一种雷米普利的制备方法
阅读说明：本技术 一种雷米普利的制备方法 (Preparation method of ramipril ) 是由 王海波 提文利 刘忠 于 2020-04-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种雷米普利的制备方法,将传统的苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基改为叔丁氧羰基(Boc)保护N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸上的氨基,经缩合反应得雷米普利关键中间体,然后在稀盐酸作用下脱去保护基得到雷米普利这一策略,解决了现有技术中由于采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基而最后不得不使用危险系数较高的Pd-C/H-(2)催化氢化再脱去苄基这一技术缺陷。同时降低了成本,更适合工业化生产。(The invention provides a preparation method of ramipril, which protects (S, S, S) -2-azabicyclo [3,3,0] by traditional benzyl]Changing carboxyl on octane-3-carboxylate into tert-butyloxycarbonyl (Boc) to protect N- [1- (S) -ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]The amino on the L-alanine is condensed to obtain the ramipril key intermediate, and then the protecting group is removed under the action of dilute hydrochloric acid to obtain the ramipril, thereby solving the problem that the benzyl protection (S, S, S) -2-azabicyclo [3,3,0] is adopted in the prior art]The carboxyl group of the octane-3-carboxylate and finally the Pd-C/H with a higher risk factor have to be used 2 Catalytic hydrogenation and then removing benzyl. Meanwhile, the cost is reduced, and the method is more suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种雷米普利的制备方法。
背景技术
雷米普利(Ramipril)，化学名为(2s,3as,6as)-1-{(2s)-2-{[(1s)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基}丙酰基}-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸，是由德国Hoechst公司开发的一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，适用于中度和重度原发性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭病人，本品1989年在法国首次上市，具有药效快、作用时间长、组织特异性高以及毒副作用低等特点。
目前关于雷米普利的制备方法已有较多报道，但是大部分的制备方法基本都采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基得到(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐，然后与N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸或其类似物缩合形成雷米普利的关键中间体，接下来经催化氢化脱去保护基苄基得到目标产物雷米普利。例如，欧洲专利EP0079022(1983)报道了如式Ⅰ的合成方法，该制备方法用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基，经拆分后与N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸缩合，接下来经Pd/C催化氢化脱去保护基得到雷米普利，其中氢化脱保护基所用到的Pd/C为易燃物，在氢化反应中危险系数较高。因此，该工艺对反应设备和操作要求较高，危险系数高，不适合大规模工业化生产，其反应路线如下：
中国专利CN101326151报道了另外一种雷米普利的制备方法，如式Ⅱ所示，该方法同样采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基，在氢化脱苄基阶段也同样使用了Pd/C。因此，也不适合于大规模工业化生产，其反应路线如下：
专利CN101855207A虽然报道了在不对反应物的二级胺进行任何保护的情况下直接通过偶联反应得到了雷米普利，但是通过分析发现，其在进行偶联反应前需要进行酰卤化反应对反应物进行活化，周知的是酰卤化反应不符合绿色化学的理念，而且不对反应物的二级胺进行保护，极易生成自缩合杂质，另外该路线的反应需要在-40℃的极低温的条件下反应，如此苛刻的反应条件在放大生产阶段很难实现。因此，开发新的反应高效，反应条件温和，生成杂质较少且适合工业化方法生产的新路线仍有重要意义。
发明内容
本发明提供一种雷米普利的制备方法，将传统的苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基改为叔丁氧羰基(Boc)保护N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸上的氨基，经缩合反应得雷米普利关键中间体，然后在稀盐酸作用下脱去保护基得到雷米普利这一策略，解决了现有技术中由于采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基而最后不得不使用危险系数较高的Pd-C/H2催化氢化再脱去苄基这一技术缺陷。同时降低了成本，更适合工业化生产。
本发明的具体技术内容如下：
步骤1：将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸溶于有机溶剂中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌反应，反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，低温静置析晶得白色晶体氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸；
步骤2：将步骤1所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、有机溶剂、缩合剂、Hobt和三乙胺加入到反应釜中，控温10～15℃搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，加料结束，保温搅拌反应，反应结束后，离心甩滤，控温10～15℃，向滤液中缓慢加入稀盐酸，保温搅拌，离心甩滤，分液，收集有机相，洗涤，有机相减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯溶解，低温静置析晶得雷米普利。
优选地，步骤1所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚或甲苯，优选为二氯甲烷。
优选地，步骤1中所述的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸与有机溶剂的质量体积比为50～300：1，质量以g计，体积以L计；优选100～200：1，质量以g计，体积以L计。
优选地，步骤1中二碳酸二叔丁酯的用量为N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的1～2倍，优选1.2～1.5倍。
优选地，步骤1中所述的三乙胺的用量为N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的0.36～0.72倍，优选0.5～0.6倍。
优选地，步骤1中所述反应的时间为1.5～3小时，优选2～2.5小时。
优选地，步骤1中所述的低温为0～10℃，优选为5～10℃。
优选地，步骤2中所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚或甲苯，优选为二氯甲烷。
优选地，步骤2中所述的氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸与有机溶剂的质量体积比为50～200：1，质量以g计，体积以L计；优选为50～100：1，质量以g计，体积以L计。
优选地，步骤2中所述的缩合剂为DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；优选为EDC。
优选地，步骤2中所述的氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸与缩合剂、Hobt和三乙胺的摩尔比为1：1.1～1.8：1～1.7：1.8～3.8，优选的1：1.3～1.5：1.1～1.4：2.3～3。
优选地，步骤2中所述的(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐用量为氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的0.3～0.8倍，优选为0.5倍。
优选地，步骤2中所述的反应时间为5～8小时，优选6～7小时。
优选地，步骤2中所述的低温为0～10℃，优选为5～10℃。
优选地，步骤2中所述的保温搅拌的时间为0.5～2h，优选为1h。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明使用叔丁氧羰基(Boc)保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸为起始物，经缩合反应得雷米普利关键中间体，然后在稀盐酸作用下脱去保护基即可得到雷米普利，该方法解决了现有技术中由于采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基而最后不得不使用危险系数较高的Pd-C/H2催化氢化再脱去苄基这一技术缺陷，另外本发明反应条件温和，反应收率较高且生成杂质较少，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明方法制备的产物可以依据中国药典标准进行测定，具体方法如下：
照高效液相色谱法(中国药典通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(NucleosilC18柱，4.0mm×250mm,3μm或效能相当的色谱柱)，柱温为65℃。流动相A:高氯酸钠缓冲液(取高氯酸钠2.0g，加三乙胺0.5ml，加水800ml溶解，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈(800:200)。流动相B:高氯酸钠缓冲液(取高氯酸钠2.0g，加三乙胺0.5ml，加水300ml溶解，用磷酸调节pH值至2.6)-乙腈(300：700)，按下表进行梯度洗脱，检测波长为210nm。
实施例1
