药物组合物
阅读说明：本技术 药物组合物 (Pharmaceutical composition ) 是由 李立新 于 2017-06-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化学化合物的新晶型,制剂,形成该晶型的方法以及使用该晶型的方法。(The present invention relates to novel crystalline forms of chemical compounds, formulations, methods of forming the crystalline forms, and methods of using the crystalline forms.)
技术领域
本发明涉及药物化合物的晶型及其制剂、形成方法以及使用这些晶型的方法。
发明内容
本文描述了药物化合物的新晶型。在一种实施方式中，该药物化合物被包含在用于治疗疾病或病症的药物组合物中。在一种实施方式中，该疾病或病症为癌症。
在一些实施方式中，本文描述了包含瑞喹莫德(resiquimod)的硫酸盐晶型A的药物组合物。该硫酸盐可为单硫酸盐和/或无水硫酸盐。该晶型可以制成合适的剂型。
在一些实施方式中，硫酸盐晶型A通过X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约13.5°2θ至约14.5°2θ，约18°2θ至约19°2θ，和/或约15°2θ至约16°2θ。
硫酸盐晶型A可在室温下稳定至少约2天或至少约1周。
在其他实施方式中，本文描述了包含通式I的化合物的结晶形式的药物组合物。
通式I的化合物可为如下化合物：4-氨基-α-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-2-甲醇半水合物，4-氨基-α,α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-1-乙醇，2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-4-胺，或4-氨基-1-苯甲基-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-2-甲醇。在一种实施方式中，通式I的化合物为瑞喹莫德。
在一些实施方式中，通式I的化合物的结晶形式可为晶型A和/或硫酸盐。在一种实施方式中，硫酸盐为单硫酸盐(monosulfate salt)和/或无水硫酸盐。
其他实施方式提供治疗疾病或病症的方法。在一种实施方式中，本文描述了治疗癌症的方法。该方法可包括：给药包含通式I的化合物的结晶形式的药物组合物。
附图说明
图1显示单盐酸盐晶型A的XRPD图。
图2显示单盐酸盐晶型A(807919-16-A)的PLM图。
图3显示单盐酸盐晶型A(807919-16-A)的TGA/DSC图。
图4显示二盐酸盐晶型A(807919-14-A)的XRPD图。
图5显示二盐酸盐晶型A(807919-14-A)的PLM图。
图6显示二盐酸盐晶型A(807919-14-A)的TGA/DSC图。
图7显示硫酸盐晶型A的XRPD图。
图8显示硫酸盐晶型A(807919-11-A)的PLM图。
图9显示硫酸盐晶型A(807919-11-A)的TGA/DSC图。
图10显示磷酸盐晶型A的XRPD图。
图11显示磷酸盐晶型A(807919-11-C)的PLM图。
图12显示磷酸盐晶型A(807919-11-C)的TGA/DSC图。
图13显示马来酸盐晶型A的XRPD图。
图14显示马来酸盐晶型A(807919-11-B)的PLM图。
图15显示马来酸盐晶型A(807919-11-B)的TGA/DSC图。
图16显示苹果酸盐晶型A的XRPD图。
图17显示苹果酸盐晶型A(807919-11-E)的PLM图。
图18显示苹果酸盐晶型A(807919-11-E)的TGA/DSC图。
图19显示己二酸盐晶型A的XRPD图。
图20显示己二酸盐晶型A(807919-12-A)的PLM图。
图21显示己二酸盐晶型A(807919-12-A)的TGA/DSC图。
图22显示硫酸盐晶型A(807919-11-A)的DVS图。
图23显示硫酸盐晶型A(807919-11-A)DVS测试前后的XRPD对比图。
图24显示磷酸盐晶型A(807919-11-C)的DVS图。
图25显示磷酸盐晶型A(807919-11-C)DVS测试前后的XRPD对比图。
图26显示马来酸盐晶型A(807919-11-B)的DVS图。
图27显示马来酸盐晶型A(807919-11-B)DVS测试前后的XRPD对比图。
图28显示苹果酸盐晶型A(807919-11-E)的DVS图。
图29显示苹果酸盐晶型A(807919-11-E)DVS测试前后的XRPD对比图。
图30显示己二酸盐晶型A(807919-12-A)的DVS图。
图31显示己二酸盐晶型A(807919-12-A)DVS测试前后的XRPD对比图。
图32显示单盐酸盐晶型A(807919-16-A)的DVS图。
图33显示单盐酸盐晶型A(807919-16-A)DVS测试前后的XRPD对比图。
图34显示二盐酸盐晶型A(807919-14-A)的DVS图。
