具体实施方式

在各种实施方案中，本发明涉及示例性阿片样物质的前药，尤其涉及左啡诺和吗啡的前药、包含这些前药的药物组合物、制备这些前药的方法和使用这些前药来例如治疗疼痛(例如神经性疼痛或慢性疼痛)和/或减少药物滥用的方法。本发明部分地基于以下发现：阿片样物质的某些前药(诸如长链脂肪酸酯前药)可具有抵抗/防止药物篡改和/或实现体内长效释放特性的物理、化学和生物活性。(阿片样物质的)长效释放特性使得医生可仅在医院或医生办公室使用该前药，从而限制了患者在诊所以外获得阿片样物质并总体上避免了阿片样物质滥用的可能性。这种对抗处方阿片样物质滥用的一般前药技术也在我们先前于2018年7月19日提交的专利申请PCT/US2018/042880中有所描述，其内容以引用方式全文并入本文。如PCT/US2018/042880中所述，两种阿片样物质(氢吗啡酮和羟吗啡酮)的代表性前药在常见篡改条件下可以是稳定的，并且可用于实现体内长效释放特性。因此，PCT/US2018/042880表明，其中公开的一般前药方法可用于控制处方阿片样物质滥用。

本发明的前药可用于治疗施用母体药物(例如左啡诺或吗啡)有用的疾病或病症中的任何疾病或病症。例如，已知左啡诺和吗啡均可用于治疗疼痛。因此，本文的前药可用于治疗疼痛，包括中重度疼痛和慢性疼痛等。此外，左啡诺已经被提议作为美沙酮的不错的替代品。参见例如Prommer,E.Palliative care：Research and Treatment，第8卷，第7-10页(2014年)；还参见Support Care Cancer，第15卷，第259-264页(2007年)。多年来，美沙酮一直是治疗阿片样药物依赖性的可靠药理学选择。它替代了阿片样物质激动剂，并具有某些药代动力学性质，这些性质赋予了其优于其他阿片样物质的特征。不幸的是，美沙酮具有一些不理想、甚至令人担忧的特征，这些特征包括安全性问题，诸如导致QT延长。与美沙酮不同，左啡诺是一种更有效的NMDA拮抗剂，因此可用于治疗神经性疼痛。左啡诺的血浆半衰期更短但作用持续时间更长，无CYP450相互作用或QT延长风险，可作为老年人姑息治疗的可行选择，并且几乎不需要共同施用辅助镇痛药。因此，本发明的左啡诺的前药也可用作美沙酮的替代品，例如用于治疗神经性疼痛。

吗啡天然存在于罂粟植物中。在存在于罂粟中的天然阿片样物质之中，吗啡的含量最多并且效力最强，这使得其自发现以来就成为一种流行的止痛药。吗啡用于缓解中重度疼痛，通常在手术或外伤后使用。尽管吗啡有副作用，但其作为止痛药的有效性使其成为患有慢性疼痛患者的主要药物。吗啡是止痛药的金标准。本发明的吗啡的前药也可类似地用于例如治疗中重度疼痛和治疗慢性疼痛。

I.定义

本文所用的缩写具有它们在化学和生物学领域中的常规含义。

如果部分按照其常规化学式的规定从左到右书写，则它们同样包括从右到左书写结构产生的化学上相同的部分，例如-CH₂O-等于-OCH₂-。

还应当理解，本文中可变部分的具体实施方案可与具有相同标识符的另一具体实施方案相同或不同。

特定官能团和化学术语的定义在下文中进行更详细地描述。化学元素根据第75版化学和物理手册的内封面中的元素周期表CAS版本来鉴定，并且具体的官能团通常如其中所定义。另外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999年；Smith和March，March's Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons,Inc.，纽约，2001年；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers,Inc.，纽约，1989年；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，CambridgeUniversity Press，剑桥，1987年。本发明不旨在以任何方式受限于本文所述取代基的示例性列举。

如本文所用，术语“烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指直链或支链饱和脂族烃。在一些实施方案中，烷基可包括一至三十个碳原子(即，C_1-30烷基或另选地表示为C₁-C₃₀烷基)或指定的碳原子数(即，C₁烷基诸如甲基，C₂烷基诸如乙基，C₃烷基诸如丙基或异丙基等)。在一个实施方案中，烷基为直链C_1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为支链C_3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链C_1-4烷基。示例性C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。

如本文所用，术语“环烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指饱和的和部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)环状脂族烃，其含有一至三个具有三至十二个碳原子(即C_3-12环烷基)或指定的碳数目的环。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基为C_3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基为C_3-6环烷基。“环烷基”还包括如上所定义的环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在环烷基环上，在这些情况下，碳的数目继续表示环烷基环系统中的碳的数目。非限制性的示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。

如本文所用，术语“烯基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个(例如1个、2个或3个)碳碳双键的直链或支链脂族烃。在一个实施方案中，烯基为C_2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基为C_2-4烯基。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

如本文所用，术语“炔基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个(例如1个、2个或3个)碳碳三键的直链或支链脂族烃。在一个实施方案中，炔基具有一个碳碳三键。在一个实施方案中，炔基为C_2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基为C_2-4炔基。非限制性的示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

术语“取代的烷基”是指在与官能团连接的任何位置上具有碳的烷基。该官能团可以是但不限于烷氧基、烷氨基、烷硫基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤、芳基、杂烷基、杂原子环杂原子或杂芳基。

术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以它们的常规含义使用，并且是指分别经由氧原子、氨基或硫原子连接到分子其余部分的那些烷基。

如本文所用，术语“烷酰基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指-C(O)R^a1，其中R^a1为氢或烷基。例如，C₁烷酰基是指–C(O)H，C₂烷酰基是指–C(O)CH₃。

除非另有说明，否则术语“杂烷基”单独或与另一术语组合时是指由所阐明数量的碳原子和选自O、N、P、Si和S的杂原子组成的稳定直链或支链，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。通常，杂烷基为饱和链。然而，为了简便起见，本文的杂烷基还包括不饱和链，诸如含有一个或多个碳碳双键的不饱和链。杂原子O、N、P和S和Si可位于杂烷基的任何内部位置或杂烷基连接到分子其余部分的位置。杂烷基的示例包括但不限于-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH＝CH-O-CH₃、-Si(CH₃)₃、-CH₂-CH＝N-OCH₃、–CH＝CH-N(CH₃)-CH₃、O-CH₃、-O-CH₂-CH₃和-CN。最多两个杂原子可以是连续的，诸如-CH₂-NH-OCH₃和-CH₂-O-Si(CH₃)₃。如上所述，本文所用的杂烷基包括通过羰基或杂原子连接到分子的其余部分的那些基团，诸如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO₂R'。当列举“杂烷基”并接着列举具体的杂烷基诸如-NR'R”等时，应当理解术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，列举具体的杂烷基是为了表述更清楚。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，诸如-NR'R”等。

