阅读说明：本技术 5-ht4受体激动剂的关键中间体4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸的制备方法 (Preparation method of key intermediate 4-amino-5-halogenobenzofuran-7-carboxylic acid of 5-HT4 receptor agonist ) 是由 孙鹏 边奕澄 田贝贝 李超 石磊 吴保平 张欣 李涛 于 2019-12-02 设计创作，主要内容包括：5-HT4受体激动剂的关键中间体4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸的制备方法。本发明公开了一种4-氨基-5-卤代苯并呋喃-7-羧酸的制备方法,属于有机合成领域。以对位保护氨基-邻羟基苯甲酸/酯、卤代试剂、三乙基乙炔基硅为主要原料,经过三步反应得到4-氨基-5-卤代苯并呋喃-7-羧酸。工艺操作简便,反应步骤短,中间体容易分离,总收率＞51％,原料价廉易得,大幅降低了生产成本,该合成方法具备明显竞争优势。(A process for the preparation of 4-amino-5-halobenzofuran-7-carboxylic acid, a key intermediate of 5-HT4 receptor agonists. The invention discloses a preparation method of 4-amino-5-halogenated benzofuran-7-carboxylic acid, belonging to the field of organic synthesis. The 4-amino-5-halogenated benzofuran-7-carboxylic acid is obtained by three-step reaction by taking para-protected amino-o-hydroxybenzoic acid/ester, a halogenated reagent and triethylacetylene silicon as main raw materials. The method has the advantages of simple and convenient process operation, short reaction steps, easy separation of intermediates, total yield of more than 51 percent, cheap and easily obtained raw materials, great reduction of production cost and obvious competitive advantage.)

5-HT4受体激动剂的关键中间体4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧 酸的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸的制备方法。

背景技术

5-HT4受体为5-羟色胺受体的七种亚型之一，研究发现该受体激动剂在治疗例如阿尔茨海默病、精神***症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、亨廷顿病、帕金森病和数种其他精神病症的病症中具有潜在效用(Curr.Top.Med.Chem.,2010,10,527-553)。同时该受体激动剂在啮齿类动物中的不同行为实验中改善记忆(Naunyn-Schmiedeberg`s Archives ofPharmacoLogy,2003,367:621-628)，以及在调节突触可塑性和确定存储的突触信息的具体特性中也起关键作用(CerebralCortex,2005,15,1037-1043)。

然而，市场上没有药物特异性地靶向阿尔茨海默病的细胞机制，即从淀粉样蛋白前体蛋白产生神经毒性淀粉样蛋白(β-蛋白)。阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性病症，其特征是在患者脑中出现主要由淀粉样蛋白β-蛋白构成的老年斑和发生神经原纤维缠结。该类患者还具有认知缺陷、长时程增强受损、学习和记忆缺陷以及胆碱能神经传递的一致缺陷。

多篇专利(如：WO2005049608、WO2006090224、WO2011099305、WO2011101774、WO2007048643、WO2007068739、WO2007096352、US20080207690和US20080269211)公开了5-HT4受体化合物。但迄今市场上尚未出现用于治疗痴呆相关性病症的靶向5-HT4受体的化合物，不管是激动剂还是部分激动剂。因此，很有必要开发用于治疗具有化学结构新型的5-HT4受体激动剂/部分激动剂。

CN107406434A中公布5-HT4受体激动剂的关键中间体：4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸。4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸为无色油状物，英文名：4-amino-5-halobenzofuran-7-carboxyIic acid，化学结构式如下：

在已有合成方法中，WO 2016128990A1报道了采用4-氨基-2-羟基苯甲酸经过皂化，上乙酰基保护，氯代、碘代、Sonogashira偶联、关环等反应得到4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸。反应方程式表示为：

该工艺操作复杂，原料价格昂贵，反应位点较多，生成的副产物较多，在实验室克级规模时重复时，外标收率仅有24％，公斤级规模放大时，外标收率仅有22％。整体上看现有合成工艺收率低，难纯化，经济效益都不佳。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明提供了一种4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸的制备方法，该方法操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产。

在对背景技术中提及的专利路线进行改进时，实验中发现：3位为氯或溴时，也同样可以完成该关环反应，因此从简化反应角度，在前述过程中，通过与卤代试剂反应一次性生成两个3,5位相同的卤原子氯或溴，这样简化了工艺操作步骤。

本发明提供的一种4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸的制备方法，合成路线如下：

包括以下步骤：4-保护氨基-2-羟基苯甲酸/酯(1)经过卤代反应得到中间体(2)，随后中间体(2)与三烷基乙炔基硅偶联反应得到中间体(3)，经过脱保护或脱保护/水解得到4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧(4)。