图35显示二盐酸盐晶型A(807919-14-A)DVS测试前后的XRPD对比图。
图36显示本文所述的七种结晶形式及其游离碱晶型的动态溶解度曲线(短破折号：评价过程中观察到澄清溶液)。
图37显示游离碱晶型A(807919-05-A)分散24小时后的XRPD对比图。
图38显示己二酸盐晶型A(807919-12-A)分散24小时后的XRPD对比图。
图39显示马来酸盐晶型A(807919-11-B)分散24小时后的XRPD对比图。
图40显示游离碱晶型A(807919-05-A)在稳定性测试前后的XRPD对比图。
图41显示单盐酸盐晶型A(807919-16-A)在稳定性测试前后的XRPD对比图
图42显示二盐酸盐晶型A(807919-14-A)在稳定性测试前后的XRPD对比图
图43显示硫酸盐晶型A(807919-11-A)在稳定性测试前后的XRPD对比图。
图44显示磷酸盐晶型A(807919-11-C)在稳定性测试前后的XRPD对比图。
图45显示马来酸盐晶型A(807919-11-B)在稳定性测试前后的XRPD对比图。
图46显示苹果酸盐晶型A(807919-11-E)在稳定性测试前后的XRPD对比图。
图47显示己二酸盐晶型A(807919-12-A)在稳定性测试前后的XRPD对比图。
图48显示硫酸盐晶型B(807919-25-A13)的XRPD图。
图49显示硫酸盐晶型B(807919-25-A13)的TGA/DSC图。
图50显示半硫酸盐晶型A(807919-34-A)的XRPD图。
图51显示半硫酸盐晶型A(807919-34-A)的TGA/DSC图。
图52显示室温下悬浮实验的XRPD对比图。
图53显示硫酸盐晶型A(807919-21-A)存放前后的XRPD对比图。
图54显示游离碱晶型A(807919-05-A)的XRPD图。
图55显示游离碱晶型A(807919-05-A)的PLM图。
图56显示游离碱晶型A(807919-05-A)的TGA/DSC图。
图57显示游离碱晶型A(807919-05-A)的DVS图。
图58显示游离碱晶型A(807919-05-A)在DVS测试前后的XRPD对比图。
图59显示硫酸盐晶型A的XRPD图。
图60显示硫酸盐晶型A(807919-21-A)的TGA/DSC图。
图61显示盐酸盐晶型的XRPD图。
图62显示盐酸盐晶型B(807919-07-C2)的TGA/DSC图。
图63显示硫酸盐晶型A(807919-07-A3)的XRPD图。
图64显示硫酸盐晶型A(807919-07-A3)的TGA/DSC图。
图65显示磷酸盐晶型A(807919-07-E5)的XRPD图。
图66显示磷酸盐晶型A(807919-07-E5)的TGA/DSC图。
图67显示乙醇酸盐晶型A(807919-07-B9)的XRPD图。
图68显示乙醇酸盐晶型A(807919-07-B9)的TGA/DSC图。
图69显示马来酸盐晶型A(807919-07-D4)的XRPD图。
图70显示马来酸盐晶型A(807919-07-D4)的TGA/DSC图。
图71显示苹果酸盐晶型A(807919-07-B10)的XRPD图。
图72显示苹果酸盐晶型A(807919-07-B10)的TGA/DSC图。
图73显示己二酸盐晶型A(807919-07-B14)的XRPD图。
图74显示己二酸盐晶型A(807919-07-B14)的TGA/DSC图。
图75显示马尿酸盐晶型A(807919-07-B11)的XRPD图。
图76显示马尿酸盐晶型A(807919-07-B11)的TGA/DSC图。
图77显示酒石酸盐晶型A(807919-07-A6)的XRPD图。
图78显示酒石酸盐晶型B(807919-07-E6)的XRPD图。
图79显示酒石酸盐晶型C(807919-07-B6)的XRPD图。
图80显示酒石酸盐晶型A(807919-07-A6)的TGA/DSC图。
图81显示酒石酸盐晶型B(807919-07-E6)的TGA/DSC图。
图82显示酒石酸盐晶型C(807919-07-B6)的TGA/DSC图。
图83显示富马酸盐晶型A(807919-07-A7)的XRPD图。
图84显示富马酸盐晶型B(807919-07-E7)的XRPD图。
图85显示富马酸盐晶型C(807919-07-C7)的XRPD图。
图86显示富马酸盐晶型A(807919-07-A7)的TGA/DSC图。
图87显示富马酸盐晶型B(807919-07-E7)的TGA/DSC图。
图88显示富马酸盐晶型C(807919-07-C7)的TGA/DSC图。
图89显示柠檬酸盐晶型A(807919-07-A8)的XRPD图。
图90显示柠檬酸盐晶型B(807919-07-B8)的XRPD图。
图91显示柠檬酸盐晶型A(807919-07-A8)的TGA/DSC图。
图92显示柠檬酸盐晶型B(807919-07-B8)的TGA/DSC图。
图93显示乳酸盐晶型A(807919-07-C12)的XRPD图。
图94显示乳酸盐晶型B(807919-07-A12)的XRPD图。
图95显示乳酸盐晶型A(807919-07-C12)的TGA/DSC图。
图96显示乳酸盐晶型B(807919-07-A12)的TGA/DSC图。
