBB2基因复制单元平均数为2或更多时，该受试者选择为待通过使用波齐替尼治疗的受试者。

在第一至第六方面，NOTCH3基因中的一个或多个突变可包括选自R75Q、D1171V、C388Y、D1598V、E1161K、G1347R、R1175W、A198V、P2191L、D1443A、R1175W、R1761C、L1518M、R1309L、R1175W和R572L中的至少一种。SH2B3基因中的一个或多个突变包括选自I568T、A536T、R551W、A102S和I568T中的至少一种。

第七方面提供了一种治疗受试者癌症的方法，该方法包括向患有癌症的受试者施用治疗有效量的除波齐替尼外的治疗药物，其中该受试者的癌细胞具有选自ERBB3基因中存在一个或多个突变、BARD1基因中存在一个或多个突变、SETBP1基因中存在一个或多个突变、PIK3CA基因中存在一个或多个突变和FGFR3基因中存在复制数变化中的至少一种。

第八方面提供了一种治疗受试者癌症的方法，该方法包括基于从该受试者分离的癌细胞是否具有选自ERBB3基因中存在一个或多个突变、BARD1基因中存在一个或多个突变、SETBP1基因中存在一个或多个突变、PIK3CA基因中存在一个或多个突变和FGFR3基因中存在复制数变化中的至少一种存在，选择该受试者为待通过使用除波齐替尼外的治疗药物进行治疗的受试者，其中具有一种或多种存在表明该癌细胞对波齐替尼具有耐药性；以及向选择的受试者施用治疗有效量的除波齐替尼外的癌症治疗药物。

第九方面提供了一种治疗受试者中波齐替尼耐药性癌症的方法，该方法包括：检测从受试者获得的含癌细胞样品具有选自ERBB3基因中存在一个或多个突变、BARD1基因中存在一个或多个突变、SETBP1基因中存在一个或多个突变、PIK3CA基因中存在一个或多个突变和FGFR3基因中存在复制数变化中的至少一种存在，其中具有一种或多种存在表明该癌细胞对波齐替尼具有耐药性；以及向该受试者施用治疗有效量的除波齐替尼外的癌症治疗药物。

第十方面提供了一种鉴定患有波齐替尼耐药性癌症的受试者的方法，该方法包括：检测从受试者获得的含癌细胞样品具有选自ERBB3基因中存在一个或多个突变、BARD1基因中存在一个或多个突变SETBP1基因中存在一个或多个突变、PIK3CA基因中存在一个或多个突变和FGFR3基因中存在复制数变化中的至少一种存在，其中具有一种或多者的存在表明该癌细胞对波齐替尼具有耐药性。

在第七至第十方面，ERBB3基因的一个或多个突变可以为导致选自T355I、R967K、R1127H、E1189K、T1342K、R1127H与1093_1096del中的至少一种的核苷酸突变，BARD1基因的一个或多个突变可以为导致选自359_369del和V571E中的至少一种的核苷酸突变，SETBP1基因的一个或多个突变可以为导致选自V1450M、R1008H、T1078H、H1206L、E1466D、R627C、E740K和E1466D中的至少一种的核苷酸突变，并且PIK3CA基因的一个或多个突变可以为导致选自I889M、E542K、H1047R、H1047L和E545K中的至少一种的核苷酸突变。

附图说明

结合附图，从以下实施方式的描述中，这些和/或其他方面将变得清楚且更容易理解，其中：

图1为示出了关于ERBB3基因的突变(突变数＝10)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图；

图2为示出了关于BARD1基因的突变(突变数＝9)与预后(A、B)和PFS(C)的相关性的示意图；

图3为示出了关于NOTCH3基因的突变(突变数＝13)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图；

图4为示出了关于SH2B3基因的突变(突变数＝6)与预后(A、B)和PFS(B)的相关性的示意图；

图5为示出了关于SETBP1基因的突变(突变数＝13)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图；

图6为示出了关于PIK3CA基因的突变(突变数＝34)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图；

图7为示出了关于CDK12基因扩增(扩增受试者数＝42)与预后(A、B和C)和PFS(D)的相关性的示意图；

图8为示出了关于BRCA1基因缺失(缺失受试者数＝9)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图；

图9为示出了关于STAT3基因缺失(缺失受试者数＝5)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图；

图10为示出了关于FGFR3基因缺失或扩增的基因复制数变化(突变数＝5)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图；

图11示出了表明ERBB2突变与预后的相关性的表格；

图12示出了表明ERBB2突变与PFS的相关性的图示；

图13示出了用波齐替尼治疗后ERBB2基因及其上游区域的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的13例突变患者；

