阅读说明：本技术 苯并呋喃类化合物的制备方法 (Preparation method of benzofuran compound ) 是由 祝诗发 张玲 曹同祥 王永东 黄志鹏 于 2019-10-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种苯并呋喃类化合物的制备方法。该制备方法是：具有式(I)结构的化合物在催化剂条件下发生反应,得到如式(Ⅱ)的苯并呋喃类化合物。本发明方法可以在温和的反应条件下同时构建苯环与呋喃环制备得到苯并呋喃类化合物,操作简单,步骤简便,原子利用率高达100％,而且式(I)结构的化合物可以从廉价易得的曲酸或麦芽酚简单衍生而来,成本低廉,给天然产物以及药物前体的制备提供一条新的、高效、低成本的途径。<Image he="251" wi="700" file="DDA0002238068900000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method of benzofuran compounds. The preparation method comprises the following steps: reacting the compound with the structure shown in the formula (I) under the condition of a catalyst to obtain the benzofuran compound shown in the formula (II). The method can simultaneously construct the benzene ring and the furan ring under mild reaction conditions to prepare the benzofuran compound, has simple operation and simple and convenient steps, has atom utilization rate as high as 100 percent, and can simply derive the compound with the structure shown in the formula (I) from kojic acid or maltol which is cheap and easy to obtainThe method has the advantages of low cost, and provides a new, efficient and low-cost way for preparing natural products and prodrugs.)

苯并呋喃类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种苯并呋喃类化合物的制备方法。

背景技术

苯并呋喃类化合物是一类重要的杂环化合物，是许多生物活性天然产物的核心骨架，是重要的医药和有机合成中间体(Xu,Z.；Zhao,S.；Lv,Z.；Feng,L.；Wang, Y.；Zhang,F.；Bai,L.；Deng,J.(2019).Benzofuran derivatives and their anti-tubercular,anti-bacterial activities.Eur.J.Med.Chem.162,266-276)。大量研究表明，苯并呋喃类化合物及其衍生物，尤其是羟基苯并呋喃具有多种生物活性 (Al-Maharik,N.(2019).Isolation of naturally occurring novel isoflavonoids:anupdate.Nat.Prod.Rep.)，主要包括激动***受体β亚型、拮抗甲状腺素受体和H₃受体以及抑制组蛋白去乙酰化酶等，其作为抗肿瘤药物、心血管药物、神经系统药物、抗感染药物、精神障碍药物、消化系统药物等发挥着重要作用(如下)。

很多苯并呋喃类化合物表现出良好的生物活性，但是天然产物中苯并呋喃类化合物含量较少，分离提取的数量有限，其产量满足不了需求。因此，人工合成苯并呋喃类化合物显得非常重要。

已知常见制备苯并呋喃类化合物的方法均是通过以下4种类型构建呋喃环的(METHODS FOR THE SYNTHESIS OF BENZOFURAN DERIVATIVES(REVIEW),Chemistry ofHeterocyclic Compounds,Vol.33.No.1l, 1997)：

例如CN104478837B报导以含邻溴苯乙酸结构的化合物和含苯甲醛结构的化合物为起始原料，在碱存在下，发生Perkin缩合反应得到2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物，然后在微波下，2-(2-溴苯基)-3-苯基丙烯酸类化合物在催化剂和配体作用下发生羟基化/分子内偶联/氧化脱氢反应，得到2-芳基苯并呋喃-3- 甲酸类化合物。CN104650018B报导1-磺酰基-1，2，3-***类化合物在铑催化下发生反应得到亚胺中间体，然后钯/碳催化剂及1atm H₂作用下继续反应得到2，3- 二取代苯并呋喃类衍生物。CN105399710B报导利用水杨醛类化合物和芳基乙腈类化合物在催化剂和碱条件下反应得到2-苯基-3氰基苯并呋喃类化合物。 CN106565648B报导以2-烯丙基苯酚类化合物、碘取代含氟试剂为原料在催化剂、配体、碱的作用下一步合成含氟烷基取代的2，3-二氢苯并呋喃衍生物。虽然现有技术中制备苯并呋喃类化合物的报导很多，但绝大多数的方法都是以含取代基的苯环为基础再构建呋喃环(长春理工大学硕士论文《多取代苯并呋喃类化合物的合成研究》，***莉，2012)，反应限制较多，而同时构建苯环与呋喃环的未见报导。

利用常规的合成方法，很多天然产物或药物前体的制备路线都是步骤繁琐、操作复杂、条件苛刻且总收率低下的。例如文献(Synthesis,2016,48,A-J)报导天然产物Cuspidan B的全合成，以1,3-环己二酮为原料，经7步反应，合计收率 21％，期间使用到恶臭的二甲硫醚，还须经保护/脱保护操作，消耗大量试剂和能源。文献(Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,6814-6818)报导PI3K激酶抑制剂 Liphagal的全合成，以商业购买的原料出发，需要经过19步，总收率0.95％，其中多步使用贵金属催化剂、较强烈的微波反应条件(250℃)和较长的反应时间(其中一步长达4天)。

发明内容

为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种苯并呋喃类化合物的制备方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：一种苯并呋喃类化合物的制备方法，如式(I)的化合物在催化剂作用下发生反应，得到如式(II)的苯并呋喃类化合物：

其中，R²选自氢、三烷基硅基、取代或未取代芳基或杂芳基、C1-C13直链或支链烷基或杂烷基、C3-C10环烷基或杂环烷基；R³选自氢、羟基、C1-C6直链或支链烷氧基；

当n＝1时，m＝0，且R¹选自氢、取代或未取代芳基；R⁴选自取代或未取代的C1-C6 直链或支链烷基或杂烷基、取代或未取代苯硫基，R⁶为R⁴，R⁵为羟基，R⁷为 R¹；

当n＝0时，m＝1，且R¹选自氢、取代或未取代C1-C6直链或支链烷基或杂烷基， R⁵为R⁴且均为氢，R⁶为R¹，R⁷为羟基；

当基团中含有取代基时，取代基可以是一个或多个，各取代基独立选自C1～C6 直链或支链烷基、卤素、C1～C6直链或支链烷氧基、氰基、氨基、胺基、羟基、酯基、烯基、炔基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；