除非另有说明，否则术语“卤”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分时是指氟、氯、溴或碘原子。

如本文所用，术语“杂环”或“杂环基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指饱和的和部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)环状基团，其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员(即3至14元杂环)和至少一个杂原子的环。每个杂原子可独立地选自例如氧、硫(包括亚砜和砜)和/或可被季铵化的氮原子。术语“杂环基”意在包括环状脲基(诸如咪唑烷基-2-酮)、环状酰胺基(诸如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺)和环状氨基甲酸酯基(诸如噁唑烷基-2-酮)。在一个实施方案中，杂环基为含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4元、5元、6元、7元或8元环状基团。杂环基可任选地通过碳或氮原子连接到分子的其余部分。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或稠环、桥环或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括如上所定义的杂环与一个或多个环烷基稠合的环系统，其中连接点在环烷基或杂环上，或如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环上，在这些情况下，环成员的数目继续表示杂环系统中环成员的数目。

如本文所用，术语“芳基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指具有六至十四个碳原子(即C_6-14芳基)和零个杂原子的单环、双环或三环芳族环系统。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”，例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”，例如萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。“芳基”还包括如上所定义的芳环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，其中连接基团或连接点在芳环上，在这些情况下，碳原子的数目继续表示芳环系统中碳原子的数目。

如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有5-14个环原子(即5至14元杂芳基)和1个、2个、3个或4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环芳环系统。在一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子，例如一个氮。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基。在一个实施方案中，杂芳基为具有8至10个环原子的双环杂芳基，例如具有1、2或3个氮环原子的双环杂芳基，诸如喹啉基。如本文所用，术语“杂芳基”还包括可能的氮氧化物。“杂芳基”包括如上所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳基环上，在这些情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，在这些情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。

为了简便起见，当术语“芳基”与其他术语组合使用时(例如芳基氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)，包括如上所定义的芳基和杂芳基环。术语“芳烷基”意在包括芳基连接到烷基的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，烷基包括碳原子(例如亚甲基)已被例如氧原子(例如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)置换的那些烷基。

如本文所用，术语“氧代”是指与碳原子双键连接的氧。

“任选取代的”基团，诸如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，是指各自未取代或取代的基团。通常，术语“取代的”是指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被允许的取代基(例如，取代后产生稳定的化合物(例如，不能诸如通过重排、环化、消除或其他反应自发地进行转化的化合物)的取代基)取代。通常，“稳定的”化合物是这样一种化合物：其可被制备和分离，并且在足以允许将化合物用于本文所述的目的(例如，对受试者进行治疗性施用)的一段时间内其结构和性质基本保持不变或能够使其结构和性质基本保持不变。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当在任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置的取代基可相同或不同。通常，当被取代时，本文的任选取代的基团可被1-5个取代基取代。取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基，视情况而定。任选的取代基中的两个取代基可连接形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。取代可发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可形成螺环。

下面提供了每种类型的基团的优选取代基部分。

烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基和杂烷基的取代基部分可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或多种基团：氘、-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR′R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R′、-S(O)₂R'、-S(O)₂NR'R”、-NRSO₂R'，-CN和-NO₂，其数目为零至(2m'+1)，其中m'为该基团中碳原子的总数目。R′、R”、R”'和R””各自优选独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基烷基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，如同R′、R”、R”'和R””基团中的多于一种基团存在时独立选择这些基团中的每一种基团那样，独立地选择这些R基团中的每个R基团。当R'和R”连接到同一氮原子时，它们可与氮原子结合形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。

类似于针对烷基基团所描述的取代基部分，芳基和杂芳基的取代基部分是多样的，并且可选自例如：氘、卤素、-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO₂R'、-CONR'R”、-OC(O)NR′R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)₂R'、-NR-C(NR′R”R”′)＝NR””、-NR-C(NR′R”)＝NR”′、-S(O)R′、-S(O)₂R′、-S(O)₂NR′R”、-NRSO₂R′、-CN和-NO₂、-R′、-N₃、-CH(Ph)₂、氟代(C₁-C₄)烷氧基和氟代(C₁-C₄)烷基，其数目为零至芳环体系上开放化合价的总数目；并且其中R′、R”、R”′和R””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括多于一个R基团时，例如，如同R′、R”、R”′和R””基团中的多于一种基团存在时独立选择这些基团中的每一种基团那样，独立地选择这些R基团中的每个R基团。

在芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基部分中的两个取代基部分可任选地形成式-Q′-C(O)-(CRR′)_q-Q”-的环，其中Q′和Q”独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，并且q为0至3的整数。另选地，在芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基部分中的两个取代基部分可任选地被式-A-(CH₂)_r-B-的取代基置换，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR'-或单键，并且r为1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键置换。另选地，在芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基部分中的两个取代基部分可任选地被式-(CRR')_s-X'-(C”R”')_d-的取代基置换，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR'-。取代基部分R、R'、R”和R”'优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。

术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的化合物的盐，这取决于存在于本文所述的化合物上的特定取代基部分。当本发明的前药含有相对酸性的官能团时，可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱在纯溶剂或在合适的惰性溶剂中接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的示例包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的前药含有相对碱性的官能团时，可通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸在纯溶剂或在合适的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的示例包括衍生自无机酸的盐和衍生自相对无毒的有机酸的盐，这些无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，这些有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)和有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐也包括在内(参见例如Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences，第66卷：第1-19页(1977年))。本发明的某些特定的前药同时含有碱性和酸性官能团，从而允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。

优选地，可通过使盐与碱或酸接触并在需要时以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(诸如在极性溶剂中的溶解性)方面不同于各种盐形式。

如本文所用，术语“本发明的前药”是指根据式1或式2(包括2A、2B和2C)的本文所述的化合物中的任何化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯前药、吗啡的长链脂肪酸酯前药或化合物1-8中的任何化合物、其同位素标记的化合物(例如，氘富集的化合物)、其可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、其互变异构体、其构象异构体和/或其药学上可接受的盐(例如，酸加成盐(诸如HCl盐)或碱加成盐(诸如Na盐))。本发明的前药的水合物和溶剂化物被认为是本发明的组合物，其中该前药分别与水或溶剂结合。本发明的前药中的一些前药还可以各种多晶型形式或无定形形式存在。本文所述的前药包括在生理条件下容易发生化学变化以提供活性阿片样物质的那些化合物。另外，前药可在体外环境中通过化学或生物化学方法转化。例如，当将前药置于含有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂贮库中时，前药可缓慢转化为活性化合物。