图14示出了用波齐替尼治疗后PIK3CA基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的34例突变患者；

图15示出了用波齐替尼治疗后ERBB3基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的10例突变患者；

图16示出了用波齐替尼治疗后BARD1基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的9例突变患者；

图17示出了用波齐替尼治疗后NOTCH3基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的12例突变患者；

图18示出了用波齐替尼治疗后SH2B3基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的6例突变患者；以及

图19示出了用波齐替尼治疗后SETBP1基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的13例突变患者。

具体实施方式

在下文中，将参考实施例更详细地描述本公开。然而，这些实施例仅用于说明目的，且本公开的范围不限于这些实施例。

实施例1：波齐替尼根据乳腺癌患者的基因信息的药效

向乳腺癌患者施用波齐替尼，并根据乳腺癌患者的基因型确认其药效。

1、波齐替尼的施用以及乳腺癌患者的基因型分析

波齐替尼为正在进行临床发展的泛-HER抑制剂小分子乳腺癌治疗试剂。波齐替尼在临床前和早期临床研究中通过HER家族酪胺酸激酶的不可逆抑制而显示出有效的抗肿瘤活性。最近，通过对波齐替尼单一治疗的开放标签、多中心、两阶段研究，评估了波齐替尼是否可以为经历两次或更多次2HER2靶向治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一种选择。评估了HER2阳性转移性乳腺癌的基因特征，并研究了波齐替尼对HER2阳性转移性乳腺癌(MBC)的潜在生物标记。

实验方法如下。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家Her2指南，所有MBC患者均被诊断为HER2阳性转移性乳腺癌。从这些患者获得新鲜组织样品或FFPE样品，并用于提取DNA和RNA以用于下一代测序(NGS)。

从样品中提取DNA和RNA并在其上进行NGS。通过使用定制的381癌症基因盘(CancerSCAN^TM，Samsung Hospital，Inc.)进行靶向深度测序并分析测序数据、免疫组织化学和临床结果之间的相关性。

将有效量的波齐替尼施用于乳腺癌患者。观察患者的预后。预后分为部分缓解(PR)、稳定性疾病(SD)和进行性疾病(PD)。对于每位患者，还鉴定了疾病无恶化存活期(PFS)。

2.基因型的敏感性分析和波齐替尼治疗

自2015年4月至2016年2月，共106位患者参与临床试验。生物标记数据得自这些患者中的75名。

在75例患者中，PR为14名、SD为41名且PD为20名。基因具有129个突变与复制数变化(CNV)。选择具有突变频率为5或更高的CNV。显著性阈值为p值<0.05。对于63名乳腺癌患者，HER IHC评分为3+，对于12例患者为2+。HER2的IHC评分与HER2的复制数(CN)呈正相关(p＝0.001)，但11例乳腺癌组织未显示HER2复制数扩增(6例患者的HER2 IHC评分为2+且5例患者的HER2 IHC评分为3+)。

因此，在突变存在下，ERBB3基因(突变数＝10)、BARD1基因(突变数＝9)、SETBP1基因(突变数＝13)和PIK3CA基因(突变数＝34)与不良预后相关。在突变存在下，NOTCH基因(突变数＝13)和SH2B3基因(突变数＝6)与良好预后相关。CDK12(具有复制数扩增的受试者数＝42)和ERBB2基因的复制数扩增各自与良好预后相关。BRCA1基因和STAT3基因各自的复制数缺失与不良预后相关。FGFR3基因(复制数变化的数目＝5)与不良预后相关。

图1为示出了关于ERBB3基因的突变(突变数＝10)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图。如图1所示，当ERBB3基因具突变时，该突变与预后和PFS的改善相关((A)的p值为0.003且(B)的p值为0.0012)。

图2为示出了关于BARD1基因的突变(突变数＝9)与预后(A、B)和PFS(C)的相关性的示意图。如图2所示，当BARD1基因具有突变时，该突变与预后恶化有关。参考图2，(A)与(B)示出了PD(具有进行性疾病的受试者数)相对于(PRSD(具有部分复发与稳定态疾病的受试者数)以及PD(具有进行性疾病的受试者数)相对于PR(具有部分复发疾病的受试者数)的费舍尔准确性检验结果((A)的p值为0.001且(B)的p值为0.0026)，并且(C)示出了PFS。

图3为示出了关于NOTCH3基因的突变(突变数＝13)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图。如图3所示，当NOTCH3基因具有突变时，该突变与预后和PFS的改善相关((A)的p值为0.0107且(B)的p值为0.0168)。