图97显示琥珀酸盐晶型A(807919-07-C13)的XRPD图。
图98显示琥珀酸盐晶型B(807919-07-E13)的XRPD图。
图99显示琥珀酸盐晶型A(807919-07-C13)的TGA/DSC图。
图100显示琥珀酸盐晶型B(807919-07-E13)的TGA/DSC图。
图101显示对甲苯磺酸盐晶型A(807917-07-B15)的XRPD图。
图102显示对甲苯磺酸盐晶型B(807917-07-D15)的XRPD图。
图103显示对甲苯磺酸盐晶型A(807917-07-B15)的TGA/DSC图。
图104显示对甲苯磺酸盐晶型B(807917-07-D15)的TGA/DSC图。
图105显示甲磺酸盐晶型A(807919-07-A16)的XRPD图。
图106显示甲磺酸盐晶型A(807919-07-A16)的TGA/DSC图。
图107显示草酸盐晶型A(807919-07-B17)的XRPD图。
图108显示草酸盐晶型B(807919-07-D17)的XRPD图。
图109显示草酸盐晶型A(807919-07-B17)的TGA/DSC图。
图110显示草酸盐晶型B(807919-07-D17)的TGA/DSC图。
图111显示龙胆酸盐晶型A(807919-07-A18)的XRPD图。
图112显示龙胆酸盐晶型B(807919-07-E18)的XRPD图。
图113显示龙胆酸盐晶型A(807919-07-A18)的TGA/DSC图。
图114显示龙胆酸盐晶型B(807919-07-E18)的TGA/DSC图。
图115显示苯甲酸盐晶型A(807919-07-A19)的XRPD图。
图116显示苯甲酸盐晶型B(807919-07-E19)的XRPD图。
图117显示苯甲酸盐晶型A(807919-07-A19)的TGA/DSC图。
图118显示苯甲酸盐晶型B(807919-07-E19)的TGA/DSC图。
图119显示硝酸盐晶型A(807919-07-D20)的XRPD图。
图120显示硝酸盐晶型B(807919-07-B20)的XRPD图。
图121显示硝酸盐晶型A(807919-07-D20)的TGA/DSC图。
图122显示硝酸盐晶型B(807919-07-B20)的TGA/DSC图。
图123显示游离碱晶型之间的转变。
图124显示晶型A(807920-05-A)的XRPD图。
图125显示晶型A(807920-05-A)的TGA/DSC图。
图126显示晶型C(807920-11-A11)的XRPD图。
图127显示晶型F(807920-09-A4)的XRPD图。
图128显示同构晶型B的XRPD图。
图129显示第一批次晶型B(807920-07-A13)的TGA/DSC图。
图130显示第二批次晶型B(807920-07-A13)的TGA/DSC图。
图131显示第三批次晶型B(807920-07-A13)的TGA/DSC图。
图132显示晶型D(807920-12-A9)的XRPD图。
图133显示晶型D(807920-12-A9)的TGA/DSC图。
图134显示晶型E(807920-16-A3)的XRPD图。
图135显示晶型E(807920-16-A3)的TGA/DSC图。
图136显示晶型G(807920-19-F)的XRPD图。
图137显示晶型G(807920-19-F)的TGA/DSC图。
图138显示样品H(807920-22-A1)的XRPD图。
图139显示样品H(807920-22-A1)的TGA/DSC图。
图140显示晶型A(807919-05-A)的DVS图。
图141显示晶型A(807919-05-A)在DVS测试前后的XRPD对比图。
图142显示晶型A(807919-05-A)在稳定性测试前后的XRPD对比图。
具体实施方式
本文描述了化学化合物的新晶型，包括这些晶型的制剂，形成这些晶型的方法，以及使用这些晶型的方法。在一些实施方式中，这些新晶型可被称为多晶型物或同构晶体。药物多晶型物可对于给定的药物活性剂、成分或药物的递送具有直接影响。样品的多晶型纯度可通过使用例如粉末X射线衍射、红外/拉曼光谱等技术并利用它们光学性质的差异进行检测。
总的来说，药物组合物中的活性药物成分(API)可制备成各种不同的形式，包括前药、无定型形式、溶剂化物、水合物、共晶、盐等等。新型API形式的发现可提供改善药物组合物的性能特征的机会。此外，药物形式的发现拓宽了设计药物剂型的可用来源，所述药物剂型具有目标释放曲线或其他理想特性。
本领域关注的具体特性包括API的晶型。给定的API的晶型的变化可导致目标分子物理特性的改变。例如，给定的API的各种不同的多晶型物可表现出不同的水溶性，而热力学稳定的多晶型物会表现出其溶解度低于亚稳态多晶型物的溶解度。此外，药物的多晶型物还可在下述特性方面产生差异：例如，溶解速率、保质期、生物利用度、形态、蒸气压、密度、颜色、以及可压缩性。因此，针对水溶性、溶解速率、生物利用度、Cmax、Tmax、物理化学稳定性、下游加工性(例如，流动性、可压缩性、脆性程度、颗粒尺寸调节)、多晶型物多样性降低、毒性、味道、生产成本、制造方法或其组合，理想的是通过制备分子复合物(例如，晶体、共晶、盐、溶剂化物或水合物)来提高API的上述特性。
