阅读说明：本技术 一类呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 (Application of furan compound in preparation of antitumor drugs ) 是由 唐强 何百成 于 2019-10-31 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一类具有抗癌活性的多取代呋喃化合物。其结构通式如下所示：所述化合物及其衍生物对人宫颈癌细胞株(HeLa)和人结肠癌细胞株(SW620)有抑制作用。<Image he="224" wi="219" file="DSA0000193658650000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a polysubstituted furan compound with anticancer activity. The general structural formula is as follows: the compounds and their derivativesIt has inhibitory effect on human cervical cancer cell line (HeLa) and human colon cancer cell line (SW 620).)

一类呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体说是一类呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。

临床上***，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。

呋喃是一种重要的五元杂环化合物，特别是四取代呋喃衍生物是很多天然产物、药物以及功能材料的核心结构单元。四取代呋喃类化合物通常都具有一定的生物活性，例如抗菌、杀虫、抗癌、抗炎、抗过敏、促进头发生长、免疫抑制等活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的多取代呋喃化合物，进而可以开发疗效更好的抗肿瘤新药。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

一类具有抗肿瘤活性的呋喃化合物，其结构如式(I)所示：

其中，R¹为H、甲基、正丁基或苄基，R²为H、甲基、正丙基或苯基；或R¹和R²连接在一起形成-(CH₂)_n-，n为3或4；R³为甲基或苯基；R⁴为甲基、苯基或乙氧基；或R³和R⁴连接在一起形成-(CH₂)₃-或-CH₂CH₃(CH)CH₃CH₂-。

其中，优选地，所述化合物(I)的具体结构为：

如上所述的一类具有抗肿瘤活性的呋喃化合物由以下方法得到：

1，3-环己二酮与2-卤代酮在溶剂(如DMSO、CHCl₂、乙腈或丙酮)中，在碱(如三乙胺或碳酸钠)存在下，在一定的温度(室温-120℃)反应制得三羰基中间体；在惰性气体保护下，所述三羰基中间体在四氯化钛存在下，以甲苯为溶剂，在一定的温度(室温-120℃)反应制得呋喃化合物I。

上述的呋喃化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述的肿瘤为人结肠癌和***。

本发明提供的所述呋喃化合物的体外活性测试表明，该类化合物对人***细胞株(HeLa)和人结肠癌细胞株(SW620)均具有较强至优良的增值抑制活性，因此是一种潜在的抗肿瘤药物，具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。

具体实施方式

通过以下实施例详细说明本发明，但是本发明并未仅限于实施例中。

实施例1：呋喃化合物Ia的制备合成

于安装有回流冷凝管的50mL两口烧瓶中，依次加入1，3-环己二酮(1.0mmol)，2-氯环己酮(1.2mmol)，Na₂CO₃(1.5mmol)和丙酮(10mL)。在搅拌下加热升至40℃反应，TLC监控反应。反应完成后减压浓缩，然后加入10mL水，再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合所得二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸浓缩，再直接进行硅胶柱层析分离，得到三羰基中间体。

向安装有回流冷凝管并在氮气保护下的50mL两口烧瓶中，依次加入新蒸的甲苯(10mL)，所述三羰基化合物(0.5mmol)和四氯化钛(0.6mmol)。在搅拌中加热升至80℃反应0.5-2小时，反应中用TLC不断监控反应，然后加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，得到两相溶液。用分液漏斗分离出上层甲苯溶液，下层水溶液再用二氯甲烷萃取(3×10mL)。混合所得甲苯与二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸浓缩，再直接进行硅胶柱层析分离，得到呋喃Ia为白色固体，产率85％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62(ddd，J＝7.8，4.0，2.0Hz，2H)，2.54(t，J＝6.1Hz，2H)，2.40(t，J＝6.3Hz，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ195.58，165.54，150.88，120.39，115.31，38.09，23.53，22.82，22.64，22.62，21.48；IR(KBr，cm^-1)：3419，2941，1670，1577，1463，1132，893，718，586，439；MS(ESI)calcd for C₁₂H₁₅O₂(M+H)⁺：191.1，Found：191.1.

实施例2：呋喃化合物Ib的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物Ib为白色固体，产率81％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.65(s，2H)，2.61(dd，J＝7.9，4.0Hz，2H)，2.53(t，J＝5.9Hz，2H)，2.29(s，2H)，1.78(dd，J＝7.7，3.7Hz，2H)，1.68(dd，J＝7.6，3.7Hz，2H)，1.10(s，6H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.91，164.65，151.17，119.13，115.15，52.45，37.54，35.21，28.66，22.86，22.64，22.59，21.42；IR(KBr，cm^-1)：2952，1661，1574，1463，1355，1156，1042，587；MS(ESI)calcd for C₁₄H₁₉O₂(M+H)⁺：219.1，Found：219.0.

