阅读说明：本技术 一种n-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法 (Synthetic method of N-substituted-3-benzylmercapto-4-morpholinyl maleimide compound ) 是由 吴戈 马云飞 李佳 于 2019-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法,在有机溶剂中,氧气条件下,以苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料,通过过渡金属铜催化的串联反应得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高,为N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法,具有良好的应用潜力和研究价值。(The invention relates to a synthesis method of N-substituted-3-benzylmercapto-4-morpholinyl maleimide compound, which comprises the steps of taking benzylmercapto-butyne salt, morpholine and N-substituted maleimide as reaction raw materials in an organic solvent under the condition of oxygen, and carrying out series reaction catalyzed by transition metal copper to obtain the N-substituted-3-benzylmercapto-4-morpholinyl maleimide compound. The method has simple reaction conditions and high yield and purity of the product, develops a synthetic route and a method for preparing the N-substituted-3-benzylmercapto-4-morpholinyl maleimide compound, and has good application potential and research value.)

一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成 方法

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法。

背景技术

马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。

2002年，Dubinina，G.G.等人报道了(Reactions of 3，4-dichloromaleimideswith N-and S-nucleophiles，Ukrainskii Khimicheskii Zhumal，68，47-51；2002)，利用3，4-二氯马来酰亚胺、芳胺和硫酚在三乙胺条件下回流得到3-氨基-4-芳巯基马来酰亚胺化合物，然而该反应需要价格昂贵的3，4-二氯马来酰亚胺作为原料，甚至使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：

2018年，东华大学的赵圣印教授等人报道了(Three-Component CouplingReactions of Maleimides，Thiols，and Amines：One-Step Construction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-Catalyzed C(sp2)-HThioamination，Advanced Synthesis&Catalysis，2018，360，173-179；)，利用过渡金属铜/氧气催化马来酰亚胺、芳胺和硫酚的三组分串联反应实现3-胺基-4-芳巯基马来酰亚胺目标化合物的制备，使用恶臭的硫酚容易造成环境污染，反应式如下：

虽然现有技术可以解决马来酰亚胺的胺巯基化反应，然而反应过程中使用恶臭、不稳定的硫醇作为硫基化试剂限制了该反应的进一步工业化应用以及分子化合物的药理活性或生物活性研究，利用无味、稳定的布恩特盐作为硫基化试剂至今未见报道。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物显得尤为重要，尤其是利用布恩特盐作为硫基化试剂参与的三组分串联反应合成N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺的摩尔比为3∶2∶1。

(1)过渡金属铜催化剂

本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、氯化铜、溴化铜或碘化亚铜，优选为碘化亚铜，以摩尔量计，所述碘化亚铜的用量与所述N-取代马来酰亚胺用量的10％。

(2)有机溶剂

本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选1，2-二氯乙烷。

(3)反应温度

本发明的合成方法中，反应温度为100-120℃，非限定性地例如可为100℃、110℃和120℃，反应温度优选100℃。

(4)反应时间

在本发明的合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为18-24小时，非限定性例如为18小时、20小时、22小时、23小时或24小时，反应时间优选24小时。

(5)分离纯化

在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。

本发明提供的N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的合成方法具有如下有益效果：

a)反应高效率、高收率、后处理简便；

b)利用无味、稳定的苄巯基布恩特盐作为苄巯基基化试剂；

c)利用廉价易的铜/氧气作为催化体系；

本发明以苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，通过过串联反应得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。本发明反应条件简单、产物的产率和纯度高，为N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，为双取代马来酰亚胺衍生物的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。

实施1：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-苯基马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-苯基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率82％，产物重量为62mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.47-7.44(m，2H)，7.36-7.30(m，5H)，7.26-7.24(m，1H)，7.17(d，J＝7.05Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.85(t，J＝4.70Hz，4H)，3.52(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.5，168.8，165.3，148.8，138.1，134.2，131.8，131.3，129.1，128.9，128.9，128.6，127.9，127.7，127.3，126.3，126.1，92.9，66.7，48.7，39.8；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₁H₂₀N₂O₃S[M+H]⁺381.1274，found 381.1277。