本文中公开了化合物的新晶型和包括这些化合物的新晶型的药物组合物。所述晶型可为具有下述通式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐的晶型：
其中，R1是：氢；C1-C10直链或支链的取代或未取代烷基；直链或支链C2-C10烯基；或取代的直链或支链C2-C10烯基；C1-C6羟烷基；烷氧基烷基；酰氧基烷基；苄基；(苯基)乙基或苯基，
其中，在C1-C10直链或支链的取代烷基中，取代基是：C3-C6环烷基或被直链或支链C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基；
其中，在取代的直链或支链C2-C10烯基中，取代基是：C3-C6环烷基或被直链或支链C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基；
其中，在所述烷氧基烷基中，所述烷氧基部分包括1个至约4个碳原子，所述烷基部分包括1个至约6个碳原子；
其中，在酰氧基烷基中，所述酰氧基部分为有2个至约4个碳原子的烷酰氧基或苯甲酸基，所述烷基部分包括1个至约6个碳原子；
其中，所述苄基；(苯基)乙基或苯基任选地在苯环上被一个或两个独立地选自下述基团的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，条件是如果苯环被两个基团取代，那么这两个基团总共包含不超过六个碳原子；
R2和R3独立地选自：氢，C1-C4烷基，苯基，或取代的苯基，在取代的苯基中，取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；
X是：C1-C4烷氧基，烷氧基烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4卤代烷基，烷基氨基，氨基，取代的氨基，叠氮化物，氯，羟基，1-吗啉基，1-吡咯基，或C1-C4烷硫基；其中，在所述烷氧基烷基中，所述烷氧基部分包括1个至约4个碳原子并且所述烷基部分包括1个至约4个碳原子，其中，在所述烷基氨基中，所述烷基包括1个至约4个碳原子，其中，在所述取代的氨基中，取代基为C1-C4烷基或C1-C4羟烷基；以及
R是：氢，直链或支链C1-C4烷氧基，卤素，或者直链或支链C1-C4烷基。
在一些实施方式中，具有通式I的结构的化合物的晶型是盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，己二酸盐，乙醇酸盐，马尿酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，琥珀酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，草酸盐，龙胆酸盐，苯甲酸盐，或硝酸盐的晶型A、B、C、D、E、F或G。
在一些实施方式中，R1可包括2个至约10个碳原子。在其他实施方式中，R1可包括2个至约8个碳原子。在进一步其他实施方式中，R1为2-甲基丙基或苄基。
在一些实施方式中，X可为叠氮基，羟基，乙氧基，甲氧基，1-吗啉基，或甲硫基。在一些实施方式中，当R1为2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基或苄基时，X可为叠氮基，羟基，乙氧基，甲氧基，1-吗啉基，或甲硫基。
包含烷基自由基(例如，R(当R为烷氧基或烷基时)或X(当X为烷基氨基时))的通式I的化合物中的其他取代基可包括2个碳原子，或，在一些实施方式中，每个烷基自由基中有1个碳原子。
在一些实施方式中，R为氢。
通式I的化合物可包括4-氨基-α-丁基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-2-甲醇半水合物，4-氨基-α,α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-1-乙醇，2-乙氧基甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-4-胺，和4-氨基-1-苯甲基-1H-咪唑并-[4,5-c]-喹啉-2-甲醇。
在一种实施方式中，通式I的化合物可为瑞喹莫德(1-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)咪唑并-[4,5-c]-喹啉-1-基]-2-甲基-丙-2-醇)。瑞喹莫德可具有下述结构：
本文所述的任何化合物中的卤素或卤素基团可为F、Cl、Br、I或At。在一些实施方式中，本文所述的任何化合物中的卤素或卤素基团可为F、Cl、Br或I。
通式I化合物的这些新晶型可为盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，己二酸盐，乙醇酸盐，马尿酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，琥珀酸盐，对甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，草酸盐，龙胆酸盐，苯甲酸盐，或硝酸盐的晶型A、B、C、D、E、F或G。
