阅读说明：本技术 苯并呋喃衍生物的制备方法 (Process for preparing benzofuran derivatives ) 是由 郑保富 高强 李硕梁 杨成武 马振标 于 2019-10-18 设计创作，主要内容包括：本发明公布了一种用于合成苯并呋喃衍生物的制备方法,具体实施方法如下式,本发明合成路线新颖,操作简便,收率高,安全性好,适合工业化生产。其中,还设计了中间体Ⅵ的新型合成方法,进行wittig反应然后关环得到苯并呋喃环。<Image he="202" wi="700" file="DDA0002238714530000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention discloses a preparation method for synthesizing benzofuran derivatives, which has the following specific implementation method. Wherein, a novel synthesis method of the intermediate VI is also designed, and the benzofuran ring is obtained by carrying out wittig reaction and then closing the ring.)

苯并呋喃衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及苯并呋喃化合物的制备方法。

背景技术

苯并呋喃类化合物，有多种良好的生理活性，具有抗肿瘤、抗菌、抗氧化等作用，受到广泛关注。苯并呋喃类化合物是天然产物和药物合成的重要骨架。比如立他司特(lifitegrast)，一种新型小分子整合抑制剂，可用于治疗眼部慢性炎症疾病，已于2016年07月11日FDA批准上市。

立他司特的结构如下所示：

作为药物组成物的重要中间体，6-羧酸苯并呋喃(化合物Ⅶ)的合成是难点。目前公布的合成方法主要有以下几种。

专利EP 816348公布了一种制备方法，以4-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯为原料，与溴代丙二酸二乙酯成环后，水解酸化，然后铜催化脱羧得到苯并呋喃-6-羧酸。具体合成路线如下：

此方法的缺点在于溴代丙二酸二乙酯具有刺激性，不利于工业化生产。

专利WO2003070731公开了一种制备方法，以间羟基苯甲酸为原料，碘化后，进行Sonogoshira偶联反应，然后成环水解得到6-羧酸苯并呋喃。

该合成方法的缺点是，Sonogoshira反应条件严苛，不利于工业化生产。

因而，急需开发一种收率高、操作简单、步骤短、适合工业化生产的新工艺。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供苯并呋喃衍生物的制备方法，进一步的说是提供6-羧酸苯并呋喃及其可药用化合物的制备方法，以解决现有技术中存在的收率低，制备方法复杂的技术问题。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

6-羧酸苯并呋喃的制备方法，采用以下合成路线：

其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。

这几步反应均为常规的反应类型，反应条件相对温和，原料易得，并且能够获得较高的收率。

通过上述反应制备6-羧酸苯并呋喃类化合物，各个步骤反应时长可采用常规监控手段，比如采用TLC监控反应程度，选择继续反应或结束反应，并且反应结束后根据需要选择是否提纯或直接进行下一步反应等。

进行上述各步骤反应的条件可以采用常规手段，但采用下述优选方案时能够提高产物收率，同时提高反应速率，并且降低成本。

1.化合物I与化合物Ⅱ在甲磺酸的作用下，反应得到化合物Ⅲ。

优选的，步骤1中，化合物I与化合物II的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。

步骤1的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为70～85℃，更优选为80℃。步骤1的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。

步骤1可采用以下原料加入顺序及反应方式：

将化合物Ⅰ与甲烷磺酸搅拌混合，向反应液中加入化合物Ⅱ，加料完毕后，升温至70～85℃，反应2～3小时。其中，化合物Ⅱ的加入方式为低于80℃的条件下分批加入。

反应结束后，降温，加入纯水,室温搅拌。使用乙酸乙酯与甲醇的混合溶剂萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相使用10％NaOH水溶液萃取，合并水相，水相用浓盐酸调节pH值3～4。过滤,真空抽干得到化合物Ⅲ。

2.化合物Ⅲ与氯化亚砜在有机醇的作用下，经酯化反应得到化合物Ⅳ。

其中，R为C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基。

优选的，步骤2中，R选自C1-C8的取代或非取代的脂肪烃基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，进一步优选为甲基。

优选的，步骤2中，有机醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，优选为甲醇、乙醇，进一步优选为甲醇。

优选的，步骤2中，化合物Ⅲ与氯化亚砜的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕2。

步骤2的反应温度优选为50～100℃，进一步优选为60℃。步骤2的反应时间优选为1～5h，更优选为2～3h。

3.二溴甲烷和三苯基膦在有机溶剂的作用下，得到化合物Ⅴ。

优选的，步骤3中，有机溶剂选自甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的一种或多种，优选为甲苯。