具体步骤如下：

第一步：4-保护氨基-3,5-二卤-2-羟基苯甲酸/酯(2)的合成

将4-保护氨基-2-羟基苯甲酸/酯(1)与卤代试剂，在有机溶剂中加热反应后，得到4-保护氨基-3,5-二卤-2-羟基苯甲酸/酯(2)。

所述卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-碘代丁二酰亚胺等。

所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、丙酮、二氧六环、乙腈等常见有机溶剂，主要起到溶解作用，对反应收率无明显影响；优选有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

所述4-保护氨基-2-羟基苯甲酸/酯(1)与卤代试剂摩尔比为1：2-3。

第二步：2-三烷基硅基-4-保护氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸/酯(3)的合成

将4-保护氨基-3,5-二卤-2-羟基苯甲酸/酯(2)与三烷基乙炔基硅，在钯催化剂、碘化亚铜和有机碱存在下，有机溶剂中反应得到2-三烷基硅基-4-保护氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸/酯(3)。

所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或上述溶剂的任意组合，溶剂对反应收率无明显影响。优选溶剂为乙腈。

所述三烷基乙炔基硅选自三甲基硅乙炔或三乙基硅乙炔。反应在加热条件下进行，加热反应温度为45-70℃。

所述钯催化剂选自双三苯基磷二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺和吡啶等。

所述4-保护氨基-3,5-二卤-2-羟基苯甲酸/酯(2)、三烷基乙炔基硅、钯催化剂、碘化亚铜与有机碱摩尔比为1：1.13-2：0.03-0.08：0.05-0.2：3-10。

第三步：4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸(4)的合成

2-三烷基硅基-4-保护氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸/酯(3)在碱性条件下脱保护或脱保护/水解，得到4-氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸(4)。

所述碱性条件下，优选采用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸铯等无机碱进行脱硅基保护(对于酸)或脱保护/水解(对于酯)。优选条件为采用上述碱的水溶液在二氧六环中进行。

上述脱保护反应，优选在加热条件下反应，加热反应温度为60-85℃。水解在室温下即可完成。

所述三烷基硅基-4-保护氨基-5-卤苯并呋喃-7-羧酸/酯(3)与碱摩尔比为1：3-15。

本发明有益效果：

1)本发明的综合收率为51％以上，较现有24％收率，具有显著提升，大幅降低了生产成本，提高了该产品的市场竞争力。

2)本发明优化了制备工艺，该反应过程中无明显副产物，反应过程和后处理过程操作简单，工艺重现性好，可以顺利放大到公斤级反应规模。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。

实施例1

第一步：4-氨基-3,5-二溴-2-羟基苯甲酸的合成

将对氨基-邻羟基苯甲酸(146.3g，0.956mol，1.0eq)溶于二氯乙烷(4.0L)中，搅拌下加入NBS(373.8g，2.1mol，2.2eq)，加热至80-85℃，4小时后中控，HPLC显示原料消耗完全，降温至35℃以下，减压蒸除溶剂。体系倒入2.0L冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用乙醇打浆两次，抽干，滤饼用乙酸乙酯重结晶得4-氨基-3,5-二溴-2-羟基苯甲酸274.5g，纯度99％，收率：93.0％。经质谱检测m/z＝311.7[MH]⁺，确定该固体为4-氨基-3,5-二溴-2-羟基苯甲酸。

第二步：2-三甲基硅基-4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸的合成

将4-氨基-3,5-二溴-2-羟基苯甲酸(475.6g，1.54mol)、4.0L乙腈、碘化亚铜(15.2g，0.08mol)和N,N-二异丙基乙胺(1.69kg，13mol)依次加入反应瓶中，氮气置换3次，加入三甲基乙炔基硅(172g，1.75mol)和双三苯基磷二氯化钯(41g，0.05mol)，在45-50℃下反应6小时。反应完成后，体系趁热过滤，乙腈洗两次，减压脱溶后加入4.0L水剧烈搅拌，过滤，水洗两次得2-三甲基硅基-4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸362.6g，收率：72.0％。经质谱检测m/z＝329.8,327.9[MH]⁺，确定为2-三甲基硅基-4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸。

