阅读说明：本技术 一种通过还原偶联制备单氟烷基取代芳香化合物的方法 (Method for preparing monofluoroalkyl substituted aromatic compound through reduction coupling ) 是由 杨义 罗根 李幼林 童霞 贺萌萌 蒋燕 刘应乐 舒雨玫 郑玉彬 陆文杰 赵延川 于 2019-11-11 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种通过还原偶联制备单氟烷基取代芳香化合物的方法。所述制备方法以单氟烷基卤代烃和未活化的(杂)芳基亲电试剂为原料,通过便宜易得的镍催化剂、含氮配体为催化体系,金属锰粉作还原剂,实现单氟烷基卤代烃与未活化的(杂)芳基亲电试剂的高效偶联,经后处理得到单氟烷基取代芳香化合物。本方法反应条件温和,安全性好,产物分离简单,底物普适性广。(The invention discloses a method for preparing monofluoroalkyl substituted aromatic compound by reduction coupling. The preparation method takes monofluoroalkyl halohydrocarbon and unactivated (hetero) aryl electrophilic reagents as raw materials, realizes the high-efficiency coupling of monofluoroalkyl halohydrocarbon and unactivated (hetero) aryl electrophilic reagents by taking cheap and easily-obtained nickel catalyst and nitrogen-containing ligand as a catalytic system and metal manganese powder as a reducing agent, and obtains the monofluoroalkyl substituted aromatic compounds through post-treatment. The method has the advantages of mild reaction conditions, good safety, simple product separation and wide substrate universality.)

一种通过还原偶联制备单氟烷基取代芳香化合物的方法

技术领域

本发明属于氟烷基取代芳烃制备技术领域，主要涉及一种通过还原偶联制备单氟烷基取代芳香化合物的方法。

背景技术

氟作为自然界电负性最大的元素，由于其极强的吸电子能力以及仅次于氢原子的原子体积，参与有机分子的构建将会显著地改变该分子的物理、化学以及生物性质。大量的药物修饰实践表明，精确控制氟原子的引入对提高候选化合物的亲脂性、代谢稳定性、结合亲和性等药理性质具有明显改善作用。因此，开发高效、特异的有机氟化合物合成方法具有重要意义。与直接氟化脂肪族上未活化的 C-H键的巨大挑战相比，过渡金属催化氟烷基化是将预修饰氟烷基引入有机化合物的一种相对简单有效的方法，且已被广泛应用于含氟功能有机分子的制备。尽管在多氟烷基化和全氟烷基化反应开发领域已取得了重要进展(Science,2010, 328,1679-1681)，但目前直接将部分氟烷基尤其是单氟烷基引入有机分子的技术仍不成熟。

过渡金属催化的两个亲电试剂之间的还原交叉偶联反应是近年来碳-碳键构建的有力工具。不像传统的偶联反应依靠亲核碳试剂与亲电碳试剂的结合，还原交叉偶联反应在催化剂和还原剂作用下可以实现两个亲电碳试剂之间的键合。例如，王细胜课题组最近开发了一种镍催化的卤代芳烃与偕二氟卤代烷的还原偶联方法，实现了单氟烷基向芳香环的高效引入，顺利制备获得苄基氟化物(ArCHFR) (Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,7634)。高苄基氟化物(ArCH₂CH₂F)作为苄基氟化物(ArCH₂F)的同系物，在化学稳定性上远远优于苄基氟化物，因而在药物分子修饰中逐渐体现了重要应用价值(见图1)。

鉴于高苄基氟化物(ArCH₂CH₂F)结构单元在药物开发重要应用前景，发展将CH₂CH₂F基团引入至各种芳香环结构的高效方法就迫在眉睫。虽然杨义等人已通过传统偶联反应模式(Suzuki反应)实现了芳基硼酸(亲核性碳试剂)与邻二氟卤代烃(亲电性碳试剂)的偶联，创新发展了高苄基氟化物(ArCH₂CH₂F) 的合成方法(Org.Chem.Front.2019,6,1463-1470)。但该方法仍存在以下诸多限制:含有复杂敏感结构单元的芳基硼酸制备需要繁琐的合成步骤、反应中碱的加入导致官能团耐受性不佳以及碱性激活剂引起的芳基硼酸竞争性的脱硼质子化副反应严重。因此，绕开传统的芳基硼酸(亲核性碳试剂)与邻二氟卤代烃(亲电性碳试剂)的Suzuki偶联方式，而采用更加易得的芳基卤化物(亲电性碳试剂)与邻二氟卤代烃(亲电性碳试剂)还原偶联反应方式实现芳环与CH₂CH₂F 少氟烷基的精准对接，对于推动和发展简洁高效、耐受性佳、适于大规模生产的单氟烷基取代芳香化合物制备技术具有重要研究意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题为：提供一种成本低廉、工艺简便、底物普适性广的的单氟烷基取代芳烃化合物制备方法。