图4为示出了关于SH2B3基因的突变(突变数＝6)与预后(A、B)和PFS(B)的相关性的示意图。如图4所示，当SH2B3基因具有突变时，该突变与预后和PFS的改善相关。(A)的p值、(B)的p值和(C)的p值分别为0.0097、0.0266和0.0285。

图5为示出了关于SETBP1基因的突变(突变数＝13)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图。如图5所示，当SETBP1具有突变时，该突变与预后和PFS的改善相关((A)的p值为0.0332且(B)的p值为0.0049)。

图6为示出了关于PIK3CA基因的突变(突变数＝34)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图。如图6所示，当PIK3CA具有突变时，该突变与预后和PFS的恶化相关((A)的p值为0.0307且(B)的p值为0.0274)。

图7为示出了关于CDK12基因扩增(扩增受试者数＝42)与预后(A、B和C)和PFS(D)的相关性的示意图。如图7所示，当CDK12基因具有突变时，该突变与预后和PFS的改善相关。

图8为示出了关于BRCA1基因缺失(缺失受试者数＝9)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图。如图8所示，当BRCA1基因具有缺失时，该突变与预后和PFS的改善相关。

图9为示出了关于STAT3基因缺失(缺失受试者数＝5)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图。如图9所示，当STAT3基因具有缺失时，该突变与预后和PFS的改善相关。

图10为示出了关于FGFR3基因缺失或扩增的基因复制数变化(突变数＝5)与预后(A)和PFS(B)的相关性的示意图。如图10所示，当FGFR3具有缺失或扩增时，该突变与预后和PFS的恶化相关。

关于ERBB2基因，进行扩增分析并鉴定突变与症状和PFS之间的关系。在75例患者中，有13例患者在ERBB2基因中或上游具有突变。突变总数为18，其中一些患者具有多个突变。用波齐替尼治疗显示阳性预后的突变，即部分缓解大部分位于细胞外结构域或上游。

图11示出了表明ERBB2突变与预后的相关性的表格。

图12示出了表明ERBB2突变与PFS的相关性的图示。

参考图11和12，(A)示出了存在ERBB2突变时的分析结果，(B)示出了存在两个或更多个ERBB2突变时的分析结果，(C)示出了当ERBB2突变存在于细胞外结构域或在上游内时的分析结果，(D)示出了当存在ERBB2突变且复制数扩增(log2(比例)>2)时的分析结果，以及(E)示出了当存在ERBB2突变且复制数扩增(log2(比例)>4)时的分析结果。参考图11，(C)、(D)和(E)具有显著性，并且参考图12，(C)和(E)具有显著性。

图13示出了用波齐替尼治疗后ERBB2基因及其上游区域的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的13例突变患者。

参考图13至19，PR代表部分缓解，SD代表稳定态疾病，PD代表进行性疾病。EP/PR和IHC表示乳腺癌细胞是否具有受体状态，其中在表面上及其细胞质和细胞核中存在雌激素受体(ER)、黄体素受体(PR)和HER2。EP/PR表示ER和PR的状态。免疫组织化学(IHC)表明通过IHC测量的乳腺癌细胞的HER2状态。所有检验的癌细胞均表达2或更多HER2。

参考图13与14，当用波齐替尼治疗时，显示治疗功效的细胞都具有log2(复制数)为2或更多、3或更多、或4或更多的ERBB2基因复制数。

AA变化和AA位置分别表明突变发生的氨基酸及其位置。数字表明基于SEQ ID NO：1的氨基酸序列的数字。SEQ ID NO：2对应于NCBI登录号NM_004448的核苷酸序列，且SEQ IDNO：1是由其编码的氨基酸。

结构域代表发生突变的ERBB2结构域，且ERBB2包括细胞外结构域(氨基酸23-652)、跨膜结构域(氨基酸653-675)、细胞质结构域(氨基酸676-1255)和蛋白激酶结构域(氨基酸720-987)。上游代表发生在不是编码ERBB2的区域的基因上游的突变。开始表明参考染色体17的核苷酸序列的数字。

参考图13，患者1至10示出了部分复发和稳定态疾病，其表明波齐替尼治疗是有效的。乳腺癌可能具有为2或更多、4或更多、6或更多、或16或更多的ERBB2基因log2(比例)。乳腺癌可能具有转移性HER2-阳性乳腺癌。在乳腺癌中，当通过IHC测量时，HER2可能表达3+或更高的水平。乳腺癌可以具有2或更多，或4或更多个突变。

图14示出了用波齐替尼治疗后PIK3CA基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的34例患者。

