一种含有度洛西丁的药物组合物及其应用
阅读说明：本技术 一种含有度洛西丁的药物组合物及其应用 (Pharmaceutical composition containing dolocidine and application thereof ) 是由 肖瑛 邢伟 胡雪峰 黄伟鑫 吴俊军 张志新 孙晶超 于 2021-08-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供了药物组合应用技术领域,具体涉及一种含有度洛西丁的药物组合物及其应用。所述药物组合物中,氘代右美沙芬或其盐和度洛西汀或其盐的质量比为1-10：1-10。以及药物组合物在制备预防和/或治疗咳嗽及各种神经类病症的药物用途。(The invention provides the technical field of pharmaceutical composition application, and particularly relates to a pharmaceutical composition containing doloxetine and application thereof. In the pharmaceutical composition, the mass ratio of the deuterated dextromethorphan or the salt thereof to the duloxetine or the salt thereof is 1-10: 1-10. And the application of the pharmaceutical composition in preparing medicaments for preventing and/or treating cough and various neurological diseases.)
技术领域
本发明提供了药物组合应用技术领域，具体涉及一种含有度洛西丁的药物组合物及其应用。
背景技术
右美沙芬(CAS：125-71-3)，英文名为：Dextromethorphan，其化学名称为(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α，13α，14α)-吗啡烷，临床上多以其氢溴酸盐(CAS：125-69-9)作为药物使用，更为具体的应用如右美沙芬氢溴酸盐一水合物，其化学结构如下：
右美沙芬氘代化合物可以通过现有技术CN101687868A等获得，例如一种氘代右美沙芬的化学结构如下：
度洛西汀(CAS：116539-59-4)，英文名为：Duloxetine，其化学名称为(3S)-N-甲基-3-(萘-1-氧基)-3-(噻吩-2-基)丙烷-1-胺，临床上多以其盐酸盐(CAS：136434-34-9)作为药物使用，度洛西汀化学结构如下：
CN106163522A公开了一种包含安非他酮或相关化合物和右美沙芬的组合物和方法，用于抗抑郁等神经病症，目前相关药物处于临床阶段。该领域还有广泛的未被解决的临床需求。
发明内容
鉴于现有技术的临床需求，本发明的首要目的是提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有氘代右美沙芬或其盐，和度洛西汀或其盐。
本发明所述药物组合物中，氘代右美沙芬或其盐和度洛西汀或其盐可以以任意比例进行组合使用，特别是质量比为1-10：1-10，包括但不限于：1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，具有如下质量比：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，具有如下质量比：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，具有如下质量比：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，度洛西汀或其盐以度洛西汀计，二者的质量比为1：1-10。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，度洛西汀或其盐以度洛西汀计，二者的质量比为1：4-10。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬或其盐以氘代右美沙芬计，度洛西汀或其盐以度洛西汀计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10。
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，具有如下质量比：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，具有如下质量比：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中，具有如下质量比：
作为本发明的一种优选技术方案，所述药物组合物中：氘代右美沙芬结构如式Ⅰ所示：
在本发明的一种实施方案中，所述药物组合物含有10mg至500mg、20mg至200mg、25mg至100mg、30mg至80mg的氘代右美沙芬；并按照质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分别与度洛西汀或其盐组合。
例如：所述药物组合物含有30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80mg的氘代右美沙芬；并按照质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分别与度洛西汀或其盐组合。
其中，度洛西汀及盐酸度洛西汀化学结构如下：
如本发明药物组合物中活性化合物还包括其任何盐、溶剂化物或水合物。
本发明化合物的盐是由酸与所述化合物的碱性基团(诸如氨基官能团)或由碱与所述化合物的酸性基团(诸如羧基官能团)形成。根据另一个实施例，所述化合物是药学上可接受的酸加成盐。通常选择各种药学上可接受的盐。