一种实施方式包括瑞喹莫德的单硫酸盐晶型A。晶型A可通过X射线粉末衍射图谱表征，晶型A的X射线粉末衍射图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约13.5°2θ至约14.5°2θ，约19°2θ至约20°2θ，和/或约19.5°2θ至约20.5°2θ。
其他实施方式包括瑞喹莫德的硫酸盐晶型A。该晶型A可通过X射线粉末衍射图谱表征，晶型A的X射线粉末衍射图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约14°2θ至约14.5°2θ，约15°2θ至约16°2θ，约17°2θ至约20°2θ，和/或约24°2θ至约26°2θ。瑞喹莫德还可形成为由如下X射线粉末衍射图谱表征的硫酸盐晶型A，该X射线粉末衍射图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约11.5°2θ至约12°2θ，约14°2θ至约14.5°2θ，约16°2θ至约16°2θ，约17°2θ至约18.5°2θ，约19.5°2θ至约20.5°2θ，和/或约24°2θ至约25°2θ。
瑞喹莫德可形成为硫酸盐晶型B。这样的晶型B可通过X射线粉末衍射图谱表征，晶型B的X射线粉末衍射图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约9°2θ至约10°2θ，和/或约19°至约20.5°2θ。
瑞喹莫德还可形成为半硫酸盐晶型A。这样的晶型可通过X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约6.5°2θ，约7°2θ至约8°2θ，约8°2θ至约9°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约12.5°2θ至约13°2θ，约15°2θ至约15.5°2θ，约16°2θ至约17°2θ，约19°2θ至约19.5°2θ，约21°2θ至约21.5°2θ和/或约23°2θ至约24°2θ。
瑞喹莫德的其他化合物可形成为瑞喹莫德游离碱形式的乙酸盐/乙酸共晶。这样的晶型可通过X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约9°2θ至约10.5°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约19°2θ至约20°2θ，约20.5°2θ至约21°2θ，约22°2θ至约23°2θ，和/或约25°2θ至约26°2θ。
硫酸盐也可为晶型C、D、E、F、G和H。硫酸盐晶型C通过在室温条件下放置例如过夜可转变至晶型A。硫酸盐晶型D通过加热至例如100℃可转变至晶型A。硫酸盐晶型E通过加热至例如120℃可转变至晶型A。硫酸盐晶型F通过在室温条件下放置例如两天可转变至晶型A。硫酸盐晶型G通过加热至例如80℃可转变至晶型A。在一些实施方式中，因为各个亚稳态形式和溶剂化物均转变为晶型A，所以，晶型A在室温条件下是热力学稳定的。
瑞喹莫德可形成为无水硫酸盐(晶型A)。这样的晶型可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8.5°2θ至约9°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约16°2θ至约17°2θ，约17.5°2θ至约18°2θ，约19°2θ至约20.5°2θ，约21°2θ至约22°2θ，约23°2θ至约24°2θ，和/或约29°2θ至约30°2θ。
瑞喹莫德可形成为硫酸盐溶剂化物(晶型B)。这样的晶型可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约6.5°2θ，约12°2θ至约12.5°2θ，约16°2θ至约16.5°2θ，约21°2θ至约22.5°2θ，和/或约24.5°2θ至约25°2θ。
瑞喹莫德可形成为硫酸盐晶型C。这样的晶型可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约9°2θ至约10°2θ，约12°2θ至约12.5°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约19°2θ至约21.5°2θ，和/或约28°2θ至约29°2θ。
瑞喹莫德可形成为硫酸盐DMAc溶剂化物(晶型D)。这样的晶型可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8°2θ至约9°2θ，约11°2θ至约11.5°2θ，约16.5°2θ至约17°2θ，约17.5°2θ至约18°2θ，约21°2θ至约21.5°2θ，约22.5°2θ至约23°2θ，和/或约23.5°2θ至约24.5°2θ。
瑞喹莫德可形成为硫酸盐NMP溶剂化物(晶型E)。这样的晶型可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8°2θ至约9°2θ，约9°2θ至约9.5°2θ，约11°2θ至约11.5°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约16.5°2θ至约18°2θ，约21°2θ至约21.5°2θ，约22.5°2θ至约23°2θ，和/或约23.5°2θ至约24°2θ。