本发明的技术方案为：

一种通过还原偶联制备单氟烷基取代芳香化合物的方法，其特征在于：

以单氟烷基卤代烃(I)和未活化的杂芳基亲电试剂Ar-X(II)为原料，在镍催化剂和含氮配体的催化体系作用下，以金属单质为还原剂，加入活化助剂，在反应溶剂中50～100℃、氮气氛围下充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到单氟烷基取代的芳香化合物。

反应方程式如下所示：

作为可选方式，单氟烷基卤代烃(I)为1-氟-2-碘乙烷、1-氟-2-溴乙烷、1-氟-2-碘环己烷、1-溴-2-氟环己烷或(2-溴-1-氟)乙基苯中的任意一种。

作为可选方式，未活化的的杂芳基亲电试剂Ar-X(II)的Ar为苯基、C1～C4 的烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、C1～C4酰基取代苯基、C1～C4烷氧酰基取代苯基、氰基取代苯基、硝基取代苯基、萘基或吡啶基。所述的C1～C4 的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；所述的C1～C4的烷氧基是指甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；所述的C1～C4酰基是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、甲酰基乙腈、丁酰基或苯甲酰基；所述的C1～C4烷氧酰基是指甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基或丁氧酰基。

作为可选方式，未活化的杂芳基亲电试剂Ar-X(II)的X为碘基、溴基、氯基、对甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基中的任意一种。

作为可选方式，镍催化剂为Ni(cod)₂、NiCl₂、NiBr₂、NiI₂或Ni(acac)₂的任意一种。优选为NiBr₂。

作为可选方式，还原剂为Mn、Zn、Cu、Al或Fe中的任意一种。优选为 Mn。

作为可选方式，活化助剂为碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、三甲基氯硅烷、氯化锂、氯化锌或氯化镁的任意一种，活化助剂的加入有利于未活化的的杂芳基亲电试剂Ar-X的有效转化。优选为氯化镁。

作为可选方式，含氮配体为吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,2′-联吡啶、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶、4,4′-二甲氧基-2,2′-联吡啶、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶、6,6′- 二甲基-2,2′-联吡啶或邻二氮菲的任意一种。优选为4,4′-二甲氧基-2,2′-联吡啶。

作为可选方式，反应溶剂为二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、 N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺/N,N-二甲基丙烯基脲的任意一种或者它们的混合物。优选为N-甲基吡咯烷酮。

作为可选方式，分离、提纯步骤为：氟谱监测确定反应终点后，滤除反应液中的不溶物，少量***冲洗；滤液倒入水中，使用***萃取水相，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂，残留物经重结晶或硅胶柱层析分离得到单氟烷基取代芳烃化合物。

作为可选方式，单氟烷基卤代烃与未活化的杂芳基亲电试剂物质的量之比为 (1～2.0)︰1；所述镍催化剂与未活化的杂芳基亲电试剂物质的量之比为(1～20.0) ︰100；所述含氮配体与未活化的杂芳基亲电试剂物质的量之比为(1～20.0)︰100；所述还原剂与未活化的杂芳基亲电试剂物质的量之比为(1～4.0)︰1.0；所述活化助剂与未活化的杂芳基亲电试剂物质的量之比为(1.0～20.0)︰10.0；所述未活化的杂芳基亲电试剂的物质的量与溶剂体积之比为1︰(1～20)mol·L^-1。该投料比和溶剂用量经济合算、节约成本。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

以廉价易得的单氟烷基卤代烃(I)和含未活化的的杂芳基亲电试剂Ar-X(II)为原料，在贱金属镍催化剂/含氮配体的催化体系作用下，加入活化助剂和金属还原剂，在反应溶剂中搅拌生成单氟烷基取代芳烃化合物。本方法不仅反应条件温和、操作简洁、原料和催化剂成本低，而且底物官能团兼容性好、反应规模易于扩大、产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。

附图说明

图1为含有CH₂CH₂F结构片段的苄基氟化物在药物筛选中的应用示意图；

图2为本发明的反应方程示意图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.7mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(56.02mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在50℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为59％。

实施例2化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.7mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(56.02mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在100℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为54％。

实施例3化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.7mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(56.02mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(35μL，0.4mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为63％。

实施例4化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.7mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(32.96mg，0.6 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(56.02mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(35μL，0.4mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为54％。