所述催化剂为金属催化剂，所述金属为Fe、Yb、Sn、Bi、In、Sc、Ag、Zn、Cu、 Pd。

发明人发现，具有式(I)结构的化合物在一定的催化条件下，能同时构建苯环与呋喃环，得到苯并呋喃类化合物。推测可能反应过程如下：

金属催化剂活化式(I)的碳碳三键，然后羰基进攻活化后的碳碳三键形成呋喃并吡喃盐中间体，该中间体在反应条件下发生先开环再关环，最后转化成式(II) 产物。

作为本发明的一个优选方案，所述式(I)的化合物可以通过化合物

与

经偶联反应获得，R⁸选自羟基、三氟甲磺酸酯基或卤素。

常见的Fe、Yb、Sn、Bi、In、Sc、Ag、Zn、Cu、Pd类催化剂包括但不限于 Pd(OAc)₂、PdCl₂、Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂、Pd(PPh₃)Cl₂、Pd₂(dba)₃、Pd(dppp)Cl₂、 Pd(acac)2、Fe(OTf)₃、Yb(OTf)₃、Sn(OTf)₃、Bi(OTf)₃、In(OTf)₃、Sc(OTf)₃、AgBF₄、 ZnI、Cu(OTf)₂、Fe(OTf)₂、Pd(CH₃CN)₂Cl₂、Pd(CF₃CO₂)₂等都适用于本发明的制备方法。发明人尝试了多种金属催化剂，发现都有一定的收率，进一步地，所述催化剂优选为In、Ag、Sc或Pd催化剂。当选用这四类金属催化剂时，反应能达到50％以上的收率。

更优选地，所述催化剂更优选为Pd(PPh₃)₄、AgBF₄、In(OTf)₃、Sc(OTf)₃ Pd(CH₃CN)₂Cl₂或Pd(CF₃CO₂)₂。

优选地，所述制备方法的反应温度为0～100℃。

优选地，所述制备方法的催化剂与式(I)化合物的摩尔比为1:100～1:2。

优选地，反应的溶剂选自二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、甲醇、水、三乙胺、二甲基甲酰胺、正己烷、乙酸乙酯、盐酸中的一种、两种或多种混合。

本发明中，术语“C1-C6直链或支链烷基”指直链或支链的具有1-6个碳原子的烃基。包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、环丙烷、环己烷等。

本发明中，术语“C1-C6直链或支链烷氧基”指直链或支链的具有1-6个碳原子的O-烷基。包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基等。

本发明中，术语“卤素”指卤原子，包括氟、氯、溴和碘。

本发明中，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子相连成环的烃基。包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

术语“芳基”指由芳香族环(通常是芳香族烃，如苯基、萘基、联苯基、茚满、四氢萘基等)衍生而来的任何官能团或取代基，可以是没有取代，或者被一次或多次取代的。

本发明中，术语“杂环基”指饱和的或不饱和的具有5-10个成环原子的单环或双环杂环基，其中可以存在1-4个N原子和/或1-4个S原子和/或1-4个O原子，并且所述杂环基可以被卤素、烷基、烷氧基、芳基、氰基、氨基、胺基、羟基、酯基、醛基和/或羰基一次、二次或多次取代，包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基等。

作为本发明可以制得的产物，部分列举如下：二取代的苯并呋喃(P1)：

三取代的苯并呋喃(P2)：

四取代的苯并呋喃(P3)：

天然产物或潜在药物分子及其中间体(P4)：

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明的式(I)结构的化合物在温和的反应条件下可以同时构建苯环与呋喃环制备得到苯并呋喃类化合物，操作简单，步骤简便，原子利用率高达100％，而且式(I)结构的化合物可以从廉价易得的曲酸或麦芽酚或由其简单衍生而来，成本低廉，本发明所述的方法在优选条件下可以高收率地获得苯并呋喃类化合物，给天然产物以及药物前体的制备提供一条新的、高效、低成本的途径。

具体实施方式

如无特殊说明，本发明所用原料、试剂及溶剂，均为商业购买未经任何处理。下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

2-苯基苯并呋喃-4-酚(P1-1)的合成

具体操作如下：

(1)将碳酸钾(60mmol，3.0eq.)加到甲基麦芽酚(S1,20mmol，1.0eq.)的 N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。搅拌5分钟后，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(22mmol，1.1eq.)。室温下搅拌直到原料完全消耗(由TLC监控)。过滤反应液，用水稀释反应液，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝2:1)进行柱层析洗脱，得到产物2-甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M1,3.35g,65％)。

(2)向2-甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M1,258mg,1mmol，1.0eq.) 的四氢呋喃溶液(8ml，经除水干燥)加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(3.0mol％)、碘化亚铜(5.0mol％)和四丁基碘化铵(3.0eq.)。搅拌5min后，加入苯乙炔 (1.2eq.)和三乙胺(5mmol，5.0eq.)。反应在室温下搅拌直到原料完全消耗 (TLC监控)。反应结束后，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝2:1) 为洗脱液进行柱层析分离，得到棕色固体2-甲基-3-(苯乙炔基)-4H-吡喃-4-酮 (M2,130mg,62％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝5.8Hz,1H),7.57 –7.50(m,2H),7.32(dd,J＝3.8,2.2Hz,3H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),2.54(s,3H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ176.29,169.54,153.86,131.72,128.68,128.28,113.75,98.79,79.96,19,5.IR(KBr,cm^-1)3340,2960,1648,1431,1291,1115,840, 755,639.HRMS(ESI)Calcd for C₁₄H₁₀O₂H(M+H)⁺211.0574,found:211.0756.

(3)氮气保护氛围下，往带有磁力搅拌子的希莱克管加入2-甲基-3-(苯乙炔基) -4H-吡喃-4-酮(M2,52.5mg,0.25mmol,1.0eq.)、四氢呋喃(2mL)以及In(OTf)₃ (14mg,10％mmol,0.1eq.)，60℃下反应12小时。反应结束后(TLC监测) 冷却至室温，加入盐酸(2mL,3M)，在60℃下搅拌8小时。用饱和氢氧化钠溶液调节到中性，二氯甲烷(3x 10ml)萃取。食盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝5:1)为洗脱液进行柱层析分离，得棕色固体2-苯基苯并呋喃-4-酚(P1-1)(41mg,78％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz, 1H),7.20–7.14(m,2H),7.13(s,1H),6.66(dd,J＝6.0,2.5Hz,1H),5.42(s,1H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.5,154.9,149.2,130.4,128.8,128.5,124.9,124.8, 118.6,108.0 104.4,98.1.