本发明的某些前药具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映体、互变异构体、几何异构体和单个异构体包括在本发明的范围内。本发明的前药不包括本领域已知的过于不稳定而不能合成和/或分离的前药。

本发明的前药可以同位素标记或富集的形式存在，该同位素标记或富集的形式含有原子质量或质量数不同于自然界中最常存在的原子质量或质量数的一个或多个原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子诸如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²⁵I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。

实线和虚线楔形键表示本领域惯用的立体化学。

如本文所用，术语“受试者”(或本文中称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选为哺乳动物，最优选为人类。在一些实施方案中，受试者可以是脊椎动物，诸如狗、猫、马或猴。

II.化合物

在各种实施方案中，本发明提供了阿片样物质的新型前药、包含该前药的药物组合物和制备包含该前药的防滥用制剂的方法，以及使用该前药或这些药物组合物中的任何药物组合物、防滥用制剂来例如治疗疼痛(诸如神经性疼痛和/或慢性疼痛)的方法。通常，前药可以是阿片样物质(诸如左啡诺、吗啡、羟吗啡酮或氢吗啡酮等)的长链脂肪酸酯。羟吗啡酮和氢吗啡酮的代表性前药描述于PCT/US2018/042880中。本发明更详细地描述了左啡诺和吗啡的前药。

在一些具体实施方案中，本发明提供了左啡诺的前药。在一些实施方案中，该左啡诺的前药为左啡诺的长链脂肪酸酯。如本文所用，长链脂肪酸是指具有13个或更多个碳原子的脂肪链脂肪酸，例如天然存在的具有13-28个碳的脂肪链脂肪酸，其可以是饱和的、单不饱和的(含有一个碳碳双键)或多不饱和的(含有多于一个碳碳双键)脂肪酸，天然存在的长链脂肪酸的一个示例为具有16个碳的棕榈酸。本文中天然存在的脂肪酸包括在自然界中主要以酯的形式存在的那些脂肪酸，诸如甘油三酯等。在一些实施方案中，该前药为式1的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹为R¹⁰、-OR¹⁰或-NHR¹⁰，其中R¹⁰为具有共7-30个碳的任选取代的直链或支链烷基、烯基或炔基链。如本文所用，碳的总数目应理解为包括支链碳和来自任选取代基的碳。R¹⁰在每次出现时被独立地选择。在一些实施方案中，烷基、烯基或炔基链任选地被一个或多个疏水基团取代。如本文所用，术语“疏水基团”通常是指卤素或具有2个或更少个选自氧和氮原子的杂原子的含碳基团，其通常不包括OH或NH基团，也不包括碱性氮原子。疏水基团的示例包括卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、非碱性杂环和杂芳基等。在一些实施方案中，烷基、烯基或炔基链任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或6个)独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，烷基、烯基或炔基链可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或6个)独立地选自以下的基团取代：卤素、任选取代的烷基(例如C_1-6烷基)、任选取代的杂烷基(例如C_1-6杂烷基，例如具有1个或2个独立地选自氧和氮的杂原子)、任选取代的烯基(例如C_2-6烯基)、任选取代的炔基(例如C_2-6炔基)、任选取代的环烷基(例如C_3-6环烷基)、任选取代的芳基(例如C_6-14芳基)、任选取代的杂环烷基(例如5-8元杂环烷基)、任选取代的杂芳基(例如5-10元杂芳基)、短肽(例如单肽、二肽、三肽或四肽)、-NR¹⁰⁰R¹⁰¹、-C(＝O)NR¹⁰⁰R¹⁰¹、-COOR¹⁰²和-OR¹⁰²，其中R¹⁰⁰、R¹⁰¹和R¹⁰²各自独立地为氢、任选取代的烷基(例如C_1-6烷基)、任选取代的杂烷基(例如C_1-6杂烷基，例如具有1个或2个独立地选自氧和氮的杂原子)、任选取代的环烷基(例如，C_3-6环烷基)、任选取代的芳基(例如C_6-14芳基)、任选取代的杂环烷基(例如5-8元杂环烷基)、任选取代的杂芳基(例如5-10元杂芳基)，其中这些任选取代的基团中的每个基团独立任选地被一个或多个(例如，1-3个)选自以下的基团取代：氧基、卤素、羟基、NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、任选地被1-3个氟或1-2个C_1-4烷基取代的C_3-6环烷基和任选地被1-3个氟或1-2个C_1-4烷基取代的C_3-6环烷氧基。在一些实施方案中，短肽可以是衍生自α-氨基酸(例如，D-氨基酸或L-氨基酸)的单肽、二肽、三肽或四肽，所述α-氨基酸选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、甘氨酸和脯氨酸。如本文所用，作为取代基的短肽可通过N末端(例如通过NH₂，任选地具有被C_1-4烷基或C_1-6烷酰基取代的氢中的一者)或通过C末端(例如通过-C(＝O)、-OC(＝O)、-NC(＝O)等)与被取代的基团(例如烷基、烯基或炔基链)结合，其中非连接末端在N末端的情况下为NH₂或其受保护的衍生物，诸如N-Pg(例如NHC(＝O)CH₃)，或在C末端的情况下为CO₂H或酯(例如C_1-4烷基酯)或其酰胺衍生物。在一些实施方案中，作为取代基的短肽可通过N末端与被取代的基团(例如烷基、烯基或炔基链)结合。在一些实施方案中，作为取代基的短肽可通过C末端与被取代的基团(例如烷基、烯基或炔基链)结合。在一些实施方案中，R¹⁰为具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的直链烷基链。在一些实施方案中，R¹⁰为具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的支链烷基链。在一些实施方案中，R¹为具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的直链烷基链。在一些实施方案中，R¹为具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的支链烷基链。在一些实施方案中，R¹为具有式CH₃(CH₂)_n-的未取代的直链烷基链，其中n为8-24(例如10-24)的整数。在一些具体实施方案中，R¹选自CH₃(CH₂)₁₀-、CH₃(CH₂)₁₂-、CH₃(CH₂)₁₄-、CH₃(CH₂)₁₆-和CH₃(CH₂)₁₈-。