实施例5化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.7mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(54.94mg，1.0 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(56.02mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(35μL，0.4mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为42％。

实施例6化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.7mg，0.02mmol)、氯化镁(38.1mg，0.4mmol)、锰粉(43.95mg，0.8 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(56.02mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(35μL，0.4mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为64％。

实施例7化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(56.02mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为77％。

实施例8化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入氯化镍(2.59mg，0.02mmol)、4,4’-二甲基 -2,2'-联吡啶(3.1mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(37.73mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为49％。

实施例9化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、2,2'-联吡啶(3.1 mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(37.73mg，0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为67％。

实施例10化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(37.73mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为61％。

实施例11化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二叔丁基 -2,2'-联吡啶(5.37mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(37.73mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为68％。

实施例12化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、邻二氮菲(3.96 mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(37.73mg，0.2mmol)溶解于 NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为65％。

实施例13化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、四丁基碘化铵(14.77mg，0.04mmol)锰粉(43.95 mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-溴联苯(46.62mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-溴-2-氟乙烷(17μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为77％。

实施例14化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、锰粉(43.95mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL) 并搅拌均匀。称取4-碘联苯(56.02mg，0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在 80℃的油浴中搅拌反应24小时，，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为89％。

实施例15化合物4-(2-氟乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、氯化锂(12.7mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯联苯(37.73mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为56％。

实施例16化合物1-(叔丁基)-4-(2-氟乙基)苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-叔丁基氯苯(33.73mg，0.2 mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为39％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.34(d,J＝8.2Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H), 4.62(dt,J＝47.1,6.7Hz,2H),2.99(d t,J＝22.8,6.7Hz,2H),1.31(s,9H).

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H), 4.52(dt,J＝47.1,6.7Hz,2H),3.72(s,3H),2.88(d t,J＝22.8,6.6Hz,2H).

实施例17化合物4-(2-氟乙基)苯甲醛的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯苯甲醛(28.11mg，0.2 mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为41％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ10.00(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(d,J ＝8.0Hz,2H),4.68(d t,J＝46.9,6.2Hz,2H),3.10(d t,J＝24.9,6.2Hz,2H).

实施例18化合物4-(2-氟乙基)苯乙酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯苯乙酮(30.92mg，0.2 mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为60％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,2H), 4.66(dt,J＝47.0,6.3Hz,2H),3.07(d t,J＝24.6,6.3Hz,2H),2.59(s,3H).

实施例19化合物4-(2-氟乙基)二苯甲酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯二苯甲酮(43.33mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为63％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝7.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.2Hz,2H), 7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.69(d t,J ＝47.0,6.3Hz,2H),3.10(d t,J＝24.5,6.3Hz,2H).

实施例20化合物4-(2-氟乙基)苯甲酸乙酯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯苯甲酸乙酯(36.92mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为72％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H), 4.65(dt,J＝47.0,6.4Hz,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.06(d t,J＝24.2,6.4Hz, 2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例21化合物4-(2-氟乙基)苯基甲基砜的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯苯基甲基砜(38.13mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为61％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H), 4.68(dt,J＝46.9,6.1Hz,2H),3.11(d t,J＝25.7,6.1Hz,2H),3.05(s,3H).

实施例22化合物4-(2-氟乙基)苯腈的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯苯腈(27.54mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为48％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H), 4.66(dt,J＝46.9,6.1Hz,2H),3.07(d t,J＝25.5,6.1Hz,2H).

实施例23化合物5-(2-氟乙基)-1-茚酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取5-氯-1-茚酮(33.32mg，0.2 mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为55％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H), 7.37(t,J＝7.5Hz,1H),4.70(d t,J＝46.9,6.3Hz,2H),3.15–3.04(m,4H),2.76– 2.66(m,2H).

实施例23化合物4-(2-氟乙基)-1-茚满酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-(2-氟乙基)-1-茚满酮(33.32 mg，0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol) 并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为29％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.25(d,J ＝7.8Hz,1H),4.68(d t,J＝47.0,6.3Hz,2H),3.16–3.04(m,4H),2.72–2.65(m, 2H).

实施例24化合物1-(2-氟乙基)-3-甲氧基苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取1-氯-3-甲氧基苯(28.52mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为40％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H), 6.81–6.77(m,2H),4.63(d t,J＝47.1,6.6Hz,2H),3.80(s,3H),2.99(d t,J＝23.1, 6.6Hz,2H).

实施例25化合物1-(2-氟乙基)-3,5-二甲氧基苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取2,5-二甲氧基氯苯(32.72mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为61％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ6.39(d,J＝2.2Hz,2H),6.36(t,J＝2.2Hz,1H), 4.62(dt,J＝47.1,6.6Hz,2H),3.78(s,6H),2.96(d t,J＝23.1,6.6Hz,2H).