第三步：4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸的合成

将碳酸铯(855g，5.7mol)分批加入2-三甲基硅基-4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸(124.2g，0.38mol)的水(0.65L)和二氧六环(0.65L)混合溶液中。反应液在60-65℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水(2.5L)稀释，滤去不溶物，甲基叔丁基醚(2*1L)萃取，水相用5N盐酸调节pH＝4，过滤后固体真空烘干得77.7g4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸，收率：80.2％。经质谱检测m/z＝256.0,258.1[MH]⁺，确定该固体为4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸。

三步反应的总收率：53.7％。

实施例2

第一步：4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯甲酸的合成

将对氨基-邻羟基苯甲酸(146.3g，0.956mol，1eq)溶于二氧六环(4.0L)中，搅拌下加入NCS(333.8g，2.5mol，2.6eq)，加热至80-85℃，4小时后中控，HPLC显示原料消耗完全，降温至35℃以下，减压蒸除溶剂。体系倒入2.0L冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用乙醇打浆两次，抽干，滤饼用乙酸乙酯重结晶得4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯甲酸198.5g，纯度99％，收率：94％。经质谱检测m/z＝222.2[MH]⁺，确定该固体为4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯甲酸。

第二步：2-三乙基硅基-4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸的合成

将4-氨基-3,5-二氯-2-羟基苯甲酸(340.3g，1.54mol)、4.0L1,2-二氯乙烷、碘化亚铜(22.26g，0.12mol)和三乙胺(1.55kg，15.4mol)依次加入反应瓶中，氮气置换3次，加入三乙基乙炔基硅(432.12g，3.08mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(87.7g，0.12mol)，在50-55℃下反应6小时。反应完成后，体系趁热过滤，1,2-二氯乙烷洗两次，减压脱溶后加入4.0L水剧烈搅拌，过滤，水洗两次得2-三乙基硅基-4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸356.5g，收率：71.2％。经质谱检测m/z＝284.1[MH]⁺，确定为2-三乙基硅基-4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸。

第三步：4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸的合成

将碳酸钾(524.4g，3.8mol)分批加入2-三乙基硅基-4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸(123.5g，0.38mol)的水(0.65L)和二氧六环(0.65L)混合溶液中。反应液在65-70℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水(2.5L)稀释，滤去不溶物，甲基叔丁基醚(2*1.0L)萃取，水相用5N盐酸调pH＝4，过滤后固体真空烘干得到65.0g 4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸，收率：81.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.45(s,1H),7.86(d，J＝2Hz，1H),7.62(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(s,2H)。

三步反应的总收率：54.3％。

实施例3

第一步：4-乙酰氨基-3，5-二氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成

将对乙酰氨基-邻羟基苯甲酸甲酯(200g，0.956mol，1.0eq)溶于乙腈(4.0L)中，搅拌下加入二氯海因(376.3g，1.91mol，2.0eq)，加热至80-85℃，4小时后中控，HPLC显示原料消耗完全，降温至35℃以下，减压蒸除溶剂。体系倒入2.0L冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用乙醇打浆两次，抽干，滤饼用乙酸乙酯重结晶得4-乙酰氨基-3，5-二氯-2-羟基苯甲酸甲酯243.6g，纯度99％，收率：92％。经质谱检测m/z＝278.1[MH]⁺，确定为4-乙酰氨基-3,5-二氯-2-羟基苯甲酸甲酯。

第二步：2-三甲基硅基-4-乙酰氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯的合成

将4-乙酰氨基-3,5-二氯-2-羟基苯甲酸甲酯(426.5g，1.54mol)、4.0L乙二醇二甲醚、碘化亚铜(30.25g，1.54mol)和吡啶(364.98g，4.62mol)依次加入反应瓶中，氮气置换3次，加入三甲基乙炔基硅(226.89g，2.31mol)和双三苯基磷二氯化钯(58.5g，0.08mol)，在55-60℃下反应6小时。反应完成后，体系趁热过滤，乙二醇二甲醚洗两次，减压脱溶后加入4.0L水剧烈搅拌，过滤水洗两次，干燥后得到2-三甲基硅基-4-乙酰氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯354.4g，收率：70.8％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.12(s,1H),7.84(s,1H),7.05(s,1H),3.91(s,3H),2.15(s,3H),0.36(s,9H)。

第三步：4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸的合成

将氢氧化钾(106.4g，1.9mol)分批加入2-三甲基硅基-4-乙酰氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯(128.8g，0.38mol)的水(0.65L)和二氧六环(0.65L)混合溶液中。反应液在70-75℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水(2.5L)稀释，滤去不溶物，甲基叔丁基醚(2*1L)萃取，水相用5N盐酸调节PH值到4，过滤后固体真空烘干得64.9g 4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸，收率：80.9％。HNMR(400MHz,CDCL₃):δ12.45(s,1H),7.86(d,J＝2Hz,1H),7.62(s,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H,6.62(s,2H)。

