阅读说明：本技术 一种卡贝缩宫素注射液的制备方法 (Preparation method of carbetocin injection ) 是由 倪晟 廖志雄 张迎春 赵航 于 2019-12-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种卡贝缩宫素注射液的制备方法,至少包括容器具清洗,将卡贝缩宫素及辅料溶解,加水定容,搅拌混合、过滤、灌装步骤,其中,在配液过程中所用的金属器具均采用含金属螯合剂的水溶液进行清洗。通过本发明的制备方法不仅可以采用常规的金属容器进行生产,并且制备的产品质量稳定性好。(The invention discloses a preparation method of carbetocin injection, which at least comprises the steps of cleaning a container, dissolving carbetocin and auxiliary materials, adding water to a constant volume, stirring, mixing, filtering and filling, wherein metal instruments used in the liquid preparation process are all cleaned by adopting an aqueous solution containing a metal chelating agent. The preparation method of the invention not only can adopt a conventional metal container for production, but also has good quality stability of the prepared product.)

一种卡贝缩宫素注射液的制备方法

技术领域

本发明涉及一种卡贝缩宫素注射液的制备方法，属于医药制备技术领域。

背景技术

卡贝缩宫素是一种合成的具有激动剂性质的长效催产素九肽类似物。硬膜外或腰麻下剖腹产术后可以立即单剂量静脉给药。临床用于选择性硬膜外或腰麻下剖腹产术后，以预防子宫收缩乏力和产后出血。

在卡贝缩宫素注射液的制备过程中发现，当药液与金属器具接触后，如配液罐、贮液罐、管道、灌装针等，产品的杂质增长剧烈，且随着接触时间的延长，杂质增长更为显著，这将不利于产品的质量控制，也给临床使用带来的较大的安全隐患。基于此，在卡贝缩宫素注射液的制备过程中不能使用金属器具，需要改用其他材质的器具，如一次性配液或储液袋等，而目前国内大多数制药企业的生产设备均为常规的金属配液和灌装系统，这将制约该品种的技术转化和产业化生产，同时也会造成生产成本的增加。

而现有的其他技术均没有对以上缺陷提出解决的方案：中国专利CN201110169532提供了一种含有卡贝缩宫素的药物组合物及其制备方法，包括以下步骤：配制pH为3-7的溶液，备用；将等渗调节剂用上述溶液溶解并进行超滤除热源；将卡贝缩宫素溶解并加入超滤液中定容；无菌过滤，分装，并充惰性气体保护。中国专利CN201410321150提供了一种含量活性成分卡贝缩宫素的药物组合物，其中注射液的制备方法为：取80%用量注射用水，加入L-谷氨酸，先加入氯化钠，溶解完全，再加入卡贝缩宫素，混合完全，加入L-精氨酸，加入注射用水至全量，0.22μm滤芯过滤，灌装，即得。上述发明主要通过调整处方中辅料的种类来改善制剂产品在稳定性试验中出现pH变化，杂质增加较大的现象，但没有解决产品制备过程中存在的上述技术缺陷。

因此，对于卡贝缩宫素注射液这一类对金属敏感的药物，迫切需要一种不会大幅增加生产成本，又可以在普通制药生产企业进行规模化生产，并能得到符合药品监管当局质量要求产品的生产技术。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种卡贝缩宫素注射液的制备方法。不仅可以采用常规的金属容器进行生产，并且制备的产品质量稳定好。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种卡贝缩宫素注射液的制备方法，所述卡贝缩宫素注射液由卡贝缩宫素、pH调节剂、渗透压调节剂、稳定剂、注射用水组成；所述制备方法至少包括容器具清洗，将卡贝缩宫素及辅料溶解，加水定容，搅拌混合、过滤、灌装步骤，其特征在于，配液过程中所用的金属器具均采用含金属螯合剂的水溶液进行清洗。