参考图11至14，复制数代表log2(比例)。

图15示出了用波齐替尼治疗后ERBB3基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的10例患者。

图16示出了用波齐替尼治疗后BARD1基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的9例患者。

图17示出了用波齐替尼治疗后NOTCH3基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的12例患者。

图18示出了用波齐替尼治疗后SH2B3基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的6例患者。

图19示出了用波齐替尼治疗后SETBP1基因的基因型分析以及预后，针对来自75例患者中的13例患者。

应当理解，本文描述的实施方式应仅被认为是描述性意义而非出于限制的目的。每个实施方式的特征或方面的描述通常应被认为可用于其他实施方式中的其他类似特征或方面。

虽然已参考附图描述一个或多个实施方式，但本领域一般技术人员应理解，在不脱离以下权利要求中所定义的本公开精神和范畴的情况下，可在形式和细节上进行各种改变。

工业实用性

根据鉴定患有波齐替尼敏感性癌症的受试者的方法，可有效鉴定患有波齐替尼敏感性癌症的受试者。

根据治疗患者的波齐替尼敏感性癌症的方法，可有效治疗波齐替尼敏感性癌症。

用于治疗受试者癌症的药物组合物用于治疗患者的波齐替尼敏感性癌症。

关于波齐替尼的用途，在制备用于治疗癌症的药物时，波齐替尼可有效用于制备待施用于患有癌症的受试者的药物。

根据鉴定患有波齐替尼耐药性癌症的受试者的方法，可有效鉴定患有波齐替尼耐药性癌症的受试者。

根据治疗受试者的波齐替尼耐药性癌症的方法，可有效治疗受试者的波齐替尼耐药性癌症。

<110> 韩美药品株式会社

<120> 表示对癌症的波齐替尼治疗有反应的生物标记

<130> PX057401OV

<160> 6

<170> KopatentIn 2.0

<210> 1

<211> 1255

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu

1 5 10 15

Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys

20 25 30

Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His

35 40 45

Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr

50 55 60

Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val

65 70 75 80

Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu

85 90 95

Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr

100 105 110

Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro

115 120 125

Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser

130 135 140

Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln

145 150 155 160

Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn

165 170 175

Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys

180 185 190

His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser

195 200 205

Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys

210 215 220

Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys

225 230 235 240

Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu

245 250 255

His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val

260 265 270

Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg

275 280 285

Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu

290 295 300

Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln

305 310 315 320

Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys

325 330 335

Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu

340 345 350

Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys

355 360 365

Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp

370 375 380

Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe

385 390 395 400

Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro

405 410 415

Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg

420 425 430

Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu

435 440 445

Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly

450 455 460

Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val

465 470 475 480

Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr

485 490 495

Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His

500 505 510

Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys

515 520 525

Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys

530 535 540

Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys

545 550 555 560

Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys

565 570 575

Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp

580 585 590

Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu

595 600 605

Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln

610 615 620

Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys

625 630 635 640

Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser

645 650 655

Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly

660 665 670

Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg

675 680 685

Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly

690 695 700

Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu

705 710 715 720

Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys

725 730 735

Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile

740 745 750

Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu

755 760 765

Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg

770 775 780

Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu

785 790 795 800

Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg

805 810 815

Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly

820 825 830

Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala

835 840 845

Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe

850 855 860

Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp

865 870 875 880

Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg

885 890 895

Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val

900 905 910

Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala

915 920 925

Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro

930 935 940

Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met

945 950 955 960

Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe

965 970 975

Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu

980 985 990

Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser Leu

995 1000 1005

Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly Asp Leu Val Asp Ala Glu Glu Tyr Leu