三步反应的总收率：52.6％

实施例4

第一步：4-三氟乙酰基氨基-3,5-二溴-2-羟基苯甲酸甲酯的合成

将4-三氟乙酰基氨基-邻羟基苯甲酸甲酯(251.5g，0.956mol，1.0eq)溶于二氯乙烷(4.0L)中，搅拌下加入二溴海因(574.0g，2.1mol，2.2eq)，加热至80-85℃，4小时后中控，HPLC显示原料消耗完全，降温至35℃以下，减压蒸除溶剂。体系倒入2L冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用乙醇打浆两次，抽干，滤饼用乙酸乙酯重结晶得4-三氟乙酰基氨基-3，5-二溴-2-羟基苯甲酸甲酯370.2g，纯度99％，收率：92.5％。经质谱检测m/z＝421.9[MH]⁺，确定为4-三氟乙酰基氨基-3,5-二溴-2-羟基苯甲酸甲酯。

第二步：2-三乙基硅基-4-三氟乙酰基氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸甲酯的合成

将4-三氟乙酰基氨基-3,5-二溴-2-羟基苯甲酸甲酯(645.3g，1.54mol)、4.0L2-甲基四氢呋喃、碘化亚铜(58.68g，0.31mol)和N,N-二异丙基乙胺(1.0kg，7.7mol)依次加入反应瓶中，氮气置换3次，加入(280.6g，2.0mol)三乙基乙炔基硅和双三苯基磷二氯化钯(41g，0.05mol)，在60-65℃下反应6小时。反应完成后，体系趁热过滤，2-甲基四氢呋喃洗两次，减压脱溶后加入4.0L水剧烈搅拌，过滤，水洗两次得2-三乙基硅基-4-三氟乙酰基氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸甲酯534.9g，收率：71.9％。经质谱检测m/z＝482.1,480.1[MH]⁺，确定为2-三乙基硅基-4-三氟乙酰基氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸甲酯。

第三步：4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸的合成

将氢氧化钠(45.6g，1.14mol)分批加入2-三乙基硅基-4-三氟乙酰基氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸甲酯(182.0g，0.38mol)的水(0.65L)和二氧六环(0.65L)混合溶液中。反应液在75-80℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水(2.5L)稀释，滤去不溶物，甲基叔丁基醚(2*1.0L)萃取，水相用5N盐酸调pH＝4，过滤后固体真空烘干得79.3g 4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸，收率：81.9％。经质谱检测m/z＝256.1[MH]⁺，确定为4-氨基-5-溴苯并呋喃-7-羧酸。

三步反应的总收率：54.5％

实施例5

第一步：4-乙酰氨基-3,5-二碘-2-羟基苯甲酸乙酯的合成。

将4-乙酰氨基-邻羟基苯甲酸乙酯(213.3g，0.956mol，1eq)溶于二氯乙烷(4.0L)中，搅拌下加入N-碘代丁二酰亚胺(645.2g，2.87mol，3eq)，加热至80-85℃，4小时后中控，HPLC显示原料消耗完全，降温至35℃以下，减压蒸除溶剂。体系倒入2L冰水中，剧烈搅拌半小时，过滤，水洗两次得到粗品，粗品用乙醇打浆两次，抽干，滤饼用乙酸乙酯重结晶得4-乙酰氨基-3，5-二碘-2-羟基苯甲酸乙酯422.7g，纯度99％，收率：93.1％。经质谱检测m/z＝475.9[MH]⁺，确定为4-乙酰氨基-3,5-二碘-2-羟基苯甲酸乙酯。

第二步：2-三乙基硅基-4-乙酰氨基-5-碘苯并呋喃-7-羧酸乙酯的合成

将4-乙酰氨基-3,5-二碘-2-羟基苯甲酸乙酯(731.3g，1.54mol)，4L甲苯，碘化亚铜(43.80g，0.23mol)，三乙胺(1.10kg，10.78mol)依次加入反应瓶中，氮气置换3次，加入(388.9g，2.77mol)三乙基乙炔基硅和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(42.1g，0.06mol)，在65-70℃下反应6小时。反应完成后，体系趁热过滤，甲苯洗两次，减压脱溶后加入4L水剧烈搅拌，过滤，水洗两次得2-三乙基硅基-4-乙酰氨基-5-碘苯并呋喃-7-羧酸乙酯530.3g，收率：70.7％。经质谱检测m/z＝488.1[MH]⁺，确定为2-三乙基硅基-4-乙酰氨基-5-碘苯并呋喃-7-羧酸乙酯。