实施例2

2-(4-氯苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-2)的合成

以4-氯苯乙炔替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(4-氯苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-2)(39mg,64％)。¹H NMR(400MHz, DMSO)δ10.13(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(s, 1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.5Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ156.38,152.54,151.89,133.30,129.52,129.30,126.53, 126.27,118.62,108.59,102.75,100.89.

实施例3

2-(4-三氟甲基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-3)的合成

以4-三氟甲基苯乙炔替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(4-三氟甲基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-3)(44mg,63％)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(s,1H), 7.10(d,J＝6.8Hz,2H),6.57(dd,J＝6.7,1.5Hz,1H),5.28(s,1H).¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ156.73,153.15,149.56,133.66(d,J＝4.4Hz),130.03(d,J＝39.4 Hz),125.83,125.78,124.82,118.33,108.19,104.4,100.2.¹⁹F NMR(376MHz, CDCl₃)δ-62.66.

实施例4

2-(4-氟苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-4)的合成

以4-氟苯乙炔为替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(4-氟苯基)苯并呋喃-6-酚(P1-4)(30mg,52％)。¹H NMR(400MHz, DMSO)δ10.01(s,1H),7.55(dd,J＝14.3,9.0Hz,2H),7.40–7.33(m,2H),7.07– 6.96(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H).¹³C NMR(100MHz, DMSO)δ164.26,163.56,161.84,156.38,152.35(d,J＝3.0Hz),132.66(d,J＝8.5 Hz),131.62(d,J＝8.5Hz),126.46,120.88,118.53,115.57(d,J＝21.1Hz),111.44 (d,J＝23.7Hz),108.60,102.81,101.49.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO)δ-112.39.

实施例5

2-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-5)的合成

以2,6-二甲基苯乙炔替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-5)(42mg,70％)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.1Hz,4H),6.83–6.57(m, 2H),5.55(s,1H),2.30(s,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.45,153.64, 149.08,138.64,130.47,129.19,127.57,124.49,117.97,107.82,104.38,102.75, 20.62.

实施例6

2-(1-萘基)苯并呋喃-4-酚(P1-6)的合成

以1-乙炔萘为替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(1-萘基)苯并呋喃-4-酚(P1-6)(47mg,72％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ8.59–8.45(m,1H),8.02–7.84(m,3H),7.66–7.51(m,3H),7.29–7.18(m,3H), 6.72(dd,J＝7.1,1.3Hz,1H),5.39(d,J＝52.2Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃) δ156.63,154.52,154.05,149.27,133.98,130.69,129.49,128.63,128.17,127.25, 126.90,126.13,125.51,125.29,125.06,118.41,108.02,104.47,102.58.

实施例7

2-(4-二甲胺基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-7)的合成

以1-乙炔萘为替换实施例1的苯乙炔，步骤(3)以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA ＝1:1)为洗脱液，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(4-二甲胺基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-7)(41mg,65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63 (d,J＝7.5Hz,2H),7.01(dd,J＝14.3,7.3Hz,2H),6.77(s,1H),6.69(d,J＝7.3Hz, 2H),6.53(d,J＝7.4Hz,1H),2.93(s,6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.16, 148.71,126.07,123.79,118.70,112.28,107.92,104.10,94.71,40.38.

实施例8

2-(4-联苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-8)的合成

以4-乙炔联苯替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(4-联苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-8)(43mg,60％)。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.66(dd,J＝15.4,7.9Hz,4H),7.46(t,J＝7.6Hz, 2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.0Hz,3H),6.64(dd,J＝6.3,1.8Hz,1H), 5.29(s,1H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ156.57,154.66,149.24,144.95,141.15, 140.47,129.35,128.88,127.58,127.47,126.99,125.23,125.02,118.63,108.05, 104.34,98.21.

实施例9

2-(4-乙氧基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-9)的合成

以4-乙氧基苯乙炔替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-(4-乙氧基苯基)苯并呋喃-4-酚(P1-9)(48mg,72％)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.10(d,J＝6.9Hz,2H),6.96(d,J＝9.2Hz, 3H),6.62(dd,J＝6.8,1.5Hz,1H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.29,156.31,155.10,148.95,126.31,124.40, 123.15,118.74,114.82,108.01,104.23,96.30,63.63,14.81.

实施例10

2-环丙基-苯并呋喃-4-酚(P1-10)的合成

以环丙基乙炔替换实施例1的苯乙炔，步骤(3)以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA ＝8:1)为洗脱液，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-环丙基-苯并呋喃-4-酚(P1-10)(42mg,62％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.09–6.94(m, 2H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.41(s,1H),5.28(s,1H),2.08–1.97(m,1H),1.01– 0.91(m,4H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ159.41,155.96,148.31,123.60,118.02, 107.77,103.92,96.83,9.25,7.18.

实施例11

2-丁基-苯并呋喃-4-酚(P1-11)的合成

以1-己炔替换实施例1的苯乙炔，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体 2-丁基-苯并呋喃-4-酚(P1-11)(37mg,55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.08, 6.63,5.56,2.80,2.78,2.76,1.79,1.77,1.75,1.73,1.71,1.48,1.46,1.44,1.43.¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ158.63,156.33,148.46,123.73,117.99,107.74,104.06, 98.31,29.78,28.07,22.26,13.80.

实施例12

2-(3-噻吩)苯并呋喃-6-酚(P1-12)的合成

(1)参考文献方法(European Journal of Organic Chemistry,1,(2013),p 77–83； DOI:10.1002/ejoc.201201256)合成2-甲基-5-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M3,三步总收率45％)。

(2)向2-甲基-5-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M3,258mg,1mmol，1.0eq.) 的四氢呋喃溶液(8ml，经除水干燥)加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(3.0mol％) 和碘化亚铜(5.0mol％)四丁基碘化铵(3.0eq.)。搅拌5min后，加入2-乙炔基噻吩(1.2eq.)和三乙胺(5mmol，5.0eq.)。混合物在室温下搅拌，直到原料完全消耗(TLC监控)。反应结束后，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA ＝2:1)为洗脱液进行柱层析分离，得到棕色固体2-甲基-5-(3-噻吩基)乙炔基) -4H-吡喃-4-酮(M4,112mg，52％)。

(3)氮气保护氛围下，往带有磁力搅拌子的希莱克管加入(2-甲基-5-(3-噻吩基)乙炔基)-4H-吡喃-4-酮(M4,54mg,0.25mmol,1.0eq.)、四氢呋喃(2mL)以及In(OTf)₃(10％mmol,0.1eq.)，60℃下反应12小时。反应结束后(TLC监测) 冷却至室温，加入盐酸(2mL,3M)，在60℃下搅拌8小时。反应结束后，用饱和氢氧化钠溶液淬灭，用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。用食盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝5:1)为洗脱液进行柱层析分离，得黄色固体2-(3-噻吩)苯并呋喃-6-酚(P1-12)(33mg,61％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝ 5.0,2.9Hz,1H),7.55(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.94 (s,1H),6.75(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ156.14, 155.62,151.40,128.04,125.52,121.56,121.12,121.06,112.90,101.97,97.98.