实施2：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-环己基马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-环己基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为88-89℃，收率65％，产物重量为50mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.26(m，2H)，7.23-7.22(m，1H)，7.10-7.09(m，2H)，3.94(tt，J＝12.3，3.7Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.76(t，J＝4.70Hz，4H)，3.47(t，J＝4.70Hz，4H)，2.07(qd，J＝12.5，3.3Hz，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.69-1.65(m，3H)，1.36-1.19(m，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.9，166.3，148.9，138.2，128.8，128.4，127.2，92.1，66.7，51.0，48.4，39.7，29.9，26.0，25.2；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₁H₂₆N₂O₃S[M+H]⁺387.1743，found 387.1748。

实施3：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-苄基马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-苄基马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为92-93℃，收率83％，产物重量为65mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.37-7.27(m，5H)，7.22-7.19(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，4.68(s，2H)，3.85(s，2H)，3.77(t，J＝4.70Hz，4H)，3.46(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.7，166.1，149.2，138.0，136.6，128.8，128.6，128.5，127.7，127.2，91.9，66.6，48.4，41.8，39.8；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₂H₂₂N₂O₃S[M+H]⁺395.1430，found 395.1433。

实施4：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(1-萘基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(1-萘基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为126-127℃，收率88％，产物重量为78mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.30(d，J＝8.50Hz，1H)，7.87(d，J＝8.10Hz，1H)，8.30(d，J＝8.20Hz，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.54-7.50(M，2H)，7.45(t，J＝7.60Hz，1H)，7.18-7.16(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，5.16(s，2H)，3.87(s，2H)，3.75(t，J＝4.70Hz，4H)，3.44(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.8，166.3，149.2，138.0，133.8，131.7，131.2，128.8，128.7，128.6，128.4，127.4，127.2，126.5，125.2，123.6，66.6，48.5，39.9，39.8；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₆H₂₄N₂O₃S[M+H]⁺445.1587，found 445.1588。

实施5：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(4-甲基苄基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(4-甲基苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为85-86℃，收率86％，产物重量为70mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.25(m，2H)，7.21-7.19(m，3H)，7.14-7.13(m，2H)，7.06-7.04(m，2H)，4.63(s，2H)，3.85(s，2H)，3.76(t，J＝4.70Hz，4H)，3.45(t，J＝4.70Hz，4H)2.33(s，3H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.8，166.1，149.2，138.1，137.4，133.6，129.3，128.9，128.4，127.2，91.9，66.6，48.4，41.5，39.8，21.1；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₃H₂₄N₂O₃S[M+H]⁺409.1587，found 409.1594。

实施6：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(4-甲氧基苄基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(4-甲氧基苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为93-94℃，收率89％，产物重量为75mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.31(d，J＝8.60Hz，2H)，7.22-7.20(m，3H)，7.05-7.04(m，2H)，6.86(d，J＝8.60Hz，2H)，4.61(s，2H)，3.84(s，2H)，3.79(s，3H)，3.76(t，J＝4.70Hz，4H)，3.45(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.8，166.1，159.2，149.3，138.0，129.9，128.9，128.5，127.2，113.9，91.9，66.6，55.3，48.4，41.2，39.8；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₃H₂₄N₂O₄S[M+H]⁺425.1536，found 425.1539。

实施7：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(4-氟苄基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(4-氟苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为73-74℃，收率78％，产物重量为64mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.33(m，2H)，7.21-7.20(m，3H)，7.05-6.99(m，4H)，4.63(s，2H)，3.84(s，2H)，3.77(t，J＝4.70Hz，4H)，3.46(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.6，166.0，162.3(d，J_F＝246.1Hz)，149.2，138.0，132.4(d，J_F＝3.0Hz)，130.4(d，J_F＝8.1Hz)，128.8，128.4，127.2，115.4(d，J_F＝21.4Hz)，91.9，66.6，48.5，41.0，39.8；

所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：

¹⁹F NMR(470MHz，CDCl₃)：δ-114.4(s，1F)；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₂H₂₁FN₂O₃S[M+H]⁺413.1336，found 413.1340。