实施例26化合物3-(2-氟乙基)苯乙酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取3-氯苯乙酮(30.91mg，0.2 mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为46％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.86–7.82(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H), 7.42(t,J＝7.8Hz,1H),4.66(d t,J＝47.0,6.3Hz,2H),3.08(d t,J＝24.4,6.3Hz, 2H),2.61(s,3H).

实施例27化合物3-(2-氟乙基)苯腈的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取3-氯苯腈(27.51mg，0.2 mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为62％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H), 7.43(t,J＝8.0Hz,1H),4.65(d t,J＝46.9,6.1Hz,2H),3.05(d t,J＝25.6,6.1Hz, 2H).

实施例28化合物2-(2-氟乙基)苯腈的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、四丁基碘化铵(14.77mg，0.04mmol)锰粉(43.95 mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取间氯苯睛(43.41mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-溴-2-氟乙烷(17μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为62％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H), 7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),4.72(d t,J＝46.8,6.0Hz,2H),3.26 (d t,J＝25.1,6.0Hz,2H).

实施例29化合物2-(2-氟乙基)-1,4-二甲氧基苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、四丁基碘化铵(14.77mg，0.04mmol)锰粉(43.95 mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取2-溴-1,4-二甲氧基苯 (43.41mg，0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-溴-2-氟乙烷(17μL， 0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24 小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3 次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为 52％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ6.80(d d,J＝21.5,15.4Hz,2H),6.74(d d,J＝ 9.0,2.8Hz,1H),4.60(d t,J＝47.2,6.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.01(d t, J＝21.6,6.7Hz,2H).

实施例30化合物2-(2-氟乙基)萘的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取2-氯萘(32.52mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为58％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.81(t,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H), 7.68(s,1H),7.48–7.42(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(d t,J＝47.0,6.6Hz, 2H),3.17(d t,J＝23.2,6.6Hz,2H).

实施例31化合物1-(2-氟乙基)萘的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取1-氯萘(32.52mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为42％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.77(s,1H),7.60– 7.46(m,2H),7.46–7.35(m,2H),4.77(d,J＝46.9Hz,2H),3.51(d,J＝20.3Hz, 2H).

实施例32化合物4-(2-氟乙基)-2-甲氧基吡啶的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-氯-2-甲氧基吡啶(28.71mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为38％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.10(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(d,J＝5.1Hz,1H), 6.63(s,1H),4.65(d t,J＝46.9,6.2Hz,2H),3.93(s,3H),2.96(d t,J＝24.8,6.2Hz, 2H).

实施例33化合物6-(2-氟乙基)喹啉的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取6-氯喹啉(32.72mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为61％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.89(d,J＝2.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H), 8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d d,J＝8.3,4.2 Hz,1H),4.74(dt,J＝47.0,6.3Hz,2H),3.20(d t,J＝24.4,6.3Hz,2H).

实施例34化合物3-(2-氟乙基)喹啉的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取3-氯喹啉(32.72mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为73％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.82(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s, 1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.5Hz,1H),4.73(d t,J＝46.9,6.2Hz,2H),3.19(d t,J＝25.1,6.2Hz,2H).

实施例35化合物5-(2-氟乙基)苯并唑的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取5-氯苯并唑(30.71mg，0.2 mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为70％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.09(s,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz, 1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),4.67(d t,J＝47.0,6.4Hz,2H),3.14(d t,J＝23.8,6.4 Hz,2H).

实施例36化合物α-4-(2-氟乙基)苯氧基-异丁酸乙酯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取氯贝特(48.54mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为42％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H), 4.58(dt,J＝47.1,6.6Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(d t,J＝22.9,6.6Hz, 2H),1.58(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).

实施例37化合物2-甲基-2-(4-(4-(2-氟乙基)苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg，0.8 mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取非诺贝特(72.17mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为86％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H), 7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),5.09(d t,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.68 (d t,J＝47.0,6.3Hz,2H),3.09(d t,J＝24.4,6.3Hz,2H),1.66(s,6H),1.21(d,J＝ 6.3Hz,6H).