实施例13

5,6-二羟基苯并呋喃(P1-13)的合成

(1)将碳酸钾(60mmol，3.0eq.)加到曲酸(S2,20mmol，1.0eq.)的N,N- 二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。搅拌5分钟后，添加N-苯基双(三氟甲烷磺酰) 亚胺(22mmol，1.1eq.)。室温下搅拌，直到原料完全消耗(由TLC监控)，过滤反应液，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝2:1)进行柱层析洗脱，得到2-羟甲基-5- (三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M5,3.8g，70％)。

(2)向2-羟甲基-5-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M5,274mg,1mmol，1.0eq.) 的四氢呋喃溶液(8ml，经除水干燥)加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(3.0mol％)、碘化亚铜(5.0mol％)和四丁基碘化铵(3.0eq.)。搅拌5min后，加入三甲基硅乙炔(1.2eq.)和三乙胺(5mmol，5.0eq.)。反应在室温下搅拌，直到原料完全消耗(TLC监控)。反应结束后，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA ＝1:1)为洗脱液进行柱层析分离，得到棕色固体2-羟甲基-3-(三甲基硅乙炔基) -4H-吡喃-4-酮(M6,124mg,56％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(s,1H),6.25 (s,1H),4.58(s,1H),4.25(s,2H),0.00(s,9H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ177.73,169.38,158.93,115.38,112.24,103.12,93.88,60.66,0.IR(KBr,m^-1)3743, 3676,3620,3332,2532,2162,1830,1740,1655,1334,1225,1091,851,759. HRMS(ESI)Calcd forC₁₁H₁₄O₃SiNa(M+Na)⁺245.0604,found:245.0609.

(3)氮气保护氛围下，往带有磁力搅拌子的希莱克管加入2-羟甲基-3-(三甲基硅乙炔基)-4H-吡喃-4-酮(M6,55.5mg,0.25mmol,1.0eq.)、四氢呋喃(2mL) 以及In(OTf)₃(10％mmol,0.1eq.)，60℃下反应12小时。反应结束后(TLC监测)冷却至室温，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝2:1)为洗脱液进行柱层析分离，得棕色固体5,6-二羟基苯并呋喃(P1-13)(13.5mg,36％)。¹H NMR(400 MHz,DMSO)δ7.55(s,1H),6.80(s,2H),6.56(s,1H).¹³CNMR(100MHz,DMSO) δ149.01,144.67,144.17,143.09,118.83,106.86,105.81,98.35.IR(KBr,cm^-1)3519, 1917,1793,1770,1740,1693,1515,1464,1340,1155,1052,998,827,691.HRMS (APCl)Calcd for C₈H₆O₃H(M+H)⁺151.0390,found:151.0391.

实施例14

2-(2-甲酸甲酯苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-1)的合成

以2-乙炔基苯甲酸甲酯替换三甲基硅乙炔，步骤(3)以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝1:1)为洗脱液，其余操作及反应条件同实施例13。得棕色固体2-(2-甲酸甲酯苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-1)(44mg,62％)。¹H NMR(500MHz,Acetone) δ8.21(d,J＝7.3Hz,1H),8.06–7.98(m,2H),7.87(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.47(s, 1H),7.42(s,1H),7.34(s,1H),4.22(s,3H).¹³C NMR(125MHz,Acetone)δ169.18, 152.95,149.83,144.68,142.69,130.89,130.73,128.83,127.91,127.85,120.89, 105.31,104.37,97.44,51.70.IR(KBr,cm^-1)3503,2960,1919,1810,1772,1699, 1578 1497,1398,1212,1092,976,789,698.HRMS(ESI)Calcd for C₁₆H₁₂O₅Na(M+Na)⁺307.0577,found:307.0572

实施例15

2-(4-氰基苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-2)的合成

以4-氰基苯乙炔替换三甲基硅乙炔，步骤(3)以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝ 1:1)为洗脱液，其余操作及反应条件同实施例13。得棕色固体2-(4-氰基苯基) -5,6-二羟基苯并呋喃(P2-2)(27mg,43％)。¹H NMR(500MHz,Acetone)δ8.13 (br,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(s,1H),6.94(s,2H). ¹³C NMR(125MHz,Acetone)δ152.70,150.72,146.23,143.73,135.42,133.22, 124.90,121.37,119.07,110.93,105.94,105.59,98.14.IR(KBr,cm^-1)3556,2900, 2871,2362,1917,1888,1771,1678,1515,1465,1394,1262,1151,1028,881,798, 672.HRMS(ESI)Calcd for C₁₅H₉NO₃Na(M+Na)⁺274.0475,found:274.0478.

实施例16

2-(4-溴苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-3)

以4-溴苯乙炔为替换三甲基硅乙炔，其余操作及反应条件同实施例13。得棕色固体2-(4-溴苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-3)(48mg,64％)。¹H NMR(400 MHz,Acetone)δ6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(d,J＝8.5Hz,2H),6.25(s,1H),6.16 (d,J＝2.9Hz,2H).¹³CNMR(100MHz,Acetone)δ154.26,149.51,144.54, 142.75,130.98,128.80,127.73,124.00,121.13,105.21,101.64,97.68.IR(KBr,cm^-1) 3443,3065,2096,1641,1398,1654,958,878,803,738.HRMS(ESI)Calcd for C₁₄H₉BrO₃Na(M+Na)⁺326.9627,found:326.9626

实施例17

5-((4-甲氧基苯基)硫代)-2-苯基-苯并呋喃-6-酚(P2-4)的合成

(1)以2-羟甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(2mmol)和苯乙炔为原料，操作同实施例13步骤(2)，制得2-羟甲基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M7,343 mg,76％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.66(s,1H),7.52(dd,J＝6.5, 3.0Hz,2H),7.46–7.42(m,3H),6.39(s,1H),5.78(t,J＝6.1Hz,1H),4.36(d,J＝ 6.1Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ175.80,169.65,159.68,131.82,129.58, 129.29,122.36,114.25,111.73,95.27,80.73,59.73.

