一种手性双膦酰二胺化合物的用途
阅读说明：本技术 一种手性双膦酰二胺化合物的用途 (Application of chiral diphosphonic diamide compound ) 是由 罗梅 于 2021-07-19 设计创作，主要内容包括：手性双膦酰二胺化合物(I)在制备抗癌试剂中的用途,是针对肝癌SMMC-7721癌症细胞种类试验中均显示出抑制活性,其化学式如下：式中R选自-Ph(苯基)。(The application of the chiral diphosphonic diamide compound (I) in preparing the anti-cancer agent shows inhibition activity in tests of liver cancer SMMC-7721 cancer cell types, and the chemical formula is as follows: wherein R is selected from-Ph (phenyl).)
一、
技术领域
本发明涉及一种手性化合物的用途，具体地说是一种含有手性噁唑啉基的膦酰胺化合物的医药用途。
二、
背景技术
手性膦噁唑啉及金属的配合物在Didls-Alder(狄乐斯-艾而特)二烯环加成反应、Michael(米歇尔)缩合反应、Friedel-Crafts(傅瑞德-克拉佛兹)缩合反应、Aldol(醇醛)、亨利反应、腈硅化等反应等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受到广泛的关注[1-4]。
(1)(a)Glos，M.；Reiser，O.Org.Lett.2000，2(14)，2045.(b)Braga，A.L.Vargas，F.；Sehnem，J.A.；Braga，R.C.J.Org.Chem.2005，70(22)，9021.(c)Breit，B.；Schmidt，Y.；Chem.Rev.2008，108(8)，2928.(d)McManus，H.A.；Guiry，P.J.J.Org.Chem.2002，67(24)，8566.
(2)Wang，W.B.；Fang，J.M.J.Org.Chem.1998，63，1356.
(3)(a)Fu，G.C.Acc.Chem.Res.2006，39(11)，853.(b)Hargaden，G.C.；PatrickJ.Guiry，P.J.Chem.Rev.2009，109(6)，2505.(c)McManu，H.A.；Guiry，P.J.Chem.Rev.2004，104(9)，4151.
(4)(a)Takamichi，Y.；Masatoshi，O.；Takahiro，K.；Dai，M.；Kiyoshi，S.；Motowo，Y.Tetrahedron：Asymmetry 2003，14，3275.(b)Cristina G.-Y.，P.J.；Frank R.；Günter，H.Organometallics 2004，23，5459.(c)Delphine，F.；Montserrat，G.，Francisco，J.，Guillermo，M.；Mercè，R.，Miguel，A.M.，；José，M.Organometallics 2004，23(13)，3197.(d)Koch，G.；Guy，C.；Loiseleur，O.；Pfaltz，A.；Pretot，R.；Schaffner，S.；Schnider，P.；Von Matt，P.Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas 1995，114(4/5)，206.(e)Sprinz，J.；Helmchen，G.Tetra.Lett.1993，34(11)，1769.(f)Franco，D.；Gomez，M.；Jimenez，F.；Muller，G.；Rocamora，M.；Maestro，M.A.；Mahia，J.Organometallics2004，23(13)，3197。
申请人长期从事不对称化合物的研制，并陆续申请了发明专利，ZL200610096004.X、CN101016311A、CN101099936A、200810020198.4、CN101279954A、200810022278.3、200910116614.5。
三、
发明内容
本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物化合物提供一种高效手性抗癌试剂，所要解决的技术问题是遴选该手性化合物作为最佳的抗肝癌试剂。
本发明所称的手性膦化合物是化学名称为双{N-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-苯基-2-噁唑啉基]-二苯基-苯基膦酰二胺，有以下化学结构式：
式中R选自-Ph(苯基)。
本手性膦化合物的合成方法为两步，第一步以2-氰基苯胺(2-氨基苯腈)和L-苯甘基醇反应制备中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-苯基-2-噁唑啉基]苯胺，第二步上述中间体与苯基膦酰二氯[(Ph)POCl2]合成目标产物，流程示意如下：
所述的L-氨基醇选自L-苯甘氨醇。L-苯甘氨醇与2-氰基苯胺反应时闭环形成噁唑啉基，其携带的R基是-Ph。