如本发明所用的术语“药学上可接受”是指组分在合理医学判断的范围内适合用于与人类和其它哺乳动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的益处/风险比相称。
常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，诸如氢硫酸(hydrogenbisulfide)、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylicacid)、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸；以及相关的无机酸和有机酸。
因此，所述医药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐(monohydrogenphosphate)、磷酸二氢盐(dihydrogenphosphate)、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其它盐。
在一个实施例中，药学上可接受的酸加成盐包括与诸如盐酸度洛西汀和氢溴酸氘代右美沙芬等无机酸形成的盐。
作为本发明的一种优选技术方案，
氘代右美沙芬的盐选自：
度洛西丁的盐选自：
如本发明所用的术语“水合物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的水的化合物。
作为本发明的一种优选技术方案，氘代右美沙芬的盐的水合物选自：
如本发明所用的术语“溶剂化物”意指更包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂(诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等)的化合物。
“D”是指氘。
本发明的药物组合物包括适合经口、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)投药的药物组合物。
所述制备方法包括使待投与的分子与诸如载剂等构成一种或一种以上辅助成分的成分结合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载剂、脂质体或细粉状固体载剂或两者均匀地密切结合，接着必要时使产物成形来制备所述组合物。
在某些实施例中，经口投与所述化合物。适合经口投药的本发明组合物可以如下形式提供：各含预定量的活性成分的独立单元(诸如胶囊、扁囊剂或片剂)；粉剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油型液体乳液；油包水型液体乳液；填充于脂质体中；或大丸剂(bolus)等。软明胶胶囊可适用于含有所述悬浮液，这可有利地增加化合物的吸收速率。
在口服片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入诸如硬脂酸镁等润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当经口投与水性悬浮液时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，可加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适合非经肠投药的组合物包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使调配物变得与预定接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。调配物可在例如密封安瓿和小瓶等单位剂量或多剂量容器中提供，且可以仅需在使用前即刻加入例如注射用水等无菌液体载剂的冷冻干燥(冻干)状态贮存。临时注射溶液和悬浮液可由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
所述注射溶液可呈例如无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。
另外，本发明的药物组合物可用鼻气雾剂或吸入剂投与。
本发明进一步提供了前述一种药物组合物在制备预防和/或治疗神经类病症的药物用途。
所述神经类病症包括但不限于，抑郁、重度抑郁、难治性抑郁和难治性双相型抑郁。
更为具体的所述抑郁包括循环性情感精神病的双相型病症、季节性情感障碍、躁狂、焦虑症、注意力缺失症(ADD)、注意力缺陷障碍伴多动(ADDH)、注意力缺陷/多动障碍(AD/HD)、双相和狂躁病症、强迫性神经失调、贪食症、肥胖或重量增加、发作性睡病、慢性疲劳综合征、经前期综合征、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、心理性性功能障碍、假性延髓情绪以及情绪不稳。
另外，本领域技术人员在知晓本发明后，不排除选择非氘代的右美沙芬或其盐与度洛西汀或其盐组合，具体地，例如：
右美沙芬或其盐和度洛西汀或其盐可以以任意比例进行组合使用，制备可供选择的组合物，所述组合物中右美沙芬或其盐和度洛西汀或其盐的质量比为1-10：1-10，包括但不限于：1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1；
具体地，右美沙芬或其盐以右美沙芬计，度洛西汀或其盐以度洛西汀计，二者的质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10；
这种可供选择的组合物中含有10mg至500mg、20mg至200mg、25mg至100mg、30mg至80mg的右美沙芬；并按照质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分别与度洛西汀或其盐组合；