(2)取2-羟甲基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M7,226mg,1.0mmol)和四溴化碳(0.4g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，降温至0℃，加入三苯基膦(315 mg,1.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。反应在室温加班1小时，浓缩后经柱层析纯化得到2-溴甲基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M8,150mg,52％)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ8.11(s,1H),7.60–7.52(m,2H),7.33(d,J＝22.7Hz,3H),6.48 (s,1H),4.20(s,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ176.08,162.43,159.71,157.81, 136.58,128.64,128.10,127.53,123.60,115.80,115.06,110.89,104.28,96.88,78.11, 70.25,26.15.IR(KBr,cm^-1)3069,2970,2968,1615,1605,1445,1371,1100,1091, 903,856,766,589.HRMS(ESI)Calcd for C₁₄H₉BrO₂Na(M+Na)⁺310.9878, found:310.9880.

(3)取2-溴甲基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M8,86.7mg,0.3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(63mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入三乙胺(0.2 mL)。反应在室温搅拌12小时，浓缩后经柱层析纯化得到棕色固体2-((4- 甲氧基苯基)硫代)甲基)-5-(苯乙炔基)-4H-吡喃-4-酮(M9,81mg,78％)。

(4)取上一步产物M9，操作同实施例13步骤(3)，得到棕色固体5-((4- 甲氧基苯基)硫代)-2-苯基-苯并呋喃-6-酚(P2-4)(60mg,76％)。¹H NMR(400 MHz,DMSO)δ7.66(d,J＝5.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.28(s,2H),7.08(s,1H),6.99 (d,J＝6.9Hz,2H),6.74(s,1H),6.66(s,2H),3.58(s,3H).¹³C NMR(100MHz, DMSO)δ158.75,157.23,156.03,154.61,130.25,129.57,128.87,128.52,128.27, 126.77,124.70,123.58,115.01,114.43,100.82,98.07,55.39.IR(KBr,cm^-1)3597, 3445,3083,2630,1989,1654,1537,1435,1354,1253,1188,1083,957,918,832, 756,674.HRMS(ESI)Calcd for C₂₁H₁₆O₃SNa(M+Na)⁺371.0712,found 371.0716.

实施例18

2-苯基-5-氟苯并呋喃-6-酚(P2-5)的合成

(1)在-78℃，氮气保护氛围下往2-羟甲基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M7,90mg,0.4mmol,1.0eq.)加入二氯甲烷(2mL)、二乙胺基三氟化硫(97ul,0.8mmol, 2.0eq.)。反应在-78℃下搅拌1小时，然后缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液(10mL) 淬灭。用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，经柱层析纯化得到黄色液体2-氟甲基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4- 酮(M10,68mg,76％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.46(m,2H), 7.28(m,3H),5.13(s,1H),5.08(d,J＝46.3Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ 175.89,161.47(d,J＝20.9Hz),157.35,131.92,129.03,128.35,122.19,116.29,114.34(d,J＝4.8Hz),96.88,78.90(d,J＝174.7Hz),78.32.IR(KBr,cm^-1)3028, 2970,2678,1676,1605,1579,1443,1380,1257,1105,903,856,766,561.HRMS (ESI)Calcd forC₁₄H₉FO₂H(M+H)⁺229.0659,found:229.0663.

(2)以2-氟甲基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M10)为原料，操作同实施例13 步骤(3)，得到棕色固体2-苯基-5-氟-苯并呋喃6-酚(P2-5)(37mg,65％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.62(s,1H),7.88(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),7.43(d,J ＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),7.25(s,1H),6.98(s,1H),6.78(d,J＝8.4Hz, 1H).；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ162.30(d,J＝245.7Hz),156.34,155.98, 153.20,127.34(d,J＝3.2Hz),126.63(d,J＝8.2Hz),121.70,121.28,116.42(d,J＝ 21.9Hz),113.10,102.29,98.03.¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-113.33.IR(KBr, cm^-1)3550,3448,3066,3098,1669,1544,1425,1330,1229,1118,1009,980,926, 885,773.HRMS(ESI)Calcd for C₁₄H₉FO₂Na(M+Na)⁺251.0479,found:251.0475.

实施例19

2-苯基-4-羟基-5-甲基苯并呋喃(P2-6)的合成

以乙基麦芽酚替换实施例1的甲基麦芽酚，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯 (PE/EA＝6/1)，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-苯基-4-羟基-5 甲基苯并呋喃(P2-6)(43mg,76％)。¹H NMR(400MHz,Acetone)δ8.09(s,1H), 7.52(d,J＝7.3Hz,2H),7.14–6.93(m,4H),6.69(d,J＝15.0Hz,2H),1.96(s,3H). ¹³C NMR(100MHz,Acetone)δ154.89,154.10,148.07,130.65,128.90,128.30, 127.44,124.44,118.63,116.85,102.44,98.77,14.92.

实施例20

2-正己基-4-羟基-5-甲基苯并呋喃(P2-7)的合成

以乙基麦芽酚替换实施例1的甲基麦芽酚，以1-辛炔替换实施例1的苯乙炔，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝8/1)，其余操作及反应条件同实施例1。得棕色固体2-苯基-4-羟基-5甲基苯并呋喃(P2-7)(37mg,62％)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ6.94(s,2H),6.36(s,1H),5.05(s,1H),2.71(t,J＝7.5Hz,2H),2.29 (s,3H),1.75–1.65(m,2H),1.33(dd,J＝20.7,6.1Hz,6H),0.89(s,3H).¹³C NMR (100MHz,CDCl₃)δ158.80,154.80,145.92,125.69,117.90,115.48,103.50,98.01, 31.61,28.89,28.47,27.68,22.61,15.13,14.10.

实施例21

2-苯基-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-8)的合成

以苯乙炔替换实施例13的三甲基硅乙炔，其余操作及反应条件同实施例13。得灰色固体2-苯基-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-8)(46mg,78％)。¹H NMR(400MHz, Acetone)δ7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.27(t,J＝7.2Hz,2H),7.15(t,J＝7.1Hz,1H), 6.91(m,3H).¹³C NMR(100MHz,Acetone)δ154.26,149.51,144.54,142.75, 130.98,128.80,127.73,124.00,121.13,105.21,101.64,97.68.IR(KBr,cm^-1)3678, 3590,2920,2362,1917,1868,1295,1770,1694,1646,1549,1427,1388,1210,1019, 912,857,799.HRMS(APCl)Calcd forC₁₄H₁₀O₃H(M+H)⁺227.0703,found: 227.0699.