瑞喹莫德可形成为硫酸盐晶型F。这样的晶型可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8°2θ至约8.5°2θ，约10°2θ至约11°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约16°2θ至约17°2θ，约17°2θ至约18°2θ，约20.5°2θ至约21.5°2θ，约24.5°2θ至约25°2θ，和/或约28.5°2θ至约29°2θ。
瑞喹莫德可形成为硫酸盐苯甲醚溶剂化物(晶型G)。这样的晶型可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8.5°2θ至约9°2θ，约9.5°2θ至约10°2θ，约13°2θ至约14°2θ，约19°2θ至约19.5°2θ，和/或约27.5°2θ至约28.5°2θ。
本文公开的其他通式I的化合物可以形成为类似的盐结构。
通式I的化合物的晶型可以为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和/或晶型H。在一些实施方式中，这些晶型可描述为：晶型A：无水合物，晶型B：溶剂化物，晶型C：亚稳态，晶型D：二甲基乙酰胺(DMAc)溶剂化物，晶型E：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)溶剂化物，晶型F：亚稳态，晶型G：苯甲醚溶剂化物，和晶型H：乙酸盐/乙酸共晶。
本文还公开的其他通式I的化合物可形成为硫酸盐晶型B。硫酸盐晶型B可以是二甲亚砜(DMSO)溶剂化物。本文还公开的其他通式I的化合物可形成为半硫酸盐晶型A。
在一些实施方式中，晶型A可在室温下稳定至少约1天，至少约2天，至少约3天，至少约1周，至少约2周，至少约1个月，至少约6个月，或至少约1年。
本文还公开的其他通式I的化合物可形成为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、己二酸盐或它们的组合。在一些实施方式中，这些盐可形成为晶型A。
在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为单盐酸盐晶型A。在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为二盐酸盐晶型A。两种晶型的盐酸盐的任一种可形成为无水合物。
一种实施方式包括瑞喹莫德的盐酸盐晶型A。晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约14°2θ至约16°2θ，约18°2θ至约23°2θ，约23°2θ至约25°2θ，约26°2θ至约27.5°2θ，和/或约26°2θ至约27.5°2θ。
另一实施方式包括瑞喹莫德的盐酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约8°2θ，约19°2θ至约21°2θ，约23°2θ至约24.5°2θ，约26°2θ至约27°2θ，和/或约28°2θ至约29°2θ。
另一实施方式包括瑞喹莫德的单盐酸盐晶型A。晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约13°2θ至约14°2θ，约17°2θ至约18°2θ，约20°2θ至约21°2θ，约27°2θ至约28°2θ，和/或约34°2θ至约35°2θ。
另一实施方式包括瑞喹莫德的二盐酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约8°2θ至约9°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约15°2θ至约16°2θ，约19°2θ至约20°2θ，约25°2θ至约26°2θ，和/或约26.5°2θ至约27.5°2θ。
在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为无水磷酸盐晶型A。
另一实施方式包括瑞喹莫德的磷酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约10°2θ至约14.5°2θ，约15°2θ至约16°2θ，约20°2θ至约21°2θ，和/或约25°2θ至约26°2θ。其他实施方式包括由如下X射线粉末衍射图谱表征的瑞喹莫德的磷酸盐晶型A，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8.5°2θ，约10°2θ至约15.5°2θ，约16°2θ至约18.5°2θ，约19°2θ至约21°2θ，约22°2θ至约23°2θ，约23°2θ至约27°2θ，和/或约28°2θ至约29°2θ。
在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为无水马来酸盐晶型A。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为无水单马来酸盐晶型A。