实施8：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(4-氯苄基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(4-氯苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为85-86℃，收率77％，产物重量为66mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.30(s，4H)，7.23-7.20(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，4.63(s，2H)，3.85(s，2H)，3.77(t，J＝4.70Hz，4H)，3.47(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.6，166.0，149.2，137.9，135.0，133.7，129.9，128.8，128.8，128.5，127.2，92.0，66.6，48.4，41.1，39.8；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₂H₂₁ClN₂O₃S[M+H]⁺429.1040，found 429.1042。

实施9：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(4-溴苄基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(4-溴苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为89-90℃，收率69％，产物重量为65mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.47-7.45(m，2H)，7.26-7.21(m，5H)，7.06-7.04(m，2H)，4.62(s，2H)，3.85(s，2H)，3.78(t，J＝4.70Hz，4H)，3.47(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.6，166.0，149.2，138.0，135.5，131.8，130.3，128.8，128.5，127.3，121.8，91.0，66.6，48.4，41.1，39.8；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₂H₂₁BrN₂O₃S[M+H]⁺473.0535，found 473.0540。

实施10：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(4-三氟甲基苄基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(4-三氟甲基苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色固体，熔点为77-78℃，收率85％，产物重量为79mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.60(d，J＝8.60Hz，2H)，7.45(d，J＝8.60Hz，2H)，7.22-7.21(m，3H)，7.06-7.04(m，2H)，4.72(s，2H)，3.86(s，2H)，3.79(t，J＝4.70Hz，4H)，3.48(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.5，166.0，149.1，140.4，137.9，130.0(q，J_F＝32.6Hz)，128.8，128.7，128.5，127.3，125.6(q，J_F＝3.6Hz)，126.2(q，J_F＝272.7Hz)，92.1，66.6，48.5，41.2，39.8；

所得产物的核磁共振氟谱的数据如下：

¹⁹F NMR(470MHz，CDCl₃)：δ-62.5(s，3F)；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₃H₂₁F₃N₂O₃S[M+H]⁺463.1304，found 463.1309。

实施11：

3-苄巯基-4-吗啉基-1-(2-噻吩甲基)马来酰亚胺化合物的合成

在室温下，将取代苄巯基布恩特盐(0.6mmol，3equiv)、吗啉(0.4mmol，2equiv)、N-(2-噻吩甲基)马来酰亚胺(0.2mmol，1equiv)、碘化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL 1，2-二氯乙烷加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙醚＝9∶1)，产物为黄色液体，收率78％，产物重量为62mg。

所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.20(m，3H)，7.09-7.08(m，1H)，7.05-7.03(m，2H)，6.97-6.95(m，1H)，4.85(s，2H)，3.85(s，2H)，3.77(t，J＝4.70Hz，4H)，3.45(t，J＝4.70Hz，4H)；

所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ169.2，165.7，149.3，138.4，138.0，128.9，128.5，127.4，127.2，126.8，125.7，92.1，66.6，48.5，39.8，35.9；

所得产物的高分辨质谱数据如下：

HRMS(ESI)：calcd for C₂₀H₂₀N₂O₃S₂[M+H]⁺401.0994，found 401.1002。

由上述1-11实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到N-取代-3-苄巯基-4-吗啉基马来酰亚胺化合物。

实施例12-14

除将其中的过渡金属催化剂碘化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了

实施例12-14，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。

表1

编号	过渡金属铜催化剂	反应产率(％)
			实施例12	醋酸铜	不反应
实施例13	氯化铜	不反应
			实施例14	溴化铜	不反应

由上表1可看出，当使用其它铜盐时，均不能够使得反应顺利进行，由此证明了碘化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。

实施例15-23

除将其中的有机溶剂1，2-二氯乙烷分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施15-23，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。

表2

由上表2可看出，无论是使用强极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，非极性溶剂甲苯，以及弱配位溶剂乙腈和四氢呋喃均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是碘化亚铜)和合适的有机溶剂(尤其是1，2-二氯乙烷)所组成的催化反应体系时，能够使苄巯基布恩特盐、吗啉和N-取代马来酰亚胺在氧气条件下，通过三组分的串联反应以高产率和高纯度合成得到N-取代-3-苄巯基4-吗啉基马来酰亚胺化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。