优选的，步骤3中，二溴甲烷与三苯基膦的摩尔比为1﹕(2～3)，优选为1﹕2.2。

步骤3的反应温度优选为80～130℃，更优选为100～120℃，进一步优选为120℃。步骤3的反应时间优选为20～30h，更优选为24h。

步骤3可采用以下原料加入顺序及反应方式：

将二溴甲烷与三苯基膦溶于甲苯，100～120℃反应20～30h。

反应结束后，降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物Ⅴ。

4.化合物Ⅳ和化合物Ⅴ在碱和有机溶剂的作用下，进行wittig反应后关环，得到苯并呋喃类化合物Ⅵ。

优选的，步骤4中，碱选自叔丁醇钾、钠氢、正丁基锂、甲醇钠，优选为叔丁醇钾。

优选的，步骤4中，有机溶剂选自四氢呋喃、氯仿、甲苯、二氧六环、DMF或二氯甲烷中的一种或多种，优选为四氢呋喃。

优选的，步骤4中，化合物V和化合物VI的摩尔比为1﹕(1～2)，优选为1﹕1.5。化合物V和碱的摩尔比为1﹕(1.5～3)，优选为1 ﹕2.2。

步骤4的反应温度优选为-78～35℃，优选为0～10℃，进一步优选为5℃。步骤4的反应时间优选为1～3h，更优选为2～3h。

步骤4可采用以下原料加入顺序及反应方式：

将化合物Ⅳ和化合物Ⅴ加入THF，氮气保护。降温至0℃，向反应液中加入叔丁醇钾的THF溶液(1M)，搅拌30min，继续加入叔丁醇钾的THF溶液(1M)，0～10℃反应1小时。其中，叔丁醇钾的加入方式优选为滴加，滴加温度优选为0～10℃。

反应结束后，加入石油醚，过滤，浓缩得油状液体，石油醚打浆，过滤，滤液浓缩，得到化合物Ⅵ的粗品，直接用于下一步反应。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

1)本发明的目的是提出来一种苯并呋喃类化合物的合成方法，操作简单，反应路线短，原料廉价，成本低，安全环保，适合于工业生产。

2)与现有技术相比，本发明公开了一种通过wittig反应关环合成化合物VII，操作简单，反应条件温和，避免了低温反应。

3)化合物Ⅵ可通过一步水解反应得到立他司特重要中间体，6-羧酸苯并呋喃。

本方法是提供了一种新的苯并呋喃类化合物的合成方法，简化了反应步骤，成本低，安全环保，适用于工业生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明进一步阐述。应理解的是，具体实施例仅用于进一步说明本发明，而不是用于本发明的范围限制。以下具体实施例中，未注明条件的实验条件，均按照常规方法进行。

实施例中所用的原料或试剂除特别标明外，均属市售可得。

实施例中所述的室温通常指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不进一步纯化直接使用。所有溶剂均来自于商业化供应商，例如奥德里奇 (Aldrich)，并且可直接使用，不经进一步处理。反应液通过TLC分析方法和/或通过LC-MS分析方法分析，以起始原料的消耗来推断反应的终止。分析过程中用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)显像，和/ 或用碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热显像。

1H-NMR谱是在在400MHz操作下，万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上记录的。

本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如:EA表示乙酸乙酯，MeOH 表示甲醇，THF表示四氢呋喃，DCM表示二氯甲烷。

实施例1

6-羧酸苯并呋喃的制备

1、洁净的反应釜中加入化合物Ⅰ(200kg,1450mol,1.0eq)与甲磺酸(1000L)，搅拌混合。向反应瓶中分批次加入化合物Ⅱ(305kg,2170 mol,1.5eq)，控制反应温度在80℃以内,加料完毕后，80℃加热，搅拌反应3小时。TLC分析原料消耗完毕。反应液降温至50℃，加入1500L纯水,加水完毕室温搅拌1小时。使用EA:MeOH(10：1)(500L x 6)萃取产品,合并有机相，饱和食盐水洗涤(300L x 2)。无水硫酸钠(20kg) 干燥并过滤除去硫酸钠。有机相使用10％NaOH水溶液萃取(300L x 4)，合并水相，水相使用浓盐酸调节pH值3～4左右。过滤固体，得到湿品。 45℃真空抽干得到化合物Ⅲ，白色粉末状固体(138.4kg，收率：60％，纯度：94.2％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.54(s,1H),10.29(s,1H),8.30 (s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,1H)。