在一些实施方案中，本发明还提供了吗啡的前药。在一些实施方案中，该吗啡的前药为吗啡的长链脂肪酸酯，其可以是单酯或二酯。在一些实施方案中，该前药为式2(2A、2B或2C)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R²和R²'为R²⁰、-OR²⁰或-NHR²⁰，其中R²⁰为具有共7-30个碳的任选取代的直链或支链烷基、烯基或炔基链。在一些实施方案中，烷基、烯基或炔基链任选地被一个或多个疏水基团(例如，如本文所述)取代。在一些实施方案中，烷基、烯基或炔基链任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或6个)独立地选自卤素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基和C_3-6环烷氧基的基团取代。在一些实施方案中，烷基、烯基或炔基链可任选地被一个或多个(例如1个、2个、3个、4个、5个或6个)独立地选自以下的基团取代：卤素、任选取代的烷基(例如C_1-6烷基)、任选取代的杂烷基(例如C_1-6杂烷基，例如具有1个或2个独立地选自氧和氮的杂原子)、任选取代的烯基(例如C_2-6烯基)、任选取代的炔基(例如C_2-6炔基)、任选取代的环烷基(例如C_3-6环烷基)、任选取代的芳基(例如C_6-14芳基)、任选取代的杂环烷基(例如5-8元杂环烷基)、任选取代的杂芳基(例如5-10元杂芳基)、短肽(例如单肽、二肽、三肽或四肽)、-NR¹⁰⁰R¹⁰¹、-C(＝O)NR¹⁰⁰R¹⁰¹、-COOR¹⁰²和-OR¹⁰²，其中R¹⁰⁰、R¹⁰¹和R¹⁰²各自独立地为氢、任选取代的烷基(例如C_1-6烷基)、任选取代的杂烷基(例如C_1-6杂烷基，例如具有1个或2个独立地选自氧和氮的杂原子)、任选取代的环烷基(例如，C_3-6环烷基)、任选取代的芳基(例如C_6-14芳基)、任选取代的杂环烷基(例如5-8元杂环烷基)、任选取代的杂芳基(例如5-10元杂芳基)，其中这些任选取代的基团中的每个基团独立任选地被一个或多个(例如，1-3个)选自以下的基团取代：氧基、卤素、羟基、NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、任选地被1-3个氟或1-2个C_1-4烷基取代的C_3-6环烷基和任选地被1-3个氟或1-2个C_1-4烷基取代的C_3-6环烷氧基。在一些实施方案中，短肽可以是衍生自α-氨基酸(例如，D-氨基酸或L-氨基酸)的单肽、二肽、三肽或四肽，所述α-氨基酸选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、甘氨酸和脯氨酸。

在一些实施方案中，该吗啡的前药的特征在于具有式2A。在一些实施方案中，该吗啡的前药的特征在于具有式2B。在一些实施方案中，该吗啡的前药的特征在于具有式2C。在一些实施方案中，该吗啡的前药不是肉豆蔻酯。在一些实施方案中，式2A、2B或2C中的R²为-OR²⁰或-NHR²⁰。在一些实施方案中，式2B中的R²'为-OR²⁰或-NHR²⁰。在一些实施方案中，R²⁰可以是具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的直链烷基链。在一些实施方案中，R²⁰可以是具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的支链烷基链。在一些实施方案中，式2(2A、2B或2C)中的R²和R²'在适用的情况下可各自独立地为具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的直链烷基链。在一些实施方案中，式2(2A、2B或2C)中的R²和R²'在适用的情况下可各自独立地为具有7-30(例如10-24)个碳的未取代的支链烷基链。在一些实施方案中，式2(2A、2B或2C)中的R²和R²'在适用的情况下可各自独立地为具有式CH₃(CH₂)_n-的未取代的直链烷基链，其中n为8-24(例如10-24)的整数。在一些具体实施方案中，式2(2A、2B或2C)中的R²和R²'在适用的情况下可各自独立地选自CH₃(CH₂)₁₀-、CH₃(CH₂)₁₂-、CH₃(CH₂)₁₄-、CH₃(CH₂)₁₆和CH₃(CH₂)₁₈-。式2A、2B和2C中的R²和R^2’独立地被选择，并且可彼此相同或不同。R²⁰在每次出现时也被独立地选择。

在一些实施方案中，本发明还提供了特定的前药，这些前药可以是化合物1-8中的任一化合物(参见实施例部分)或其药学上可接受的盐。

应当理解，本文所述的一些化合物可以立体异构形式存在，这些立体异构形式包括例如R-、S-和外消旋(RS-)形式。当化合物具有多于一个手性中心时，本文考虑所有非对映异构体。当在附图中或以其他方式具体指定化合物中手性中心的立体化学时，应当理解，该化合物主要以相对于该手性中心的指定立体异构形式存在，例如，具有小于20％、小于15％、小于10％、小于5％、小于1％或无法检测水平的其他立体异构体。除非另有明确说明，否则本文考虑所有立体异构体形式。

通常可通过在合适的条件下将左啡诺或吗啡与药剂(诸如脂肪酸、脂肪醇或脂肪胺)偶联来制备本发明的前药。在一些实施方案中，羰基供体剂也可用于连接左啡诺或吗啡与此类药剂。各种偶联方法可用于制备本文的前药，这些方法包括本领域已知的方法，并且也在实施例部分中举例说明。

例如，左啡诺或吗啡的长链脂肪酸酯前药的合成可分别使用实施例1和实施例2中所示的方法进行，其中使用活化剂诸如SOCl₂将长链脂肪酸转化为活化形式，诸如相应的酰氯。然后，可将所得的活化形式(诸如酰氯)与羟基(诸如左啡诺或吗啡的酚羟基)偶联，得到长链脂肪酸酯类阿片样前药。鉴于本发明，本领域技术人员可容易地制备本发明的前药。

在另一方面，本发明还提供了可用于制备本发明的前药的方法和本发明所述的新型中间体。在其他方面，提供了用于合成、分析、分离、离析、纯化、表征和测试本发明的前药的方法。

对于本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规的保护基以防止某些官能团发生不期望的反应。用于各种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，许多保护基描述于“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第4版，P.G.M.Wuts；T.W.Greene，John Wiley，2007年和其中引用的参考文献。用于本文所述反应的试剂通常是已知的化合物，或者可通过已知的方法或其明显的改进方法来制备。例如，这些试剂中的许多试剂可获自商业供应商，诸如奥德里奇化学公司(美国威斯康星州密尔沃基)、西格玛公司(美国密苏里州圣路易斯)。其他试剂可通过标准参考文献中描述的方法或其明显的改进方法来制备，这些标准参考文献诸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991年)；Rodd'sChemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989年)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991年)；March's AdvancedOrganic Chemistry(Wiley，第7版)；和Larock's Comprehensive OrganicTransformations(Wiley-VCH，1999年)。