例如：所述药物组合物含有30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80mg的右美沙芬；并按照质量比为1：1、1：1.25、1：1.5、1：1.75、1：2、1：2.25、1：2.5、1：2.75、1：3、1：3.25、1：3.5、1：3.75、1：4、1：4.25、1：4.5、1：4.75、1：5、1：5.25、1：5.5、1：5.75、1：6、1：6.25、1：6.5、1：6.75、1：7、1：7.25、1：7.5、1：7.75、1：8、1：8.25、1：8.5、1：8.75、1：9、1：9.25、1：9.5、1：9.75、1：10分别与度洛西汀或其盐组合。
本发明相对于现有技术的有益效果包括：
(1)本发明的药物组合物相对于现有技术有更为优异的代谢效果，保证用药适宜的药物浓度和效果；
(2)本发明的药物组合物的特定比例具有优异的协同增效效果，优选氘代右美沙芬与度洛西汀质量比1:1-10；进一步优选氘代右美沙芬与度洛西汀质量比1:4-10。
(3)本发明的药物组合物的特定比例的效果优于非氘代右美沙芬和度洛西汀组合的效果。
(4)本发明的药物组合物可以广泛应用咳嗽及各种神经类症状疾病，具有广谱的应用的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
本发明实施例采用原料为氢溴酸右美沙芬、氘代右美沙芬、盐酸度洛西汀，盐酸安非他酮，而各物质用于实验的质量均以游离浓度计算，即氢溴酸右美沙芬以右美沙芬计，盐酸度洛西汀以度洛西汀计，盐酸安非他酮以安非他酮计。
实施例1肝微粒体稳定性实验
1.1实验步骤：
1.0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)的配制
Buffer A：配制磷酸二氢钾浓度为13.61mg/mL，EDTA浓度为0.4mg/mL的缓冲液。
Buffer B：配制磷酸氢二钾浓度为17.42mg/mL，EDTA浓度为0.4mg/mL的缓冲液。
Buffer C：将Buffer B加入到Buffer A中，用pH计调pH为7.4，得到0.1M磷酸钾缓冲液(含1.0mM EDTA，pH 7.4)。
2.工作溶液的配制
①储备液1：精密称取氢溴酸右美沙芬、氘代右美沙芬(结构如式Ⅰ所示)、盐酸度洛西汀、盐酸安非他酮粉末适量，加入甲醇/水(v/v＝1:1)溶解，使右美沙芬浓度为5.4mg/mL(游离浓度)或6.0mg/mL(游离浓度)、氘代右美沙芬5.5mg/mL、度洛西汀的浓度为54.0、55.0mg/mL(游离浓度)、安非他酮浓度为48.0mg/mL(游离浓度)。将54、55.0mg/mL度洛西汀溶液和48.0mg/mL安非他酮溶液以甲醇/水(v/v＝1:1)稀释至合适浓度，取等体积的稀释前、后度洛西汀溶液和右美沙芬溶液，安非他酮溶液和右美沙芬溶液、度洛西汀溶液和氘代右美沙芬溶液混合，使右美沙芬/度洛西汀和右美沙芬/安非他酮的浓度比为1:1、1:2，氘代右美沙芬/度洛西汀的浓度比为1：0、1：0.5、1：1、1：2、1：4、1:6、1：8、1：10的混合储备液1。
②工作溶液：取60μL步骤①所得混合储备液1，用140μL磷酸钾缓冲液稀释，得工作溶液。
3.准备96孔板，标记T0，T20，T60孔。
4.将18.8μL(20mg蛋白/mL)肝微粒体加入到456.2μL缓冲液中，然后加入25μL步骤②所得右美沙芬/氘代右美沙芬+度洛西汀，右美沙芬+安非他酮，用移液枪混合均匀。
5.取上述混合液，分装到标记为T0、T20、T60的相应孔中，平行两个复孔，每孔30μL。立即在T0孔中加入50ng/mL普萘洛尔(内标IS)乙腈终止溶液(150μL/孔)，然后加入15μLNADPH溶液(5mg/mL)，混合均匀。
6.到达设定的时间后，加入终止溶液(150μL/孔)以终止反应，混合均匀，然后在各个时间点的孔中加入100μL纯化水(包括T0)，再次混合均匀。
7.将96孔板以4000rpm离心5分钟。
8.取200μL上清液转移到新的96孔板中，用于LC/MS/MS分析。
1.2数据分析：
将分析物/内标峰面积比转换为剩余百分比(剩余率％)，公式如下：
剩余率％＝各时间点的分析物与IS峰面积比/t＝0时分析物与IS峰面积比×100基于各个时间点剩余率计算斜率，并计算右美沙芬或氘代右美沙芬半衰期。
1.3实验结果：
1.4微粒体实验结论：
氘代右美沙芬与度洛西汀在1：1-1：10配比时，半衰期均明显长于氘代右美沙芬单药(配比1：0)、氘代右美沙芬单药+度洛西汀(配比1：0.5)，在该配比范围内很好的体现了与度洛西汀的协同作用，并且以配比1：4-1：10的效果更为优异。
而氘代右美沙芬与度洛西汀在1：0.5配比时和氘代右美沙芬单药(配比1：0)相比半衰期相当，未能体现度洛西汀的作用，未见协同效果。
而配比为1：1-1：2右美沙芬与度洛西汀的组合后各比例的效果相当，相同配比中氘代右美沙芬与度洛西汀的组合半衰期均明显高于右美沙芬与度洛西汀的组合。另外，右美沙芬与安非他酮在1：1-1：2配比时，也只表现与配比为1：1-1：2右美沙芬与度洛西汀的组合相当的效果。
实施例2小鼠耐受剂量摸索实验
2.1实验动物
雄性C57BL/6小鼠35只，体重20-22g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.2实验药物：氘代右美沙芬、盐酸度洛西汀
给药组别(剂量)：氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+24mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+48mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+72mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+96mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+120mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+144mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+168mg/kg)。