本手性膦化合物的合成方法是先制备中间体后合成目标产物，包括反应、分离和纯化，其特征是制备中间体的反应由2-氰基苯胺和L-苯甘氨醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl2存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化；合成目标产物的反应是所制备的中间体与二苯基膦酰氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去溶剂，用柱层析纯化。
该化合物已在2010年申请目标化合物的合成及制备方法。申请号：201010238319.X。目前，发现该化合物在抗肿瘤肝癌中显示了一定的抑制作用，其指标IC50值达到10.26±0.24。
四、
附图说明
1.图1是目标化合物1的1HNMR，
2.图2是目标化合物1的13CNMR
3.图3是目标化合物1的31PNMR图。
五、
具体实施方式
(一)中间体1的制备
1、中间体1的制备
在100mL两口瓶中，无水氧条件下，加入无水(0.37mmol)，40mL氯苯，2-腈基苯胺1.0g(8.47mmol)，L-苯甘氨醇3g，将混合物在高温下回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4∶1)柱层析，得无色油状液体1.1g，产率58％；[a]5＝+195.8°(c＝0.25，CHCl3)：1HNMR(500MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28～7.37(m，6H)，6.68～6.72(m，1H)，6.13(s，2H)，5.45(t，1H)，4.68(t，1H)，4.12(t，J＝0.5Hz，1H)。
2.化合物双N-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]二苯基-二苯基膦酰胺的合成：
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入40mL甲苯，2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯胺(中间体1a)1.4g(6.42mmol)，三乙胺20mL，苯基膦酰二氯0.6mL(3.00mmol)，将混合物加热回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(1∶9)柱层析，得淡黄色液体，产率45％；[a]5 D＝+172.3°(c＝0.85，CHCl3)；1HNMR(500MHz，CDCl3，27℃)δ(ppm)＝11.92(d，J＝12Hz，1H)，7.67～7.87(m，6H)，6.88～7.26(m，17H)，5.27(t，J＝0.5Hz，1H)，5.08(t，J＝0.5Hz，1H)，4.56～4.68(m，3H)，4.00～4.10(m，1H).13CNMR(125MHz，CDCl3，27℃)165.02(x2)，143.52，143.34，141.90，141.84，132.71(x2)，132.07(x2)，131.54，131.44,129.55(x2)，128.80(x2)，128.72(x2)，128.61(x2)，127.57，127.46，126.46，126.36，120.00(x2)，119.92(x2)，118.42，118.38，118.06，118.02，73.12，73.02，69.62，69.53.13PNMR(300MHz，CDCl3，27℃)，δ(ppm)＝5.474.IR(KBr)：3062，2957，2924，2853，1633，1602，1584，1499，1455，1437，1361，1301，1265，1218，1164，1136，1122，1065，1047，954，910，752，731，697，645，621，514，475；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C36H31N4O3P：598.2134；found：598.2131。
(三)本化合物在抗肿瘤肝癌中的用途
本发明依据目标设计合成的化合物(I)在肝癌细胞(SMMC-7721)试验中均显示出较强的抑制活性(ED50＜10.0μg/mL)。参照[J.Natl.Cancer Inst.1990，82(13)：1107-1112]中所述的方法进行本试验。简言之，将所用的人体癌细胞(DU145，PC-3，A549，KB，KB-VIn等)置于单一培养基(RPMI-1640含10％(v/v)小牛血清)中，用显微镜对细胞在培养液中的形态特征和生长状况进行检查。细胞置于2.5cm2的培养皿中，37℃，含5％CO 2潮湿空气中培养。细胞系贴壁生长。样品配制和稀释及将其接种于细胞液中的过程应为无菌操作。测试样品通常用DMSO溶解，-70℃保存。在96孔培养板中，每个孔置于不同浓度的测试样品和约5000-20000个细胞，放置72小时。抑制癌细胞生长的IC 50值由SRB(sulforhodamine B)方法确定。
本发明化合物的部分抗癌活性测试结果见表1。
表1.(I)的抗癌活性数据(IC50值)
IC 50是抑制半数癌细胞生长的有效浓度，表示抗癌活性。NA：无抑制活性。本试验所用的上述人体癌细胞从美国ATCC购买。
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