III.使用方法

本发明的前药可用于治疗施用母体药物(例如左啡诺或吗啡)有用的疾病或病症中的任何疾病或病症。例如，由于左啡诺或吗啡可用作镇痛药，因此左啡诺或吗啡的前药也可在一些实施方案中用于治疗疼痛(例如慢性疼痛)的方法中。

因此，在一些实施方案中，本发明提供治疗疼痛(例如慢性疼痛)的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本发明的前药(例如式1或式2(2A、2B或2C)、左啡诺的长链脂肪酸酯或吗啡的长链脂肪酸酯或其药学上可接受的盐)或包含该前药的药物组合物。在一些实施方案中，该前药为式1或式2(2A、2B或2C)化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯、吗啡的长链脂肪酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该前药为化合物1-8中的任一化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法用于治疗慢性疼痛。在一些实施方案中，该方法用于治疗中重度疼痛。在一些实施方案中，该方法用于治疗神经性疼痛，并且该前药为式1化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该施用可以是注射，例如皮下或肌内注射。在一些实施方案中，该施用可在体内缓慢释放相应的母体药物(例如左啡诺或吗啡)并提供持久的治疗效果(即长效效果)。例如，在一些实施方案中，该施用在延长的时间段内，诸如在至少1天、至少2天或至少3天的时间段内，在受试者中提供左啡诺或吗啡的释放。在一些实施方案中，本发明的肌内注射前药可在体内缓慢释放相应的母体药物(例如左啡诺或吗啡)并提供持久的治疗效果(即长效效果)。这种释放特性至少在允许较少的施用频率和更好的患者依从性方面是有利的。此外，由于前药通过注射施用，因此该制剂可限于在医院使用，从而可大大降低滥用者获得大量前药以试图提取(或以其他方式试图篡改)左啡诺或吗啡的可能性。此外，由于左啡诺或吗啡或其代谢物仅在施用本发明的前药后缓慢释放，因此滥用者可能无法通过简单地注射制剂来获得潜在欣快感。如此，滥用的可能性也就降低了。

在一些实施方案中，本发明的前药可用于制备防滥用制剂。如本文所述，本发明人还设计了前药和包含这些前药的药物组合物，以有效抵抗药物滥用者通常使用的一些或全部化学和物理条件，包括咀嚼、压碎、注射和吸入或用有机溶剂简单提取。术语“防滥用”和“抗滥用”在本文中可互换使用，两者均不需要完全防止滥用。防滥用或抗滥用的性质/方法包括但不限于本文所述的用于防药物滥用的性质/方法中的任何性质/方法，诸如允许制剂抵抗潜在滥用者的常用水解条件的性质、限制潜在滥用者获得管制物质的方法等。术语“滥用”应当理解为有意地、非治疗性地使用药物产品或物质(即使只使用一次)以达到理想的心理或生理效果。

在一些实施方案中，本发明还提供了降低左啡诺或吗啡滥用的可能性的方法。在一些实施方案中，该方法包括提供左啡诺或吗啡的前药以及将该前药配制成防滥用制剂。在一些实施方案中，该前药为式1或式2(2A、2B或2C)化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯、吗啡的长链脂肪酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该前药可以是式1或式2化合物(例如化合物1-8中的任何化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该防滥用制剂为可注射制剂，诸如可皮下或肌内注射制剂。在一些实施方案中，该防滥用制剂抵抗常见的篡改条件(例如，在常见的篡改条件下基本上稳定)，诸如小苏打或醋分别在约8.3或2.4的pH时介导的水解，或柠檬酸在约1.6的pH时介导的水解。如本文所用，“基本上稳定”应当理解为在给定条件下小于30％、小于20％或小于5％的降解，例如在本文所述的常见篡改条件下的水解。因此，即使滥用者可获得前药制剂，但由于难以从前药制剂中获得左啡诺或吗啡，药物滥用的可能性也得到了降低。在一些实施方案中，该防滥用制剂包含含有前药的胶束。不希望受理论的束缚，人们认为胶束形成可进一步降低水解速率，从而提高制剂对试图从前药制剂中回收左啡诺或吗啡的常见篡改条件的稳定性。在一些实施方案中，该方法还包括将该防滥用制剂的施用限制在医院环境。因此，该方法限制了潜在滥用者获得前药制剂，这也降低了滥用的可能性。在一些实施方案中，该防滥用制剂还提供了左啡诺或吗啡的长效释放。例如，该防滥用制剂在施用后可在延长的时间段内，诸如在至少1天、至少2天或至少3天内，在受试使用者中释放管制物质或其代谢物。由于管制物质或其代谢物仅在施用后缓慢释放，因此滥用者无法通过简单地注射制剂来获得潜在欣快感。如此，滥用的可能性也就降低了。

不希望受理论的束缚，以下关于基于长链脂肪酸的示例性前药的基本原理进一步显示了本发明的前药和/或方法的优点，诸如通过使用本发明的前药或包含这些前药的药物组合物减少药物滥用的可能性。

不希望受理论的束缚，人们认为基于长链脂肪酸的前药在物理和化学条件下是稳定的，可抵抗篡改。酯前药在正常储存条件下通常是稳定的。为了获得FDA批准，这些市售的羧基酯前药在正常储存条件下必须具有足够的稳定性，通常在室温下具有18-24个月的保质期。羧基酯前药在常见的厨房化学品篡改条件下也是稳定的。由厨房化学品诸如乙酸(1.0M时pH＝2.4)、柠檬酸(1.0M时pH＝1.57)和小苏打(1.0M时pH＝8.3)产生的弱酸性和碱性条件无法在数小时内水解羧酸酯，即使在高温下也是如此。

不希望受理论的束缚，人们还认为可调节酶介导的管制物质从基于长链脂肪酸的前药中的释放。可控的水解速率可防止酯前药在施用到人体中后立即释放活性母体药物。酯酶通常缺乏底物特异性。人们普遍认为酯前药被所有组织中的各种酯酶水解。然而，最近已有报道指出，每种底物通常以一种羧酸酯酶为主，并且该羧酸酯酶用作水解的主要途径。