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于二氯甲烷(2L)中，搅拌下加入三乙胺(139.5g)和二碳酸二叔丁酯(362g)，加料结束室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L)，5℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率94.6％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.7％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、二氯甲烷(4L)、EDC(250g)、Hobt(120g)和三乙胺(180g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(150g)，加料结束，保温反应6h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，5℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率93.5％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.5％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
实施例2
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于二氯甲烷(2L)中，搅拌下加入三乙胺(167g)和二碳酸二叔丁酯(418g)，加料结束室温下搅拌2.5小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L)，10℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率92.5％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.5％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、二氯甲烷(4L)、EDC(287g)、Hobt(150g)和三乙胺(240g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(150g)，加料结束，保温搅拌7h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，10℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率92.7％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.3％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
实施例3
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于二氯甲烷(1.4L)中，搅拌下加入三乙胺(100g)和二碳酸二叔丁酯(279g)，加料结束室温下搅拌2.5小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(0.5L)，5℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率92.3％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.1％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、二氯甲烷(3L)、EDC(210g)、Hobt(105g)和三乙胺(150g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(90g)，加料结束，保温搅拌6.5h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，5℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率95.5％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.3％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
实施例4
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于二氯甲烷(2.8L)中，搅拌下加入三乙胺(200.8g)和二碳酸二叔丁酯(558g)，加料结束室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L)，10℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率92.6％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.2％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、二氯甲烷(6L)、DIC(227g)、Hobt(180g)和三乙胺(300g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(240g)，加料结束，保温反应6h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，10℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率91.5％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.1％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
实施例5
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于二氯甲烷(2L)中，搅拌下加入三乙胺(139.5g)和二碳酸二叔丁酯(362g)，加料结束室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L)，0℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率91.3％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度98.5％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、二氯甲烷(4L)、DCC(268g)、Hobt(120g)和三乙胺(180g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(150g)，加料结束，保温反应6h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，0℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率91.4％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度98.7％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
实施例6
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于二氯甲烷(2L)中，搅拌下加入三乙胺(139.5g)和二碳酸二叔丁酯(362g)，加料结束室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L)，15℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率82.5％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.0％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、二氯甲烷(4L)、EDC(250g)、Hobt(120g)和三乙胺(180g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(150g)，加料结束，保温反应6h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，15℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率83.3％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.1％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
实施例7
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于氯仿(2L)中，搅拌下加入三乙胺(223.2g)和二碳酸二叔丁酯(474g)，加料结束室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L)，10℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率88.6％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度98.2％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、氯仿(4L)、DIC(252g)、Hobt(240g)和三乙胺(360g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(150g)，加料结束，保温反应6h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，10℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率86.2％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度97.5％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
实施例8
将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(279g)溶于甲苯(2L)中，搅拌下加入三乙胺(83.7g)和二碳酸二叔丁酯(220g)，加料结束室温下搅拌2小时，反应结束后，反应液35～45℃下减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L)，5℃下静置析晶24h，抽滤，滤饼用正庚烷(80mL)洗涤，得白色晶体，收率82.6％(以N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度99.0％，MS-ESI m/z:379.16(M+H)+。
将所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(300g)、甲苯(4L)、DCC(206g)、Hobt(90g)和三乙胺(120g)加入到反应釜中，控制温度10～15℃，搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐(150g)，加料结束，保温反应6h，反应结束后，离心甩滤，得滤液，控制温度在10～15℃，向滤液中缓慢加入2M的稀盐酸(1L)，加入结束，保温搅拌1h，离心甩滤，得滤液，分液，收集有机相，有机相先用1L饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用纯化水洗涤三次(每次1L)，有机相35～45℃减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯(1.2L)溶解，5℃下静置析晶24h，离心甩滤得雷米普利，收率83.5％(以氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸计)，HPLC纯度97.8％，MS-ESI m/z:416.46(M+H)+。
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