其中，本发明所述pH调节剂选自醋酸、盐酸、磷酸、琥珀酸、氢氧化钠中的一种或几种。

其中，本发明所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖中的一种或几种。

其中，本发明所述稳定剂选自甲硫氨酸、精氨酸中的一种或几种。

本发明还提供了一种卡贝缩宫素注射液的制备方法，其配液过程中所用的金属器具的清洗方法为金属器具先浸泡在含金属螯合剂的水溶液中，加热至40~60℃并保温1~2小时，然后用注射用水冲洗干净。

本发明还提供的一种卡贝缩宫素注射液的制备方法，其配液过程中所用的金属器具包括配液罐、贮液罐、管道或灌装机等。

其中，本发明所述的金属螯合剂的水溶液浓度为0.01%-1%，优选金属螯合剂的水溶液浓度为0.05%-0.5%。

其中，本发明所述金属螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠。

本发明的技术方案所能达到的技术效果至少在于，通过对卡贝缩宫素注射液制备工艺的改进，使本品不仅可以采用常规的金属容器进行生产，并且制备的产品质量稳定好。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行详细说明，必须指出，以下实施例只用于说明本发明，而不是对本发明的限制。

对比实施例1

卡贝缩宫素注射液的制备

1）金属器具注射用水冲洗干净，灭菌备用；

2）将卡贝缩宫素、辅料溶解，加水定容，搅拌混合完全；

3）0.22μm除菌过滤；

4）灌装，轧盖，即得。

对比实施例2

卡贝缩宫素注射液的制备

1）金属器具先浸泡在含0.1%依地酸二钠的水溶液（水温25~30℃）中 1小时，然后用注射用水冲洗干净，灭菌备用；

2）将卡贝缩宫素、辅料溶解，加水定容，搅拌混合完全；

3）0.22μm除菌过滤；

4）灌装，轧盖，即得。

实施例1

卡贝缩宫素注射液的制备

1）金属器具先浸泡在含0.1%依地酸二钠的水溶液中，加热至40℃并保温1小时，然后用注射用水冲洗干净，灭菌备用；

2）将卡贝缩宫素、辅料溶解，加水定容，搅拌混合完全；

3）0.22μm除菌过滤；

4）灌装，轧盖，即得。

实施例2

卡贝缩宫素注射液的制备

1）金属器具先浸泡在含0.05%依地酸钙钠的水溶液中，加热至60℃并保温2小时，然后用注射用水冲洗干净，灭菌备用；

2）将卡贝缩宫素、辅料溶解，加水定容，搅拌混合完全；

3）0.22μm除菌过滤；

4）灌装，轧盖，即得。

实施例3

卡贝缩宫素注射液的制备

1）金属器具先浸泡在含0.5%依地酸钙钠的水溶液中，加热至50℃并保温1小时，然后用注射用水冲洗干净，灭菌备用；

2）将卡贝缩宫素、辅料溶解，加水定容，搅拌混合完全；

3）0.22μm除菌过滤；

4）灌装，轧盖，即得。

实施例4

药液放置稳定性对比研究

分别采用实施例1、2和对比实施例1、2制备药液，考察其在金属器具中的存放时间对药液有关物质和pH值的影响。结果见表1所示：

表1药液放置稳定性对比研究结果

注：ND表示未检出。

结果表明，本发明的技术方案实施例1和实施例2相较于现有技术对比实施例1和对比实施例2在有关物质和pH值方面稳定性更好，具有明显优势。

实施例5

制剂成品加速稳定性研究

分别采用实施例3制备一批制剂成品，放置在加速条件下（温度25℃±2℃，RH 60%±5%），考察样品的稳定性情况。结果见表2所示：

表2制剂成品加速稳定性研究结果

注：ND表示未检出。

结果表明，本发明的技术方案实施例3制备的制剂成品在加速条件下6个月，各项检测指标均符合限度要求，产品质量稳定可靠。