可通过选择如本文所述的合适的前药来实现理想的酶转化率。首先，长链脂肪酸酯的酶催化水解速率比短链脂肪酸酯慢。通过选择较长的脂肪酸链，可减慢酯前药的水解速率。因此，用合适的脂肪酸链长度可实现“延长的”释放特性。

其次，通过利用酯酶和脂肪酶之间的差异，可使用基于长链脂肪酸的前药来限制酶转化的位点。与大多数市售的可被羧酸酯酶或其他酯酶水解的短链脂肪酸酯前药不同，长链脂肪酸酯主要被羧酸酯脂肪酶水解。长链脂肪酸酯阿片样前药在血浆中的转化率比在消化道中慢得多。前药也可形成对血浆中的羧基酯酶保持无活性的胶束。该胶束逐渐被内皮细胞壁和肝脏中的脂肪酶吸收和裂解，这也是一个太慢而无法产生药物滥用者所期望的欣快感的过程。因此，当吸入或嗅入时，长链脂肪酸酯阿片样前药在体循环中表现出“延长的”释放特性。

本发明的前药可被配制成可注射制剂(例如肌内注射)，其可在延长的时间段内提供左啡诺或吗啡的长效释放。如PCT/US2018/042880中所示，通过改变代表性羟吗啡酮或氢吗啡酮前药的脂肪酸链长度，可观察到不同的PK特性。因此，本文的不同脂肪酸酯前药可用于不同的应用。

本发明的前药可被配制以提供左啡诺或吗啡的长效释放，这可降低药物滥用的可能性并提高患者依从性。例如，注射(例如肌内注射)长链脂肪酸酯前药(例如左啡诺或棕榈酸吗啡或花生四烯酸)可在较长的时间段内提供管制物质。不希望受理论的束缚，人们认为对于中等水溶性的化合物，加入长链脂肪酸会显著降低前药的溶解度。当通过肌内途径注射所得亲脂性前药时，该前药可在注射部位形成贮库，缓慢转化回母体药物，并逐渐释放到体循环中。如PCT/US2018/042880中所示，在一些代表性羟吗啡酮或氢吗啡酮前药中观察到了这种作用。

同样不希望受理论的束缚，假设了脂质化化合物可通过与白蛋白或血清脂蛋白结合来实现长效效果。与蛋白质的结合稳定了化合物并增加了其循环半衰期。

总之，本发明的前药可用于缓慢释放潜在的左啡诺或吗啡。并且当每1-4周通过通常限于在医院使用的注射(诸如肌内注射)施用前药时，可减少药物滥用和左啡诺或吗啡转移的机会。此外，血浆中左啡诺或吗啡的持续24小时的水平(例如用于治疗慢性疼痛)以及注射频率的降低也可极大地改善患者的顺从性和依从性。如本文所讨论的，制备前药的化学方法是成本有效且直接的。并且无数潜在的脂肪酸允许针对特定性质来定制前药。

IV.药物组合物

在另一方面，本发明提供了药物组合物，这些药物组合物包含本发明的前药中的任何前药(例如式1或式2(2A、2B或2C)化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯前药、吗啡的长链脂肪酸酯前药或化合物1-8中的任一化合物或其药学上可接受的盐)。通常，药物组合物包括药学上可接受的赋形剂和(例如治疗有效量的)本发明的前药(例如式1或式2(2A、2B或2C)、左啡诺的长链脂肪酸酯前药、吗啡的长链脂肪酸酯前药或化合物1-8中的任一化合物或其药学上可接受的盐)。在一些实施方案中，该前药可以是式1或式2化合物(例如化合物1-8中的任何化合物)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物组合物可在受试使用者中提供左啡诺或吗啡的长效释放。例如，在一些实施方案中，该药物组合物在施用后可在延长的时间段内，诸如在至少1天、至少2天或至少3天内，在受试使用者中释放左啡诺或吗啡或其代谢物。

在一些实施方案中，本发明的药物组合物为防滥用的。如本文所解释的，本发明的药物组合物可降低药物滥用的可能性。例如，在一些实施方案中，该药物组合物可以配制用于注射，诸如皮下或肌内注射，其可以限于在医院使用。由于这降低了潜在滥用者对制剂的可获得性，因此也降低了对管制物质进行药物滥用的可能性。此外，由于药物组合物通常在施用后缓慢释放左啡诺或吗啡或其代谢物，因此滥用者可能无法通过简单地施用(例如通过注射)药物组合物来获得潜在的欣快感。此外，本文的药物组合物还可表征为抵抗常见的滥用条件(例如，在常见的滥用条件下为基本上稳定的)。例如，在一些实施方案中，该药物组合物在酸或碱催化的水解条件(例如，在约1-3(酸催化)或约8-9(碱催化)的pH时，诸如醋或小苏打在约2.4或约8.3的pH时介导的水解，或柠檬酸在约1.6的pH时介导的水解)下为基本上稳定的。在一些实施方案中，药物组合物可包含含有本发明的前药的胶束。不希望受理论的束缚，由于胶束通常对酸或碱催化的水解更稳定，因此包含前药的胶束的药物组合物也可以是防滥用的。

在一个示例性实施方案中，药物组合物包括1μg-2000mg本发明所述的前药，例如1μg-1mg、1mg-10mg、1mg-100mg、1mg-1000mg、1mg-1500mg或甚至1mg-2000mg。

本发明的前药可以多种口服、肠胃外和局部剂型制备和施用。口服制剂包括适合于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体、锭剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等。本发明的前药还可以通过注射施用，即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内施用。此外，本文所述的本发明的前药可通过吸入(例如鼻内)施用。另外，本发明的前药可经皮施用。本发明的前药还可通过眼内、阴道内和直肠内途径施用，包括栓剂、吹入剂、粉剂和气雾剂制剂。本文所述的药物组合物可适于口服施用。

为了从本发明的前药制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。关于配制和施用技术的细节详细描述于科学和专利文献中，参见例如最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences，Maack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。

在粉剂中，载体为细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片剂中，活性组分与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和尺寸。

粉剂和片剂优选含有5％至70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物的这样一种制剂，即其以包封材料作为载体，提供一种胶囊，在该胶囊中，不论是否含有其他载体，该活性组分被载体包围，从而与该载体结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合于口服施用的固体剂型。

合适的固体赋形剂为碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、水稻、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，诸如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯树胶和黄芪胶；以及蛋白质，诸如明胶和胶原。如有需要，可加入崩解剂或增溶剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐(诸如藻酸钠)。