1010 1015 1020

Val Pro Gln Gln Gly Phe Phe Cys Pro Asp Pro Ala Pro Gly Ala Gly

1025 1030 1035 1040

Gly Met Val His His Arg His Arg Ser Ser Ser Thr Arg Ser Gly Gly

1045 1050 1055

Gly Asp Leu Thr Leu Gly Leu Glu Pro Ser Glu Glu Glu Ala Pro Arg

1060 1065 1070

Ser Pro Leu Ala Pro Ser Glu Gly Ala Gly Ser Asp Val Phe Asp Gly

1075 1080 1085

Asp Leu Gly Met Gly Ala Ala Lys Gly Leu Gln Ser Leu Pro Thr His

1090 1095 1100

Asp Pro Ser Pro Leu Gln Arg Tyr Ser Glu Asp Pro Thr Val Pro Leu

1105 1110 1115 1120

Pro Ser Glu Thr Asp Gly Tyr Val Ala Pro Leu Thr Cys Ser Pro Gln

1125 1130 1135

Pro Glu Tyr Val Asn Gln Pro Asp Val Arg Pro Gln Pro Pro Ser Pro

1140 1145 1150

Arg Glu Gly Pro Leu Pro Ala Ala Arg Pro Ala Gly Ala Thr Leu Glu

1155 1160 1165

Arg Pro Lys Thr Leu Ser Pro Gly Lys Asn Gly Val Val Lys Asp Val

1170 1175 1180

Phe Ala Phe Gly Gly Ala Val Glu Asn Pro Glu Tyr Leu Thr Pro Gln

1185 1190 1195 1200

Gly Gly Ala Ala Pro Gln Pro His Pro Pro Pro Ala Phe Ser Pro Ala

1205 1210 1215

Phe Asp Asn Leu Tyr Tyr Trp Asp Gln Asp Pro Pro Glu Arg Gly Ala

1220 1225 1230

Pro Pro Ser Thr Phe Lys Gly Thr Pro Thr Ala Glu Asn Pro Glu Tyr

1235 1240 1245

Leu Gly Leu Asp Val Pro Val

1250 1255

<210> 2

<211> 3768

<212> DNA

<213> 智人

<400> 2

atggagctgg cggccttgtg ccgctggggg ctcctcctcg ccctcttgcc ccccggagcc 60

gcgagcaccc aagtgtgcac cggcacagac atgaagctgc ggctccctgc cagtcccgag 120

acccacctgg acatgctccg ccacctctac cagggctgcc aggtggtgca gggaaacctg 180

gaactcacct acctgcccac caatgccagc ctgtccttcc tgcaggatat ccaggaggtg 240

cagggctacg tgctcatcgc tcacaaccaa gtgaggcagg tcccactgca gaggctgcgg 300

attgtgcgag gcacccagct ctttgaggac aactatgccc tggccgtgct agacaatgga 360

gacccgctga acaataccac ccctgtcaca ggggcctccc caggaggcct gcgggagctg 420

cagcttcgaa gcctcacaga gatcttgaaa ggaggggtct tgatccagcg gaacccccag 480

ctctgctacc aggacacgat tttgtggaag gacatcttcc acaagaacaa ccagctggct 540

ctcacactga tagacaccaa ccgctctcgg gcctgccacc cctgttctcc gatgtgtaag 600

ggctcccgct gctggggaga gagttctgag gattgtcaga gcctgacgcg cactgtctgt 660

gccggtggct gtgcccgctg caaggggcca ctgcccactg actgctgcca tgagcagtgt 720

gctgccggct gcacgggccc caagcactct gactgcctgg cctgcctcca cttcaaccac 780

agtggcatct gtgagctgca ctgcccagcc ctggtcacct acaacacaga cacgtttgag 840

tccatgccca atcccgaggg ccggtataca ttcggcgcca gctgtgtgac tgcctgtccc 900

tacaactacc tttctacgga cgtgggatcc tgcaccctcg tctgccccct gcacaaccaa 960

gaggtgacag cagaggatgg aacacagcgg tgtgagaagt gcagcaagcc ctgtgcccga 1020

gtgtgctatg gtctgggcat ggagcacttg cgagaggtga gggcagttac cagtgccaat 1080

atccaggagt ttgctggctg caagaagatc tttgggagcc tggcatttct gccggagagc 1140

tttgatgggg acccagcctc caacactgcc ccgctccagc cagagcagct ccaagtgttt 1200

gagactctgg aagagatcac aggttaccta tacatctcag catggccgga cagcctgcct 1260

gacctcagcg tcttccagaa cctgcaagta atccggggac gaattctgca caatggcgcc 1320

tactcgctga ccctgcaagg gctgggcatc agctggctgg ggctgcgctc actgagggaa 1380

ctgggcagtg gactggccct catccaccat aacacccacc tctgcttcgt gcacacggtg 1440

ccctgggacc agctctttcg gaacccgcac caagctctgc tccacactgc caaccggcca 1500

gaggacgagt gtgtgggcga gggcctggcc tgccaccagc tgtgcgcccg agggcactgc 1560

tggggtccag ggcccaccca gtgtgtcaac tgcagccagt tccttcgggg ccaggagtgc 1620

gtggaggaat gccgagtact gcaggggctc cccagggagt atgtgaatgc caggcactgt 1680

ttgccgtgcc accctgagtg tcagccccag aatggctcag tgacctgttt tggaccggag 1740