实施例3：呋喃化合物Ic的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物Ic为红色固体，产率63％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.47-7.38(m，4H)，7.38-7.29(m，3H)，7.29-7.19(m，3H)，4.00(s，2H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H)，2.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.27-2.10(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.04，166.48，150.42，138.00，131.52，129.82，128.66，128.45，128.00，127.41，126.64，120.52，119.78，38.66，32.09，23.78，22.49；IR(KBr，cm^-1)：3423，3414，1670，1574，1428，1073，1009，773，502；HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₁₉O₂(M+H)⁺：303.1380，Found：303.1378.

实施例4：呋喃化合物Id的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物Id为无色油状物，产率78％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.64-2.55(m，2H)，2.55-2.45(m，2H)，2.52(s，3H)，1.86-1.75(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ165.06，157.56，149.12，117.35，112.83，59.66，22.90，22.86，22.74，22.30，14.38，14.00；2937，1712，1584，1444，1275，1153，1086，780；IR(KBr，cm^-1)：MS(ESI)calcd for C₁₂H₁₇O₃(M+H)⁺：209.1，Found：209.3.

实施例5：呋喃化合物Ie的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物Ie为棕色油状物，产率75％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.58-2.38(m，6H)，2.17-2.07(m，2H)，1.56(ddd，J＝22.3，11.3，4.8Hz，4H)，1.34(dd，J＝15.0，7.4Hz，2H)，0.91(dt，J＝9.5，7.4Hz，6H)；¹³CNMR(101MHz，CDCl₃)δ195.30，165.47，151.84，120.53，117.31，38.41，30.73，25.71，25.26，23.60，23.48，22.71，22.31，13.89，13.82；IR(KBr，cm^-1)：2957，1675，1456，1188，1061，1009；HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₂₃O₂(M+H)⁺：235.1698，Found：235.1696.

实施例6：呋喃化合物If的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物If为白色固体，产率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.06(s，1H)，2.82(t，J＝6.3Hz，2H)，2.46(dd，J＝7.2，5.8Hz，2H)，2.19(d，J＝1.3Hz，3H)，2.18-2.10(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ195.73，167.42，138.93，120.44，119.10，38.31，23.64，22.76，9.09；IR(KBr，cm^-1)2952，1667，1462，1411，1071，573；MS(ESI)calcd for C₉H₁₁O₂(M+H)⁺：151.1，Found：151.2.

实施例7：呋喃化合物Ig的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物Ig为无色油状物，产率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.78(t，J＝6.3Hz，2H)，2.46-2.39(m，2H)，2.17(s，3H)，2.14-2.07(m，2H)，2.10(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ195.84，165.18，147.49，121.03，112.60，38.28，23.48，22.76，10.85，8.98.IR(KBr，cm^-1)：2950，1671，1585，1438，1296，1193，1009，896，677，560；HRMS(ESI)calcd for C₁₀H₁₃O₂(M+H)⁺：165.0916，Found：165.0916.

实施例8：呋喃化合物Ih的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物Ih为无色油状物，产率80％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.60(ddd，J＝7.7，4.0，1.7Hz，2H)，2.52-2.47(m，2H)，2.52(s，3H)，2.36(s，3H)，1.85-1.67(m，4H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.97，156.81，149.26，121.85，116.41，30.65，23.07，23.03，22.85，22.49，14.90；IR(KBr，cm^-1)：2936，1671，1557，1357，1118，956，631；MS(ESI)calcd for C11H15O2(M+H)⁺：179.1，Found：179.2.

实施例9：呋喃化合物Ii的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到呋喃化合物Ii为黄色油状物，产率79％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.82(dd，J＝8.2，1.1Hz，2H)，7.52-7.38(m，3H)，7.32(t，J＝7.7Hz，2H)，7.24-7.12(m，3H)，2.71(t，J＝6.3Hz，2H)，2.38(dd，J＝8.2，3.9Hz，2H)，2.00-1.83(m，2H)，1.81-1.67(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ193.51，152.80，151.00，137.97，132.91，130.31，129.79，128.32，128.22，128.04，126.94，121.05，119.48，23.17，22.82，22.72，21.65；MS(ESI)calcd for C₂₁H₁₉O₂(M+H)⁺：303.1，Found：303.3.

实施例10：呋喃化合物Ij和Ik的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到两种呋喃异构体Ij和Ik。其中呋喃化合物Ij为黄色固体，产率34％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝9.0，5.8Hz，1H)，2.90(t，J＝6.2Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.56-2.43(m，2H)，2.15-2.01(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ196.06，156.46，145.28，130.86，128.70，127.01，124.56，120.68，120.10，39.71，24.00，22.14，14.05；IR(KBr，cm^-1)：2946，1741，1609，1494，1028，763，693；HRMS(ESI)calcd for C15H15O2(M+H)⁺：227.1072，Found：227.1069.

其中呋喃化合物Ik为黄色油状物，产率39％。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(dd，J＝5.3，3.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，2H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，2.66-2.48(m，4H)，2.30(s，3H)，2.03(t，J＝6.3Hz，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ194.87，153.91，144.99，129.91，129.26，128.24，127.15，121.30，119.13，40.81，23.66，20.49，11.59；IR(KBr，cm-1)：3735，2934，1685，1534，1307，1072，778；HRMS(ESI)calcd for C15H15O2(M+H)+：227.1072，Found：227.1072.