糖衣丸剂内芯具有合适的包衣(诸如浓缩的糖溶液)，这些包衣还可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入到片剂或糖衣丸剂包衣中以用于产品识别或表征活性化合物的量(即剂量)。通过使用例如由明胶制成的推装胶囊(push-fit capsule)以及由明胶和包衣(诸如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊，本发明的药物制剂还可口服使用。推装胶囊可含有与填充剂或粘合剂(诸如乳糖或淀粉)、润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合的本发明的前药。在软胶囊中，本发明的前药可溶解或悬浮于合适的液体(诸如脂肪油、液体石蜡或含有或不含稳定剂的液体聚乙二醇)中。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡(诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)熔化，并通过搅拌将活性组分均匀分散在该低熔点蜡中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却，从而固化。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。为了进行肠胃外注射，可将液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。

可通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服使用的水溶液。可通过将细碎的活性组分分散在含有粘性物质和分散剂或润湿剂的水中来制备适合于口服使用的水性悬浮液，该粘性物质诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶，这些分散剂或润湿剂诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。该水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂(诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(诸如蔗糖、阿斯巴甜或糖精)。可调节制剂的渗透压。

还包括固体形式的制剂，旨在临使用前转化为用于口服施用的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除了活性组分之外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

油载体(诸如植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(诸如液体石蜡)或这些油的混合物)也可用于配制本发明的前药，例如用于可注射制剂。在一些实施方案中，将油用作载体，并将前药悬浮于该油载体中。在一些实施方案中，油悬浮液可含有增稠剂，诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂以提供适口的口服制剂，这些甜味剂诸如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂还可通过加入抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。本发明的药物制剂还可以是水包油乳液的形式。油相可以是如上所述的植物油或矿物油，或这些油的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(诸如阿拉伯树胶和黄芪胶)、天然存在的磷脂(诸如大豆卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(诸如脱水山梨糖醇单油酸酯)和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯))。乳液还可含有甜味剂和调味剂，如在糖浆和酏剂的制剂中。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。

本发明的前药可通过局部途径经皮递送，配制成敷药棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、凝胶剂、涂剂、粉剂和气雾剂。

本发明的前药还可作为微球或植入物递送以在体内缓慢释放。例如，微球可通过皮内注射含有药物的微球来施用，这些微球在皮下缓慢释放；作为可生物降解且可注射的凝胶制剂来施用；或作为用于口服施用的微球来施用。经皮和皮内途径均提供持续数周或数月的递送。

本发明的前药还可作为可皮下(SC)或肌内(IM)注射原位贮库递送以在体内缓慢释放。该前药可在注射器中与有机溶剂混合并保持液体形式。注射后，该前药可形成原位贮库，该原位贮库持续递送药物数周或数月。

本发明的前药可作为盐提供，该盐可用许多不同类型的酸(包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等)形成。盐比相应的游离碱形式更易溶于水或其他质子溶剂。在其他情况下，制剂可以是pH范围为4.5至5.5的在1mM-50mM组氨酸、0.1％-2％蔗糖、2％-7％甘露醇中的冻干粉末，该冻干粉末在使用前与缓冲液混合。

在另一个实施方案中，本发明的前药可用于肠胃外施用，诸如静脉内(IV)施用或施用到体腔或器官内腔中。用于施用的制剂通常包含溶解在药学上可接受的载体中的化合物的溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂为水和林格氏溶液(等渗氯化钠)。此外，无菌的不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(诸如油酸)同样可用于可注射制剂的制备中。这些溶液是无菌的并且通常不含不期望的物质。这些制剂可通过常规的、公知的灭菌技术进行灭菌。这些制剂可含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的前药的浓度可能有非常大的变化，并且将根据所选择的特定施用模式和患者的需要而主要基于流体体积、粘度、体重等进行选择。为了进行静脉内(IV)施用，制剂可以是无菌可注射制剂，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。可根据已知技术使用那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。该无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，诸如1,3-丁二醇的溶液。

在另一个实施方案中，本发明的前药可通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体递送，即通过使用连接到脂质体或直接连接到寡核苷酸的配体来递送，这些配体与细胞的表面膜蛋白受体结合，从而导致内吞。通过使用脂质体，特别是当脂质体表面携带对靶细胞特异的配体或以其他方式优先针对特定器官时，人们可将前药的递送在体内集中到靶细胞中。

药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，诸如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适当数量的这些剂型中的任何剂型。

根据具体应用和活性组分的效力，单位剂量制剂中活性组分的量可在0.1mg至10000mg、更通常地1.0mg至1000mg、最通常地10mg至500mg之间变化或调节。如有需要，组合物还可含有其他相容的治疗剂。

本发明的前药可被脂肪酶或酯酶代谢。当前药被脂肪酶或酯酶代谢时，酯键被裂解，活性阿片样物质(诸如左啡诺或吗啡)被释放。

利用本文提供的教导，可计划有效的给药方案，该给药方案可包括通过将因素(诸如化合物效力、相对生物利用度、释放速率、患者体重、不良副作用的存在和严重性、优选的施用模式和所选药剂的毒性特征)考虑在内来仔细选择活性化合物。

V.实施例

实施例1—左啡诺酯前药的合成

制备左啡诺棕榈酸酯(n＝14)的示例性步骤。将脂肪酸(棕榈酸)和磺酰氯(>10摩尔当量)加入干燥的圆底烧瓶中。将混合物在油浴中在85℃下回流2小时。使用旋转蒸发仪并进一步使用油泵在真空下除去液体磺酰氯。将无水CH₂Cl₂加入混合物中。然后使用旋转蒸发仪并进一步使用油泵在真空下除去加入的溶剂。将加入和除去无水CH₂CH₂的步骤重复三次，以确保残余的磺酰氯被除去。所得的淡黄色晶体不经进一步纯化而用于下一步反应。

在圆底烧瓶中将酒石酸左啡诺盐(1.0摩尔当量)和三乙胺(4.0摩尔当量)溶于无水CH₂Cl₂中。将烧瓶置于冰水浴中。将上述制备的氯化脂肪酸(氯化棕榈酸)(1.1摩尔当量)加入混合物中。将混合物搅拌过夜。将混合物用0.1N柠檬酸洗涤两次，并用水洗涤一次。收集有机相，用无水K₂SO₄干燥。使用旋转蒸发仪除去有机溶剂。然后将反应混合物用硅胶色谱法(CH₂Cl₂:MeOH＝20:1)纯化。