2.3制剂配制：
以游离碱计算，称取一定量药物溶于生理盐水中，分别配置成氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+2.4mg/ml)、氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+4.8mg/ml)、氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+7.2mg/ml)、氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+9.6mg/ml)、氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+12mg/ml)、氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+14.4mg/ml)、氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+16.8mg/ml)。
2.4实验方法：
雄性C57BL/6小鼠，按照体重随机分为7组，每组5只，分别为氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+24mg/kg，1:2)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+48mg/kg，1:4)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+72mg/kg，1:6)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+96mg/kg，1:8)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+120mg/kg，1:10)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+144mg/kg，1:12)、氘代右美沙芬/度洛西汀组(12mg/kg+168mg/kg，1:14)，各组小鼠按照对应的受试品给予1次，给药体积为10ml/kg，给药后，观察小鼠安全性。
2.5实验结果
氘代右美沙芬/度洛西汀(12mg/kg+24mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀(12mg/kg+48mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀(12mg/kg+72mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀(12mg/kg+96mg/kg)和氘代右美沙芬/度洛西汀(12mg/kg+120mg/kg)组小鼠体征无明显变化，氘代右美沙芬/度洛西汀(12mg/kg+144mg/kg)组小鼠表现为轻微震颤，氘代右美沙芬/度洛西汀(12mg/kg+168mg/kg)组小鼠震颤明显，并且有3只小鼠死亡。
2.6实验结论
当氘代右美沙芬/度洛西汀剂量等于或大于12mg/kg+168mg/kg剂量时，小鼠表现为明显的神经毒性，因此，小鼠可耐受剂量比例范围为小于1:12。
实施例3小鼠镇咳实验方案
3.1试剂与仪器
氢氧化铵，ACS试剂，28.0-30.0％NH3，艾览(上海)化工科技有限公司，批号CEC1070004。超声波雾化器WH-2000，广东粤华医疗器械厂有限公司。
3.2实验动物
雄性C57BL/6小鼠40只，体重20-22g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
3.3实验药物：
氢溴酸右美沙芬、氘代右美沙芬、盐酸度洛西汀、盐酸安非他酮
给药组别(剂量)：空白溶媒组、右美沙芬(游离浓度)/安非他酮(游离浓度)组(12mg/kg+30mg/kg)、右美沙芬(游离浓度)/度洛西汀(游离浓度)组(12mg/kg+30mg/kg)、氘代右美沙芬/度洛西汀(游离浓度)组(12mg/kg+30mg/kg)
3.4制剂配制：
称取一定量药物溶于生理盐水中，分别配置成氘代右美沙芬/安非他酮(1.2mg/ml+3mg/ml)、氘代右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+3mg/ml)和右美沙芬/度洛西汀(1.2mg/ml+3mg/ml)。
3.5实验方法：
雄性C57BL/6小鼠，按照初筛咳嗽次数随机分为4组，每组10只，分别为空白溶媒组、氘代右美沙芬/安非他酮组、右美沙芬/度洛西汀组和氘代右美沙芬/度洛西汀组，各组小鼠按照对应的受试品给予1次，给药体积为10ml/kg，给药60min后，将小鼠放进倒置600ml充满浓氨水饱和蒸汽的烧杯中，立即计时10s，然后取出小鼠放入另一倒置的600ml烧杯中开始计时，观察小鼠咳嗽，并记录5min内咳嗽的总次数。
3.6统计方法：
所有实验数据用均数表示。采用Graphad Prism 5软件进行统计分析。组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)检验，方差齐的组间比较用LSD，方差不齐的组间比较用Dunnett's T3，P＜0.05表示有统计学意义。
3.7实验结果：
注：*P<0.05vs空白溶媒组
3.8实验结论
给药60min后，氘代右美沙芬/度洛西汀对小鼠的镇咳作用均优于右美沙芬/安非他酮和右美沙芬/度洛西汀，并且与溶媒对照组相比，氘代右美沙芬/度洛西汀具有显著性的差异。
实施例4药物组合物
采用氘代右美沙芬和盐酸度洛西汀(以度洛西汀计)按照以下质量比进行0号胶囊填充，每个单位胶囊中氘代右美沙芬和度洛西汀总量为100mg。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。