2、反应瓶中加入化合物Ⅲ(10kg,60mol,1.0eq)与MeOH(100L)，然后缓慢加入氯化亚砜(14.32kg,120mol,2.0eq)，升温至60℃反应 3小时。TLC分析反应完全。反应液浓缩。加入100L EA溶解，100L纯水洗涤，无水硫酸钠(1kg)干燥并过滤。有机相浓缩，得淡黄色固体化合物Ⅳ₁ (10.6kg，收率：96％，纯度：69.1％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),10.37(s,1H),7.75 (d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz),3.87(s, 3H)。

3、反应釜中加入化合物Ⅳ₁(8.0kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ(29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至 0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF 溶液(1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70 kg,24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC 分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200 L石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₁ 5.89kg，HPLC纯度达到95％,直接用于下一步反应。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),10.37(s,1H),7.75 (d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s, 3H)。

4、将二溴甲烷(148.5g,0.85mol,2.2eq)与三苯基膦(100g,0.38 mol,1eq)溶于甲苯(650mL),120℃反应24h。降温，过滤，滤饼用石油醚洗，收集滤饼，旋干得到化合物Ⅴ(110g，收率：44％)。

5、反应瓶中加入化合物Ⅵ₁(5.89kg,11.04mol,1.0eq)与MeOH (30L)，搅拌溶解，反应液加入27.65％的NaOH水溶液(9L)，室温搅拌1小时，TLC分析原料消耗完毕。使用20L水稀释反应液，使用20L DCM洗涤反应液，水相使用浓盐酸调节pH值2～3，过滤固体成分，45℃抽干得白色固体化合物Ⅶ(2.66kg，收率：33％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.87 (d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H)。

实施例2

反应釜中加入化合物Ⅳ₂(8.6kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ(29.05 kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加甲醇钠(3.97kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液(1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加甲醇钠(1.30kg,24.06mol, 0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₂ 6.31kg，HPLC纯度达到95％。Mass：[M+H]⁺＝191.2。

实施例3

反应釜中加入化合物Ⅳ₃(9.41kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ (29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液 (1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg, 24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L 石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₃ 6.70kg，HPLC纯度达到95％。Mass： [M+H]⁺＝205.2。

实施例4

反应釜中加入化合物Ⅳ₄(10.01kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ (29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液 (1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg, 24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L 石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₄ 7.01kg，HPLC纯度达到95％。Mass： [M+H]⁺＝219.2。

实施例5

反应釜中加入化合物Ⅳ₅(9.41kg,44.41mol,1.0eq)、化合物Ⅴ (29.05kg,66.61mol,1.5eq)和THF(80L)，氮气保护。降温至0℃，向反应釜中滴加叔丁醇钾(8.26kg，73.61mol,1.65eq)的THF溶液 (1M)，控温0～5℃，搅拌30min，继续向反应釜中滴加叔丁醇钾(2.70kg, 24.06mol,0.54eq)THF溶液(1M)控温0～5℃，搅拌1小时。TLC分析原料消耗完毕，向反应液中加入200L石油醚淬灭反应。接着加入200L 石油醚，过滤不溶物。浓缩得油状液体，使用200L石油醚分散，过滤反应液。滤饼使用石油醚打浆(200L x 2)，合并有机相，浓缩至干。继续用石油醚分散50L，过滤除去不溶物，滤饼使用石油醚(50L x 3)打浆。合并有机相浓缩至干得到化合物Ⅵ₅ 6.75kg，HPLC纯度达到95％。Mass： [M+H]⁺＝219.2。

对比例

100mL反应瓶中加入叔丁醇钾(0.94g,8.3mmol,3eq)和THF (10mL)，氮气保护,搅拌加入化合物Ⅴ(1.82g，4.2mmol,1.5eq), 搅拌2h，降温至0℃，向反应液中滴加化合物Ⅲ(0.5g，2.8mmol, 1.0eq)的THF溶液(1M)，升至室温，搅拌18h，无反应。升温至 50℃，反应1h至7h,一直未检测到所要的关环产品VII。

本发明的中间体的合成路线简单，各步反应条件温和；并且各步骤反应得到粗品可直接进行下一步反应，生产效率高。

以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。