另一实施方式包括瑞喹莫德的马来酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约10°2θ至约11°2θ，约15°2θ至约17°2θ，约20°2θ至约21°2θ，约21°2θ至约22°2θ，约27°2θ至约28°2θ，和/或约30°2θ至约31°2θ。其他实施方式包括由如下X射线粉末衍射图谱表征的瑞喹莫德的马来酸盐晶型A，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约10°2θ至约11°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约15°2θ至约16.5°2θ，约17°2θ至约19°2θ，约20°2θ至约21°2θ，约21°2θ至约22°2θ，约24°2θ至约25°2θ，约27°2θ至约28°2θ，和/或约30°2θ至约31°2θ。
在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为无水苹果酸盐晶型A。
另一实施方式包括瑞喹莫德的苹果酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约8°2θ至约9°2θ，约13°2θ至约14°2θ，约17°2θ至约18°2θ，和/或约24°2θ至约25.5°2θ。其他实施方式包括由如下X射线粉末衍射图谱标准的瑞喹莫德的苹果酸盐晶型A，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约8°2θ至约9°2θ，约17°2θ至约18°2θ，约21.5°2θ至约23.5°2θ，和/或约25°2θ至约26°2θ。
在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为无水己二酸盐晶型A。
另一实施方式包括瑞喹莫德的己二酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5.5°2θ至约6°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约13°2θ至约14°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约19°2θ至约20°2θ，约21°2θ至约22°2θ，约22°2θ至约23°2θ，和/或约25°2θ至约28°2θ。其他实施方式包括由如下X射线粉末衍射图谱表征的瑞喹莫德的己二酸盐晶型A，该图谱包括如下峰：约5°2θ至约6.5°2θ，约9°2θ至约11°2θ，约12°2θ至约13.5°2θ，约14°2θ至约15.5°2θ，约17°2θ至约18°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约19.5°2θ至约22°2θ，约22°2θ至约25°2θ，和/或约26°2θ至约27.5°2θ。
通式I化合物可形成为乙醇酸盐。在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为乙醇酸盐晶型A。
一种实施方式包括瑞喹莫德的乙醇酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约9°2θ至约10°2θ，约11.5°2θ至约12.5°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约19.5°2θ至约23°2θ，约25°2θ至约26.5°2θ，和/或约32°2θ至约33°2θ。
通式I化合物还可形成为马尿酸盐。在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为马尿酸盐晶型A。
一种实施方式包括瑞喹莫德的马尿酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5.5°2θ至约6.5°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约11.5°2θ至约12.5°2θ，约18.5°2θ至约19.5°2θ，约21°2θ至约22°2θ，和/或约25°2θ至约26°2θ。
通式I化合物还可形成为酒石酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为酒石酸盐晶型A、酒石酸盐晶型B、和/或酒石酸盐晶型C。