gctgaccagt gtgtggcctg tgcccactat aaggaccctc ccttctgcgt ggcccgctgc 1800

cccagcggtg tgaaacctga cctctcctac atgcccatct ggaagtttcc agatgaggag 1860

ggcgcatgcc agccttgccc catcaactgc acccactcct gtgtggacct ggatgacaag 1920

ggctgccccg ccgagcagag agccagccct ctgacgtcca tcatctctgc ggtggttggc 1980

attctgctgg tcgtggtctt gggggtggtc tttgggatcc tcatcaagcg acggcagcag 2040

aagatccgga agtacacgat gcggagactg ctgcaggaaa cggagctggt ggagccgctg 2100

acacctagcg gagcgatgcc caaccaggcg cagatgcgga tcctgaaaga gacggagctg 2160

aggaaggtga aggtgcttgg atctggcgct tttggcacag tctacaaggg catctggatc 2220

cctgatgggg agaatgtgaa aattccagtg gccatcaaag tgttgaggga aaacacatcc 2280

cccaaagcca acaaagaaat cttagacgaa gcatacgtga tggctggtgt gggctcccca 2340

tatgtctccc gccttctggg catctgcctg acatccacgg tgcagctggt gacacagctt 2400

atgccctatg gctgcctctt agaccatgtc cgggaaaacc gcggacgcct gggctcccag 2460

gacctgctga actggtgtat gcagattgcc aaggggatga gctacctgga ggatgtgcgg 2520

ctcgtacaca gggacttggc cgctcggaac gtgctggtca agagtcccaa ccatgtcaaa 2580

attacagact tcgggctggc tcggctgctg gacattgacg agacagagta ccatgcagat 2640

gggggcaagg tgcccatcaa gtggatggcg ctggagtcca ttctccgccg gcggttcacc 2700

caccagagtg atgtgtggag ttatggtgtg actgtgtggg agctgatgac ttttggggcc 2760

aaaccttacg atgggatccc agcccgggag atccctgacc tgctggaaaa gggggagcgg 2820

ctgccccagc cccccatctg caccattgat gtctacatga tcatggtcaa atgttggatg 2880

attgactctg aatgtcggcc aagattccgg gagttggtgt ctgaattctc ccgcatggcc 2940

agggaccccc agcgctttgt ggtcatccag aatgaggact tgggcccagc cagtcccttg 3000

gacagcacct tctaccgctc actgctggag gacgatgaca tgggggacct ggtggatgct 3060

gaggagtatc tggtacccca gcagggcttc ttctgtccag accctgcccc gggcgctggg 3120

ggcatggtcc accacaggca ccgcagctca tctaccagga gtggcggtgg ggacctgaca 3180

ctagggctgg agccctctga agaggaggcc cccaggtctc cactggcacc ctccgaaggg 3240

gctggctccg atgtatttga tggtgacctg ggaatggggg cagccaaggg gctgcaaagc 3300

ctccccacac atgaccccag ccctctacag cggtacagtg aggaccccac agtacccctg 3360

ccctctgaga ctgatggcta cgttgccccc ctgacctgca gcccccagcc tgaatatgtg 3420

aaccagccag atgttcggcc ccagccccct tcgccccgag agggccctct gcctgctgcc 3480

cgacctgctg gtgccactct ggaaaggccc aagactctct ccccagggaa gaatggggtc 3540

gtcaaagacg tttttgcctt tgggggtgcc gtggagaacc ccgagtactt gacaccccag 3600

ggaggagctg cccctcagcc ccaccctcct cctgccttca gcccagcctt cgacaacctc 3660

tattactggg accaggaccc accagagcgg ggggctccac ccagcacctt caaagggaca 3720

cctacggcag agaacccaga gtacctgggt ctggacgtgc cagtgtga 3768

<210> 3

<211> 200

<212> DNA

<213> 智人

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tgactgtctc ctcccaaatt tgtagaccct cttaagatca tgcttttcag atacttcaaa 60

gattccagaa gatatgcccc gggggtcctg gaagccacaa ggtaaacaca acacatcccc 120

ctccttgact atcaatttta ctagaggatg tggtgggaaa accattattt gatattaaaa 180

caaataggct tgggatggag 200

<210> 4

<211> 200

<212> DNA

<213> 智人

<400> 4

aaaaaaaaaa gtcctttcga tgtgactgtc tcctcccaaa tttgtagacc ctcttaagat 60

catgcttttc agatacttca aagattccag aagatatgcc ccgggggtcc tggaagccac 120

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<212> PRT

<213> 智人

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Met Pro Pro Arg Pro Ser Ser Gly Glu Leu Trp Gly Ile His Leu Met

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Pro Pro Arg Ile Leu Val Glu Cys Leu Leu Pro Asn Gly Met Ile Val