实施例11：呋喃化合物Il和Im的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到两种呋喃异构体Il和Im。其中呋喃化合物Il为黄色固体，产率34％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.59(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，2H)，7.26(dd，J＝9.0，5.8Hz，1H)，2.90(t，J＝6.2Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.56-2.43(m，2H)，2.15-2.01(m，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ196.06，156.46，145.28，130.86，128.70，127.01，124.56，120.68，120.10，39.71，24.00，22.14，14.05；IR(KBr，cm^-1)：2946，1741，1609，1494，1028，763，693；HRMS(ESI)calcd for C15H15O2(M+H)⁺：227.1072，Found：227.1069.

其中呋喃化合物Im为黄色油状物，产率39％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.29(dd，J＝5.3，3.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.4Hz，2H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，2.66-2.48(m，4H)，2.30(s，3H)，2.03(t，J＝6.3Hz，2H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.87，153.91，144.99，129.91，129.26，128.24，127.15，121.30，119.13，40.81，23.66，20.49，11.59；IR(KBr，cm^-1)：3735，2934，1685，1534，1307，1072，778；HRMS(ESI)calcd for C15H15O2(M+H)⁺：227.1072，Found：227.1072.

实施例12：呋喃化合物In和Io的制备合成

以实施例1的制备方法，制备得到两种呋喃异构体In和Io。其中呋喃化合物In为无色油状物，产率42％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.86-7.72(m，2H)，7.59-7.49(m，1H)，7.44(dd，J＝10.3，4.6Hz，2H)，6.16(s，1H)，2.47(s，3H)，2.27(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ191.49，157.97，149.77，139.39，131.97，128.92，128.26，121.24，107.51，14.17，13.20；IR(KBr，cm^-1)：3446，2917，2849，1601，1488，1260，765，700；MS(ESI)calcd for C₁₃H₁₃O₂(M+H)⁺：201.1，Found：201.0.

其中呋喃化合物Io为无色油状物，产率41％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.65(dd，J＝5.2，3.3Hz，2H)，7.39(dd，J＝10.5，4.8Hz，2H)，7.28(dd，J＝10.9，4.6Hz，1H)，6.84(s，1H)，2.66(s，3H)，2.45(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ194.15，157.94，151.69，129.93，128.78，127.78，123.69，123.26，105.09，29.17，14.54；IR(KBr，cm^-1)：3103，1685，1609，1580，1402，1234，953，760，690，474；MS(ESI)calcd for C₁₃H₁₃O₂(M+H)⁺：201.1，Found：201.1.

实施例13：呋喃IIIa-IIIo对肿瘤细胞的抑制作用：

细胞株和溶剂

人结肠癌细胞SW620(购自广东省微生物菌种保藏中心细胞库)

人***细胞HeLa(购自广东省微生物菌种保藏中心细胞库)

细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基

溶剂：二甲亚砜(简称DMSO)

CCK8试剂盒(#C0083)(上海七海复泰生物科技有限公司)

CCK-8染色法检测细胞抗肿瘤活性方案：

本试验以DMSO溶剂为空白对照，以卡培他滨(Capecitabine)和伊立替康(Irinotecan)这两个市售抗癌药物为阳性对照。

实验具体步骤如下：选用指数生长期的待测肿瘤细胞进行实验，细胞增殖抑制试验采用Cell Counting Kit-8(简称为CCK-8)细胞活力测试试剂盒。首先将细胞消化、计数、制成浓度为3×10⁴个细胞/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔3×10³个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO₂培养箱中培养；将待测呋喃化合物用DMSO溶解，然后用培养基预先配置成六种不同浓度的溶液(0，6.25，12.5，25，50和100μM)，待细胞贴壁后换液(每孔100μL培养基)，每个浓度均设3个平行孔；设立阳性对照组(阳性对照分别选用卡培他滨和伊立替康)，每组3复孔；同时设置DMSO对照组及只加培养基的空白对照组。加药后将培养板置于37℃，5％CO2的温箱培养48小时，再向每个孔中加入10μL CCK8溶液并继续培养4小时。最后用微孔板分光光度计(ELx800，BioTek，VT，USA)在450nm波长下测定吸光值(简称OD值)，并且每个测试都要求重复检测三次。

抑制率计算公式：抑制率(％)＝(对照组吸光度值-给药组吸光度值)/(对照组吸光度值-空白组吸光度值)×100％。采用IC5 0计算软件(中国药科大学)求出半数抑制浓度(IC50)。表中数据的单位是μmol/L。

实验结果详见表1.

表1、呋喃化合物Ia-Io对两种肿瘤细胞的增殖抑制活性

由表1可知，本发明合成得到的呋喃化合物显示出对人***细胞株(HeLa)和人结肠癌细胞株(SW620)具有一定的抗增殖活性，可将其用于制备抗结肠癌及子宫癌的候选药物。