实施例22

2-苯基-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-8)的合成

以苯乙炔替换实施例13的三甲基硅乙炔，，步骤(3)中溶剂加入1.0当量的水，其余操作同实施例13。得灰色固体2-苯基-5,6-二羟基苯并呋喃(P2-8)(36.7mg, 65％)。

实施例23

2-苯基-4-(4-溴苯基)-5,6-二甲基苯并呋喃(P3-1)的合成

(1)取100ml圆底烧瓶，将曲酸(S2,1.42g，10mmol，1.0eq.)溶解于30mL 乙腈中，加入盐酸对溴苯肼(2.2g，15mmol，1.5eq.)，加入二乙胺(5mL， 35mmol，3.5eq.)，室温搅拌直至反应完全(TLC监测)。反应结束后浓缩反应液，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝2/1)为洗脱液进行柱层析分离，得到2-甲基-5-羟基-6-(4-溴苯基)-4H-吡喃-4-酮(M11,0.9g,30％)

(2)以2-甲基-5-羟基-6-(4-溴苯基)-4H-吡喃-4-酮和苯乙炔为原料，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2/1，操作同实施例13，得到棕色固体2-苯基-4-(4-溴苯基) -5,6-二甲基苯并呋喃(P3-1)(68mg，68％)。¹H NMR(400MHz,Acetone)δ7.68 (d,J＝7.6Hz,2H),7.48(q,J＝8.5Hz,4H),7.26(t,J＝7.7Hz,2H),7.14(t,J＝7.3 Hz,1H),6.99(s,1H),6.92(s,1H).¹³C NMR(100MHz,Acetone)δ154.62,148.93, 144.29,139.56,135.62,132.10,131.22,130.80,128.78,127.88,124.12,120.80, 120.44,118.03,101.11,97.33.IR(KBr,cm^-1)3696,3546,3446,2959,2341,1919, 1828,1716,1662,1564 1489,1317,1270,1114,1022,944,802,759,691,517. HRMS(ESI)Calcd for C₂₀H₁₃BrO₃Na(M+H)⁺402.9940,found:402.9938.

实施例24

2-苯基-5-甲基-6-羟基-7-甲氧基苯并呋喃(P3-2)的合成

(1)将乙基麦芽酚(S3,4.2g，30mmol，1.0eq.)、N-溴代丁二酰亚胺(5.87g，33mmol，1.1eq.)和偶氮二异丁腈(1.47g，9mmol，0.3eq.)加入到氮气氛围下的干燥的500mL三颈瓶中，加入100mL四氯化碳，反应在95℃下回流18 小时，过滤反应液后浓缩。以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝5:1～2:5)为洗脱液进行柱层析分离，得到黄色固体2-乙基-3-羟基-5-溴-4H-吡喃-4-酮(M14,4.38g， 66％)。

(2)将2-乙基-3-羟基-5-溴-4H-吡喃-4-酮(M14,4.38g,20mmol,1.0eq.)溶解于乙腈中(40mL)，室温下加入碳酸钾(60mmol,3.0eq.)。搅拌5分钟后加入碘甲烷(30mmol，1.5eq.)。80℃反应12小时，原料完全消耗(TLC监控)。反应结束后，过滤混合物，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝5:1)为洗脱液进行柱层析分离，得到2-乙基-3-甲氧基-5-溴-4H-吡喃-4-酮(M15,2.33g，50％)。

(3)向2-乙基-3-甲氧基-5-溴-4H-吡喃-4-酮(M15,233mg,1mmol,1.0eq.)的 DMF溶液(8ml)加入双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)(3.0mol％)和碘化亚铜(5.0 mol％)。搅拌5min后，加入苯乙炔(1.2eq.)和三乙胺(5mmol，5.0eq.)。 60℃反应，直到原料完全消耗(TLC监控)。反应结束后，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝5:1)为洗脱液进行柱层析分离，得到棕色液体2-乙基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M16,82mg，32％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.02(s,1H),7.53(dd,J＝3.0Hz,2H),7.32(m,3H),3.88(s,3H),2.67(q,J＝15.1,7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ172.9,163.1, 156.3,144.0,131.7 128.7,128.3,122.5,115.4,96.0,78.9,60.3,21.9,11.3.IR(KBr, cm^-1)3030,2378,1776,1646,1545,1433,1353,1252,1176,1052,965,914,836,754, 684.HRMS(ESI)Calcdfor C₁₆H₁₄O₃Na(M+Na)⁺277.0835,found:277.0837.

(4)氮气保护氛围下，往带有磁力搅拌子的希莱克管加入2-乙基-3-苯乙炔基-4H-吡喃-4-酮(M16,63mg,0.25mmol,1.0eq.)、四氢呋喃(2mL)以及In(OTf)₃ (10％mmol,0.1eq.)，60℃下反应12小时。反应结束后(TLC监测)冷却至室温，加入盐酸(2mL,3M)，在60℃下搅拌8小时。用饱和氢氧化钠溶液淬灭，用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。浓缩有机相，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA ＝8:1)为洗脱液进行柱层析分离，得棕色固体2-苯基-6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃(P3-2)(46mg，72％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.92(s,1H),5.85(s, 1H),4.34(s,3H),2.38(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ154.81,143.77, 143.21,131.13,130.63,128.78,128.07,124.40,123.33,121.01,115.08,101.44, 60.59,16.12.

实施例25

Stemofuran B(P4-1)的合成

(1)以2-甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M1)和3,5-二甲氧基苯乙炔为原料，操作同实施例1。得棕色固体2-(3,5-二甲氧基苯基)苯并呋喃-4-酚(M17, 44mg,65％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(d,J＝4.7Hz,2H),7.12(s,1H), 7.04(d,J＝2.2Hz,2H),6.68–6.64(m,1H),6.50(t,J＝2.2Hz,1H),3.89(s,6H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ161.1,156.4,154.7,149.4,132.2,125.1,118.5,108.1, 104.3,102.9,101.1,98.7,55.5.