第三步：4-氨基-5-碘苯并呋喃-7-羧酸的合成

将氢氧化锂(54.7g，2.28mol)分批加入2-三乙基硅基-4-乙酰氨基-5-碘苯并呋喃-7-羧酸乙酯(185.1g，0.38mol)的水(0.65L)和二氧六环(0.65L)的混合溶液中。反应液在80-85℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水(2.5L)稀释，滤去不溶物，甲基叔丁基醚(2*1.0L)萃取，水相用5N盐酸调pH＝4，过滤后固体真空烘干得94.3g 4-氨基-5-碘苯并呋喃-7-羧酸，收率：81.9％。经质谱检测m/z＝303.9[MH]⁺，确定为4-氨基-5-碘苯并呋喃-7-羧酸。

三步反应的总收率：53.9％。

对比实施例1

按照WO 2016128990A1中报道的的合成路线如下：

第一步：邻羟基对氨基苯甲酸甲酯的合成

在0℃下将硫酸(200mL)慢慢滴加入4-氨基-2-羟基苯甲酸(100g，0.653mol)的甲醇(1500mL)溶液中。反应混合液慢慢加热到80℃并搅拌6小时。降温到室温并旋干甲醇，剩余物溶于水中，用氢氧化钠的水溶液调pH＝7，过滤，滤饼溶于二氯甲烷(2000mL)并用盐水(500mL)洗，有机相干燥旋干得98.3g邻羟基对氨基苯甲酸甲酯(收率：90％)。

第二步：对乙酰氨基-邻羟基苯甲酸甲酯的合成

在0℃下，将醋酸酐(66.50mL,0.704mol)慢慢滴加到邻羟基对氨基苯甲酸甲酯(98g,0.586mol)的二氯甲烷(980mL)溶液中。反应升温到10℃并在该温度下反应4小时，将反应混合物倒入1.0L冰水中并搅拌30分钟.过滤，滤饼溶于乙酸乙酯(1.0L)并用盐水洗，有机相干燥并旋干得对乙酰氨基-邻甲氧基苯甲酸甲酯88.8g，产率72.4％。

第三步：2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯的合成

将N-氯代丁二酰亚胺(69g，0.509mol)在室温下加入对乙酰氨基-邻甲氧基苯甲酸甲酯(88.8g，0.424mol)的二氯乙烷(2.0L)中，反应慢慢加热到80℃并在该温度下搅拌4小时，TLC监测反应结束后，冷却到室温，将溶剂旋干，剩余物用水(1.0L)稀释，过滤固体溶于二氯甲烷(2.0L)并用500mL盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得97g 2-羟基-4-乙酰氨基-5-氯苯甲酸甲酯，收率：93.9％。

第四步：4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯的合成。

将苄基三甲基二氯碘酸铵(17.33g，0.0498mol)在室温下分批加入4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(12.13g，0.0498mol)和碳酸氢钠(10.46g，0.124mol)的二氯甲烷和甲醇(120mL/50mL)的溶液中。反应在室温下搅拌18小时，然后旋干溶剂，剩余物倒入500L冷水中并搅拌1小时，过滤后固体溶于500mL氯仿中并用亚硫酸氢钠(3*250mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得15.8g4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯，收率：85.8％。

第五步：2-三甲基硅基-4-乙酰氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯的合成

将4-乙酰氨基-5-氯-2-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(15.8g，0.0427mol)，三甲基乙炔基硅，碘化亚铜，双三苯基磷二氯化钯加入三乙胺和二氧六环(10mL/80mL)的混合溶液中，反应在70℃下反应6小时。反应完成后，冷却到室温，并旋干溶剂，四甲基胍(10.09g，0.0876mol)的甲苯(100mL)溶液加入剩余物中。回流3小时，冷却并用氯仿(400mL)稀释，过滤不溶物，旋干有机相过快速硅胶柱得4g 2-三甲基硅基-4-乙酰氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯，收率：69％。

第六步：4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸的合成

将氢氧化钾(2.3g，0.029mol)分批加入2-三甲基硅基-4-乙酰氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸甲酯(4g，0.01mol)的水和二氧六环(20mL：20mL)的混合溶液中。反应液在70℃下搅拌8小时，冷却到室温，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(2*50mL)萃取，水相用5N盐酸调pH＝4，过滤后固体真空烘干得1.65g 4-氨基-5-氯苯并呋喃-7-羧酸，收率：66.7％。

六步总收率：24.16％。