实施例38化合物4-(8-(2-氟乙基)-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚基[1,2-b]并吡啶-11-烯)-1-哌啶羧酸乙酯丙酸异丙酯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取氯雷他定(75.58mg，0.2mmol) 溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为70％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ8.39(d,J＝3.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H), 7.18–7.12(m,1H),7.08(d d,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.03(d,J＝9.3Hz,2H),δ4.61 (d t,J＝47.1,6.5Hz,2H).4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),3.46–3.30(m,2H), 3.19–3.07(m,2H),2.96(d t,J＝23.6,6.5Hz,2H),2.89–2.79(m,2H),δ2.52 –2.43(m,1H).,δ2.38(t,J＝5.2Hz,2H),2.31(d,J＝14.0Hz,1H).,1.25(t,J＝ 7.1Hz,3H).

实施例39化合物4-(2-氟-2-苯乙基)-1,1'-联苯的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、四丁基碘化铵(14.77mg，0.04mmol)锰粉(43.95 mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-溴联苯(46.62mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入(2-溴-1-氟乙基)苯(60.92mg，0.3 mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为39％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.57(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H), 7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.38–7.34(m,2H),7.32(d d,J＝7.3,5.1Hz,4H),7.24(d, J＝8.0Hz,2H),5.64(d d d,J＝47.4,8.2,4.7Hz,1H),3.21(d d d d,J＝29.1,19.0, 14.4,6.5Hz,2H).

实施例40化合物4-(2-氟-2-苯乙基)苯甲醛的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、四丁基碘化铵(14.77mg，0.04mmol)锰粉(43.95 mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-碘苯甲醛(46.40mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入(2-溴-1-氟乙基)苯(60.92mg，0.3 mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为46％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.98(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝ 7.7Hz,5H),δ7.31–7.23(m,2H),5.88–5.24(m,1H),3.61–2.76(m,2H).

实施例41化合物4-(2-氟-2-苯乙基)苯乙酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶(3.68mg，0.02mmol)、四丁基碘化铵(14.77mg，0.04mmol)锰粉(43.95 mg，0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-溴苯乙酮(39.81mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入(2-溴-1-氟乙基)苯(60.92mg，0.3 mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为39％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.38–7.34(m,2H), 7.34–7.31(m,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),7.26(d,J＝8.2Hz,2H),5.63(d d d,J ＝47.2,8.0,4.7Hz,1H),3.24(d d d d,J＝28.1,19.0,14.3,6.4Hz,2H),2.58(s,3H).

实施例42化合物4-(2-氟乙基)苯乙酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取4-乙酰苯基三氟甲烷磺酸酯(53.64mg，0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL， 0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24 小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3 次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为 43％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.86–7.82(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H), 7.42(t,J＝7.8Hz,1H),4.66(d t,J＝47.0,6.3Hz,2H),3.08(d t,J＝24.4,6.3Hz, 2H),2.61(s,3H).

实施例43化合物3-(2-氟乙基)雌酮的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取3-三氟甲磺酸酯雌酮(80.49 mg，0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol) 并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为35％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H), 6.98(s,1H),4.62(d t,J＝47.1,6.6Hz,2H),2.96(d t,J＝23.1,6.6Hz,2H),2.91(d d, J＝8.7,3.8Hz,2H),2.51(d d,J＝19.1,8.7Hz,1H),2.45–2.36(m,1H),2.32– 2.26(m,1H),2.22–2.11(m,1H),2.07(d d,J＝12.1,5.6Hz,1H),2.02(d d J＝14.6, 5.5Hz,1H),1.96(d d,J＝9.0,6.6Hz,1H),1.70(s,1H),1.66–1.57(m,2H),1.56 –1.40(m,4H),1.25(s,1H),0.91(s,3H).

实施例44化合物2-(2-氟乙基)萘的制备

氮气氛围下，在封管中依次加入溴化镍(4.4mg，0.02mmol)、4,4'-二甲氧基 -2,2'-联吡啶(4.3mg，0.02mmol)、氯化镁(28.6mg，0.3mmol)、锰粉(43.95mg， 0.8mmol)，加入溶剂NMP(0.5mL)并搅拌均匀。称取对甲基苯磺酸-2-萘(59.67mg， 0.2mmol)溶解于NMP(0.5mL)，溶解后加入1-氟-2-碘乙烷(26μL，0.3mmol)并混合均匀，溶液转移至封管。密封后在80℃的油浴中搅拌反应24小时，冷却反应液至室温，***(5mL)稀释后的反应液中加入等体积的饱和氯化铵溶液，硅藻土砂芯漏斗过滤，少量***冲洗，收集滤液。滤液用***萃取3次，合并有机相(加入内标物十二烷，GC-MS确定粗产率)。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，产物称重，计算产率为37％。

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.81(t,J＝7.2Hz,2H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H), 7.68(s,1H),7.48–7.42(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(d t,J＝47.0,6.6Hz, 2H),3.17(d t,J＝23.2,6.6Hz,2H).

本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。