(2)取2-(3,5-二甲氧基苯基)苯并呋喃-4-酚(M17,27mg,0.1mmol,1.0eq.) 加入5mL二氯甲烷，在-78℃氮气保护氛围下滴加三溴化硼(1.5eq.,1mmol/ml 二氯甲烷溶液)。反应升到室温并搅拌4小时。加入2mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝2/1)得到棕色固体Stemofuran B(P4-1)(17 mg,68％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例26

Cuspidan B(P4-2)的合成

以实施例25合成的2-(3,5-二甲氧基苯基)苯并呋喃-4-酚(M17,27mg,0.1mmol,1.0eq.)为原料，使用4.0当量的三溴化硼，操作同实施例25，得到棕色固体 Cuspidan B(P4-2)(22mg,93％)。表征数据与文献数据对比一致。以商业购买的甲基麦芽酚为原料，经历4步，累计以收率29.8％制得Cuspidan B，是目前最方便简单快捷的合成方法。

实施例27

Moracin M(P4-3)的合成

(1)以2-甲基-5-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M3)和和3,5-二甲氧基苯乙炔为原料，操作同实施例12。得黄色固体2-(3,5-二甲氧基苯基)苯并呋喃-6-酚(M18, 144mg,75％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(s,1H), 6.97(s,2H),6.92(s,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.45(s,1H),5.42(s,1H),3.86(s, 6H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ161.07,155.75,155.03,153.88,132.41,122.71, 121.23,112.18,102.66,101.74,100.68,98.30,55.51.

(2)取2-(3,5-二甲氧基苯基)苯并呋喃-6-酚(M18,40.5mg,0.15mmol,1.0eq.) 加入5毫升干燥的二氯甲烷，在-78℃氮气保护氛围下滴加三溴化硼(3.0eq.,1 mmol/mL二氯甲烷溶液)，反应升到室温搅拌8小时。缓慢加入2毫升水淬灭反应。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝10/1)得到产物Moracin M (P4-3)(32mg,88％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例28

Wittifuran X(P4-4)的合成

(1)以2-羟甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M5)和3,5-二苄氧基苯乙炔为原料，操作同实施例13，在步骤(3)溶剂中加入甲醇(5.0eq.)。得棕色固体2-(3,5-二苄氧基苯基)-5-甲氧基-6-羟基苯并呋喃(M19,40mg,53％)。

(2)取上一步产物(22.6mg,0.05mmol,1.0eq.)加入乙酸乙酯(6mL)、10％钯/碳(10mg)，在氢气氛围下搅拌12小时。反应液过滤后浓缩经柱层析纯化 (洗脱剂PE/EA＝10/1)得到产物Wittifuran X(P4-4)(8mg,58％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例29

Gnetucleistol C(P4-5)的合成

(1)以2-甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M1)和3,5-二苄氧基苯乙炔为原料，操作同实施例1。得棕色固体2-(3,5-二苄氧基苯基)苯并呋喃-4-酚(M20, 45mg,43％)。

(2)取上一步产物(M20,42mg,0.1mmol,1.0eq.)、碳酸钾(69mg,0.5mmol, 5.0eq.)和碘甲烷(43mg,0.3mmol,3.0eq.)分散在10毫升的丙酮中，60℃搅拌12小时。反应液过滤后浓缩经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝20/1)得到无色固体(34mg,78％)。

(3)取上一步产物(34mg,0.078mmol,1.0eq)加入6毫升乙酸乙酯、10％钯 /碳(10mg)在氢气氛围下搅拌12小时。反应液过滤后浓缩经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝10/1)得到产物Gnetucleistol C(P4-5)(13mg,63％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例30

Wittifuran E(P4-6)的合成

(1)以甲基麦芽酚(S1)和3,5-二甲氧基苯乙炔为原料，操作同实施例24。得到棕色固体2-(3,5-二甲氧基苯基)-6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃(M21,40mg,53％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(dd,J＝19.3,9.5Hz, 4H),6.38(s,1H),5.61(s,1H),4.22(s,3H),3.78(s,6H).¹³C NMR(100MHz, CDCl₃)δ161.13,154.96,145.02,132.20,131.59,124.30,114.56,111.91,102.84, 102.22,100.26,60.69,55.48.

(2)取2-(3,5-二甲氧基苯基)-6-羟基-7-甲氧基-苯并呋喃(M21,30mg,0.1mmol,1.0eq)加入5毫升干燥的二氯甲烷，在-78℃氮气保护氛围下滴加三溴化硼(1 mmol/mL二氯甲烷溶液,4.5eq.)反应升到室温搅拌8小时。缓慢加入2毫升水淬灭反应。用乙酸乙酯(10mLx 3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝10/1)得到产物Wittifuran E(P4-6)(22mg,85％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例31

Moracin F(P4-7)的合成

(1)以2-羟甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M5)和3,5-二苄氧基苯乙炔为原料，操作同实施例13。得棕色固体2-(3,5-二苄氧基苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(M22,153mg,67％)。

(2)取上一步产物(M22,44mg,0.1mmol,1.0eq.)、碳酸钾(69mg,0.5mmol, 5.0eq.)和碘甲烷(0.3mmol,3.0eq.)分散在10毫升的丙酮中，60℃搅拌12小时。反应液过滤后浓缩经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝1/1)得到无色固体(38 mg,82％)。

(3)取上一步产物(34mg,0.073mmol,1.0eq)加入6毫升乙酸乙酯、10％钯 /碳(10mg)在氢气氛围下搅拌12小时。反应液过滤后浓缩经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝2/1)得到产物Moracin F(P4-7)(12mg,58％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例32

Alfafuran(P4-8)的合成

(1)以2-羟甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M5)和3,5-二甲氧基苯乙炔为原料，操作同实施例13。得棕色固体2-(3,5-二甲氧基苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(M23,54mg,76％)。¹H NMR(400MHz,Acetone)δ7.17(s,1H),7.13(s,1H), 7.11(s,1H),7.07(s,2H),6.54(s,1H),3.93(s,6H).¹³C NMR(100MHz,Acetone)δ161.38,154.22,149.43,144.51,142.67,132.71,121.11,105.20,102.20,102.09, 100.00,97.64,54.85.IR(KBr,cm^-1)3550,3446,1899,1777,1662,1615,1541,1497, 1396,1209,1114,1004,923,738.HRMS(APCl)Calcd for C₁₆H₁₄O₅H(M+H)⁺ 287.0914,found:287.0917.