20 25 30

Thr Leu Glu Cys Leu Arg Glu Ala Thr Leu Ile Thr Ile Lys His Glu

35 40 45

Leu Phe Lys Glu Ala Arg Lys Tyr Pro Leu His Gln Leu Leu Gln Asp

50 55 60

Glu Ser Ser Tyr Ile Phe Val Ser Val Thr Gln Glu Ala Glu Arg Glu

65 70 75 80

Glu Phe Phe Asp Glu Thr Arg Arg Leu Cys Asp Leu Arg Leu Phe Gln

85 90 95

Pro Phe Leu Lys Val Ile Glu Pro Val Gly Asn Arg Glu Glu Lys Ile

100 105 110

Leu Asn Arg Glu Ile Gly Phe Ala Ile Gly Met Pro Val Cys Glu Phe

115 120 125

Asp Met Val Lys Asp Pro Glu Val Gln Asp Phe Arg Arg Asn Ile Leu

130 135 140

Asn Val Cys Lys Glu Ala Val Asp Leu Arg Asp Leu Asn Ser Pro His

145 150 155 160

Ser Arg Ala Met Tyr Val Tyr Pro Pro Asn Val Glu Ser Ser Pro Glu

165 170 175

Leu Pro Lys His Ile Tyr Asn Lys Leu Asp Lys Gly Gln Ile Ile Val

180 185 190

Val Ile Trp Val Ile Val Ser Pro Asn Asn Asp Lys Gln Lys Tyr Thr

195 200 205

Leu Lys Ile Asn His Asp Cys Val Pro Glu Gln Val Ile Ala Glu Ala

210 215 220

Ile Arg Lys Lys Thr Arg Ser Met Leu Leu Ser Ser Glu Gln Leu Lys

225 230 235 240

Leu Cys Val Leu Glu Tyr Gln Gly Lys Tyr Ile Leu Lys Val Cys Gly

245 250 255

Cys Asp Glu Tyr Phe Leu Glu Lys Tyr Pro Leu Ser Gln Tyr Lys Tyr

260 265 270

Ile Arg Ser Cys Ile Met Leu Gly Arg Met Pro Asn Leu Met Leu Met

275 280 285

Ala Lys Glu Ser Leu Tyr Ser Gln Leu Pro Met Asp Cys Phe Thr Met

290 295 300

Pro Ser Tyr Ser Arg Arg Ile Ser Thr Ala Thr Pro Tyr Met Asn Gly

305 310 315 320

Glu Thr Ser Thr Lys Ser Leu Trp Val Ile Asn Ser Ala Leu Arg Ile

325 330 335

Lys Ile Leu Cys Ala Thr Tyr Val Asn Val Asn Ile Arg Asp Ile Asp

340 345 350

Lys Ile Tyr Val Arg Thr Gly Ile Tyr His Gly Gly Glu Pro Leu Cys

355 360 365

Asp Asn Val Asn Thr Gln Arg Val Pro Cys Ser Asn Pro Arg Trp Asn

370 375 380

Glu Trp Leu Asn Tyr Asp Ile Tyr Ile Pro Asp Leu Pro Arg Ala Ala

385 390 395 400

Arg Leu Cys Leu Ser Ile Cys Ser Val Lys Gly Arg Lys Gly Ala Lys

405 410 415

Glu Glu His Cys Pro Leu Ala Trp Gly Asn Ile Asn Leu Phe Asp Tyr

420 425 430

Thr Asp Thr Leu Val Ser Gly Lys Met Ala Leu Asn Leu Trp Pro Val

435 440 445

Pro His Gly Leu Glu Asp Leu Leu Asn Pro Ile Gly Val Thr Gly Ser

450 455 460

Asn Pro Asn Lys Glu Thr Pro Cys Leu Glu Leu Glu Phe Asp Trp Phe

465 470 475 480

Ser Ser Val Val Lys Phe Pro Asp Met Ser Val Ile Glu Glu His Ala

485 490 495

Asn Trp Ser Val Ser Arg Glu Ala Gly Phe Ser Tyr Ser His Ala Gly

500 505 510

Leu Ser Asn Arg Leu Ala Arg Asp Asn Glu Leu Arg Glu Asn Asp Lys

515 520 525

Glu Gln Leu Lys Ala Ile Ser Thr Arg Asp Pro Leu Ser Glu Ile Thr

530 535 540

Glu Gln Glu Lys Asp Phe Leu Trp Ser His Arg His Tyr Cys Val Thr

545 550 555 560

Ile Pro Glu Ile Leu Pro Lys Leu Leu Leu Ser Val Lys Trp Asn Ser

565 570 575

Arg Asp Glu Val Ala Gln Met Tyr Cys Leu Val Lys Asp Trp Pro Pro

580 585 590

Ile Lys Pro Glu Gln Ala Met Glu Leu Leu Asp Cys Asn Tyr Pro Asp

595 600 605

Pro Met Val Arg Gly Phe Ala Val Arg Cys Leu Glu Lys Tyr Leu Thr

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Asp Asp Lys Leu Ser Gln Tyr Leu Ile Gln Leu Val Gln Val Leu Lys