按照上述步骤，合成了化合物1-4，即n分别为10、14、16和18的左啡诺酯。

化合物1-4的表征：

化合物1：左啡诺十二烷酸酯(n为10)。MS(m/z):440.4。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.17(1H,d),6.97(2H,m),3.49(1H,s),2.97-3.16(2H,m),2.79(3H,d),2.3-2.7(4H,m),1.0-1.8(29H,m),0.87(3H,t)。

化合物2：左啡诺十六烷酸酯(n为14)。MS(m/z):496.8。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.17(1H,d),6.95(2H,m),3.51(1H,s),2.97-3.21(2H,m),2.80(3H,s),2.3-2.7(4H,m),1.0-1.8(37H,m),0.87(3H,t)。

化合物3：左啡诺十八烷酸酯(n为16)。MS(m/z):524.7。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.18(1H,d),6.97(2H,m),2.97-4.00(3H,m),2.79(3H,s),2.3-2.7(4H,m),1.0-1.8(41H,m),0.87(3H,t)。

化合物4：左啡诺二十烷酸酯(n为18)。MS(m/z):552.8。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.16(1H,d),6.94(2H,m),2.97-4.00(3H,m),2.71(3H,s),2.3-2.7(4H,m),1.0-1.8(45H,m),0.87(3H,t)。

实施例2—吗啡酯前药的合成

按照实施例1所述的方法，使用氯化吗啡盐代替化合物5-8，分别制备n为12、14、16和20的吗啡单酯。吗啡二酯也可通过类似的方法制备，不同之处在于使用2当量或更多的酰氯。其他单酯也可类似地制备，不过可使用保护/脱保护方法来提高反应产率。

实施例3—在篡改条件下的稳定性研究

使前药经受常见的篡改条件，包括在80℃下的1.0M小苏打(pH＝8.3)、醋(5％乙酸，pH＝2.5)和伏特加(40％醇)，以及在25℃下的氯气和过氧化氢。最终的温育混合物在终体积为0.5mL的篡改培养基中含有10μM测试化合物。加入前药以开始温育。在0分钟、30分钟和60分钟时，从温育混合物中取出0.05mL等分试样，用0.15mL甲醇淬灭，并置于冰上。取出等分试样进行分析。通过LC-MS/MS来分析前药和母体药物的浓度，以比较前药的稳定性。

实施例4—在人羧基酯酶和脂肪酶中的稳定性研究

在含有人重组羧酸酯酶1b、人重组羧酸酯酶1c和人重组羧酸酯酶2的重组人羧酸酯酶混合物中测试前药。还在重组人胰脂肪酶中测试前药。羧基酯酶和脂肪酶中的水解速率提供了前药在生物条件下的稳定性的分级。

最终温育混合物在终体积为1.0mL的0.1M磷酸钾缓冲液(pH＝6.0)中含有1μM测试化合物和0.1mg/mL人重组羧酸酯酶混合物或脂肪酶。温育混合物中DMSO的最终百分比为1.0％或更低，以防止对酶活性的抑制。在37℃下预温育后，加入测试品以开始反应。在0分钟、30分钟和60分钟时从温育混合物中取出0.02mL等分试样，加入0.18mL新鲜制备的含0.01％(v/v)磷酸的6N盐酸胍水溶液淬灭。然后将混合物在4℃下以7500g离心10分钟，并使用LC-MS/MS分析上清液。记录前药的剩余百分比和母体药物的形成。

实施例5—在人血浆中的稳定性研究

在人血浆中测试所选择的前药以评价它们的稳定性。最终的温育混合物在终体积为1.0mL的人血清中含有1μM测试化合物。温育混合物中DMSO的最终百分比为1.0％或更低，以防止对酶活性的抑制。在37℃下预温育后，加入测试品以开始反应。在0分钟、30分钟和60分钟时从温育混合物中取出0.02mL等分试样，加入0.18mL新鲜制备的含0.01％(v/v)磷酸的6N盐酸胍水溶液淬灭。然后将混合物在4℃下以7500g离心10分钟，并使用LC-MS/MS分析上清液。记录前药的剩余百分比和母体药物的形成。

实施例6—大鼠中的药代动力学研究

一般步骤：通过将1.8g前药加入50mL玻璃小瓶中来制备阿片样酯前药的制剂，以提供180mg/mL悬浮液。向固体中加入30mL注射剂溶媒。将所得混合物超声处理10分钟并静置。然后在给药前振荡小瓶的内容物，直到获得均匀的、无团块的悬浮液。

在该研究中使用十二只体重约250g的雄性SD大鼠。向大鼠单次肌内注射酯前药(180mg)。在给药后0天(预处理)、0.5天、1天、2天、4天、8天、12天和24天采集血样。用含有凝块活化剂的市售塑料管采集血液。在采集后10分钟内，将血液以2.500g离心10分钟。分离血浆并在-18℃下冷冻直到通过LC-MS/MS进行分析。分析前药和其相应的母体药物。比较测试品的药代动力学参数(AUC、Tmax、Cmax、T1/2等)，从而比较前药与其母体药物的性能。

制剂在芝麻油或水性悬浮液中制备。在对SD大鼠给药前，将油和悬浮液制剂均通过电子束灭菌。

应当理解，具体实施方式部分而非发明内容和摘要部分旨在用于解释权利要求。发明内容和摘要部分可阐述本发明人所设想的本发明的一个或多个而非全部示例性实施方案，因此并非旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。

上面已经借助于说明特定功能的实现及其关系的功能构建单元描述了本发明。为了便于描述，已在本文中任意限定了这些功能构建单元的界限。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以限定替代的界限。

关于描述为某一属的本发明的各方面，所有单个物种被单独地认为是本发明的单独方面。如果本发明的方面被描述为“包括”特征，则实施方案也被设想为“由”或“基本上由”该特征“组成”。

上述对具体实施方案的描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以致其他人可在不偏离本发明的一般概念的情况下通过应用本领域技术的知识，无需进行过度实验即可容易地修改和/或调整这些具体实施方案以用于各种应用。因此，基于本文所呈现的教导和指导，此类调整和修改旨在处于所公开的实施方案的等同形式的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。

本发明的广度和范围不应由任何上述示例性实施方案限制，而应仅根据所附权利要求及其等同形式来限定。

本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以任何和所有变型进行组合。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确地和单独地指明为通过引用并入本文。如果本文档中某一术语的任何含义或定义与通过引用并入的文档中术语的任何含义或定义冲突，则应当以本文档中赋予该术语的含义或定义为准。