(2)取2-(3,5-二甲氧基苯基)-5,6-二羟基苯并呋喃(M23,28.6mg,0.1mmol,1.0eq.)加入5毫升干燥的二氯甲烷，在-78℃氮气保护氛围下滴加三溴化硼(1 mmol/mL二氯甲烷溶液,4.0eq.)反应升到室温搅拌8小时。缓慢加入2毫升水淬灭反应。用乙酸乙酯(10mL x3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝10/1)得到产物Alfafuran (P4-8)(23mg,89％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例33

Anhydromarmesin(P4-9)的合成

(1)以2-甲基-5-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M3,3mmol)和3-甲基-1- 丁炔，操作同实施例12。得黄色固体2-异丙基-苯并呋喃-6-酚(M24,98.5mg， 56％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(s,1H),6.63(d, J＝8.2Hz,1H),6.15(s,1H),2.92(m,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H). ¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ164.17,155.41,152.72,122.46,120.44,111.31, 99.40,98.23,28.19,20.97.

(2)取2-异丙基-苯并呋喃-6-酚(M24,53mg,0.3mmol)，加入丙炔酸(21mg,0.3mmol)、4-二甲氨基吡啶(13mg,0.1mmol)、3毫升二氯甲烷，0℃搅拌5 分钟。加入二环己基碳二亚胺(80mg,0.3mmol)，0℃搅拌5分钟，室温搅拌 3小时。反应过滤后用稀盐酸酸化。用二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝5/1)得到产物 (58mg,86％)。

(3)取上一步产物(58mg,0.25mmol)，加入乙酸钯(2.2mg,0.01mmol)、 0.5毫升二氯甲烷、三氟乙酸(5μL)，30℃搅拌5小时。用碳酸氢钠调节pH 中性，二氯甲烷萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝5/1)得到产物Anhydromarmesin(P4-9)(26mg, 45％)。表征数据与文献数据对比一致。

实施例34

Liphagal(P4-10)的合成

(1)取2-羟甲基-3-(三氟甲磺酸酯)-4H-吡喃-4-酮(M5,822mg,3mmol,1.0eq.) 氮气保护氛围下加入8毫升经除水干燥的四氢呋喃、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ) (3.0mol％)、碘化亚铜(5.0mol％)和四丁基碘化铵(3.0eq.)，搅拌5min 后，加入参考文献(Org.Lett,Vol.8,No.2,2006；DOI:10.1021/0l052744t)制备得到的烯炔(M25,734mg,1.2eq.)和三乙胺(5mmol，5.0eq.)。反应在室温下搅拌，直到原料完全消耗(TLC监控)。反应结束后，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝2:1)为洗脱液进行柱层析分离，得到棕色液体(M26,452 mg,46％)。

(2)氮气保护氛围下，往带有磁力搅拌子的希莱克管加入上一步产物(328mg,1mmol,1.0eq)、四氢呋喃(2mL)以及In(OTf)₃(10％mmol,0.1eq.)，60℃下反应12小时。反应结束后(TLC监测)冷却至室温，加入盐酸(2mL,3M)，在60℃下搅拌8小时。用饱和氢氧化钠溶液淬灭，用二氯甲烷(3x 10ml)萃取。用食盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，以石油醚和乙酸乙酯(PE/EA＝4:1)为洗脱液进行柱层析分离，得到棕色液体(M27,236mg,72％)。

(3)氮气保护氛围下，取上一步产物(M27,164mg,0.5mmol,1.0eq.)加入四氢呋喃，0℃下加入氢化钠(1.1mmol,2.2eq.)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(1.1 mmol,2.2eq.)，升到室温继续反应4小时。用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝30/1)得到产物(134mg,76％)。

(4)取上一步产物(107mg,0.3mmol)加入25毫升2-硝基丙烷，-78℃氮气保护氛围下加入氯磺酸(233mg,2mmol)。搅拌30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。有机相合并后经硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝30/1)得到产物(M28,51mg,48％,d.r.＝5:2)。

(5)取上一步产物(M28,36mg,0.1mmol)加入20毫升四氢呋喃，-78℃氮气保护氛围下缓慢滴加丁基锂(1.6mmol/mL己烷溶液,0.11mmol)。搅拌30分钟后加入DMF(1.0mmol)继续搅拌1小时然后升到室温。用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析纯化(洗脱剂PE/EA＝30/1)得到产物(28mg,73％)。

(6)取上一步产物(5mg,0.013mmol)加入2毫升二氯甲烷，-78℃氮气保护氛围下加入三碘化硼(4.0eq.,0.01mmol/mL二氯甲烷溶液)。2小时内缓慢升到室温，用硫代硫酸钠溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，浓缩后经柱层析纯化(PE/EA＝30/1)得到产物Liphagal (P4-10)及其对映体的混合(2.4mg,52％)。表征数据与文献数据对比一致。

本例以保护的曲酸为起始原料，总计6步累计收率4.6％得到天然产物Liphagal。

更多实施例如下表：

	催化剂/温度/溶剂	产率(％)	备注
				实施例35	PPh<sub>3</sub>AuCl+AgBF<sub>4</sub>/25℃/DCE	54	操作同实施例1
实施例36	Sc(OTf)<sub>3</sub>/25℃/DCE	70	操作同实施例1
				实施例37	AgBF<sub>4</sub>/25℃/THF	56	操作同实施例1
实施例38	ZnI/25℃/THF	40	操作同实施例1
				实施例39	Cu(OTf)<sub>2</sub>/25℃/THF	5	操作同实施例1
实施例40	Fe(OTf)<sub>2</sub>/25℃/THF	5	操作同实施例1
				实施例41	Pd(CH<sub>3</sub>CN)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>/25℃/THF	52	操作同实施例1
实施例42	Pd(CF<sub>3</sub>CO<sub>2</sub>)<sub>2</sub>/25℃/THF	56	操作同实施例1
				实施例43	In(OTf)<sub>3</sub>/50℃/DCM	36	操作同实施例1
实施例44	In(OTf)<sub>3</sub>/50℃/CH<sub>3</sub>CN	40	操作同实施例1
				实施例45	In(OTf)<sub>3</sub>/100℃/二氧六环	48	操作同实施例1
实施例44	Sn(OTf)<sub>3</sub>(1mol％)/0℃/正己烷	11	操作同实施例1
				实施例45	Bi(OTf)<sub>3</sub>(50mol％)/50℃/乙酸乙酯	27	操作同实施例1

上表中，催化剂用量未标注的均与实施例1相同。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。