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Tyr Glu Gln Tyr Leu Asp Asn Leu Leu Val Arg Phe Leu Leu Lys Lys

645 650 655

Ala Leu Thr Asn Gln Arg Ile Gly His Phe Phe Phe Trp His Leu Lys

660 665 670

Ser Glu Met His Asn Lys Thr Val Ser Gln Arg Phe Gly Leu Leu Leu

675 680 685

Glu Ser Tyr Cys Arg Ala Cys Gly Met Tyr Leu Lys His Leu Asn Arg

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Gln Val Glu Ala Met Glu Lys Leu Ile Asn Leu Thr Asp Ile Leu Lys

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Gln Glu Lys Lys Asp Glu Thr Gln Lys Val Gln Met Lys Phe Leu Val

725 730 735

Glu Gln Met Arg Arg Pro Asp Phe Met Asp Ala Leu Gln Gly Phe Leu

740 745 750

Ser Pro Leu Asn Pro Ala His Gln Leu Gly Asn Leu Arg Leu Glu Glu

755 760 765

Cys Arg Ile Met Ser Ser Ala Lys Arg Pro Leu Trp Leu Asn Trp Glu

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Asn Pro Asp Ile Met Ser Glu Leu Leu Phe Gln Asn Asn Glu Ile Ile

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Phe Lys Asn Gly Asp Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Ile

805 810 815

Ile Arg Ile Met Glu Asn Ile Trp Gln Asn Gln Gly Leu Asp Leu Arg

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Met Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser Ile Gly Asp Cys Val Gly Leu Ile

835 840 845

Glu Val Val Arg Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys Gly

850 855 860

Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr Leu His Gln Trp

865 870 875 880

Leu Lys Asp Lys Asn Lys Gly Glu Ile Tyr Asp Ala Ala Ile Asp Leu

885 890 895

Phe Thr Arg Ser Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Phe Ile Leu Gly

900 905 910

Ile Gly Asp Arg His Asn Ser Asn Ile Met Val Lys Asp Asp Gly Gln

915 920 925

Leu Phe His Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Asp His Lys Lys Lys Lys

930 935 940

Phe Gly Tyr Lys Arg Glu Arg Val Pro Phe Val Leu Thr Gln Asp Phe

945 950 955 960

Leu Ile Val Ile Ser Lys Gly Ala Gln Glu Cys Thr Lys Thr Arg Glu

965 970 975

Phe Glu Arg Phe Gln Glu Met Cys Tyr Lys Ala Tyr Leu Ala Ile Arg

980 985 990

Gln His Ala Asn Leu Phe Ile Asn Leu Phe Ser Met Met Leu Gly Ser

995 1000 1005

Gly Met Pro Glu Leu Gln Ser Phe Asp Asp Ile Ala Tyr Ile Arg Lys

1010 1015 1020

Thr Leu Ala Leu Asp Lys Thr Glu Gln Glu Ala Leu Glu Tyr Phe Met

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Lys Gln Met Asn Asp Ala His His Gly Gly Trp Thr Thr Lys Met Asp

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Trp Ile Phe His Thr Ile Lys Gln His Ala Leu Asn

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<212> DNA

<213> 智人

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ctagtagaat gtttactacc aaatggaatg atagtgactt tagaatgcct ccgtgaggct 120

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cttcttcaag atgaatcttc ttacattttc gtaagtgtta ctcaagaagc agaaagggaa 240

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gttactggat caaatccaaa taaagaaact ccatgcttag agttggagtt tgactggttc 1440

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cttctggact gtaattaccc agatcctatg gttcgaggtt ttgctgttcg gtgcttggaa 1860

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caggagatgt gttacaaggc ttatctagct attcgacagc atgccaatct cttcataaat 3000

cttttctcaa tgatgcttgg ctctggaatg ccagaactac aatcttttga tgacattgca 3060

tacattcgaa agaccctagc cttagataaa actgagcaag aggctttgga gtatttcatg 3120

aaacaaatga atgatgcaca tcatggtggc tggacaacaa aaatggattg gatcttccac 3180

acaattaaac agcatgcatt gaactga 3207