一种实施方式包括瑞喹莫德的酒石酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约20°2θ至约22°2θ，和/或约25°2θ至约26°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的酒石酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8.5°2θ至约9°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约13°2θ至约14°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约16°2θ至约17°2θ，和/或约23°2θ至约24.5°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的酒石酸盐晶型C。该晶型C可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8°2θ，约10°2θ至约11.5°2θ，和/或约20°2θ至约21°2θ。
通式I化合物还可形成为富马酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为富马酸盐晶型A、富马酸盐晶型B、和/或富马酸盐晶型C。
一种实施方式包括瑞喹莫德的富马酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约7°2θ至约8°2θ，约9°2θ至约10.5°2θ，约12°2θ至约14°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约19°2θ至约20°2θ，约23°2θ至约24.5°2θ，和/或约25°2θ至约26°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的富马酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约9.5°2θ至约10.5°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约15°2θ至约16°2θ，约17°2θ至约18°2θ，约19°2θ至约21°2θ，和/或约25°2θ至约26°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的富马酸盐晶型C。该晶型C可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约15°2θ至约16°2θ，约21°2θ至约22°2θ，约26°2θ至约27°2θ，和/或约27.5°2θ至约28.5°2θ。
通式I化合物还可形成为柠檬酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为柠檬酸盐晶型A和/或柠檬酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的柠檬酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5°2θ至约6.5°2θ，约11°2θ至约12°2θ，约14.5°2θ至约15.5°2θ，约17°2θ至约18.5°2θ，约19°2θ至约20.5°2θ，约21°2θ至约22°2θ，约26°2θ至约27°2θ，和/或约27.5°2θ至约28.5°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的柠檬酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5.5°2θ至约6.5°2θ，约8°2θ至约9°2θ，约9.5°2θ至约10.5°2θ，约11°2θ至约12.5°2θ，约18°2θ至约19.5°2θ，和/或约21°2θ至约24.5°2θ。
通式I化合物还可形成为乳酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为乳酸盐晶型A和/或乳酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的乳酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5°2θ至约8°2θ，约8°2θ至约9°2θ，约10°2θ至约11°2θ，约12.5°2θ至约13.5°2θ，约18.5°2θ至约19.5°2θ，和/或约22°2θ至约23°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的乳酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5°2θ至约6°2θ，约6.5°2θ至约8°2θ，约9°2θ至约10.5°2θ，和/或约13.5°2θ至约14.5°2θ。
通式I化合物还可形成为琥珀酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为琥珀酸盐晶型A和/或琥珀酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的琥珀酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5°2θ至约8°2θ，约9°2θ至约11.5°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约23°2θ至约24°2θ，和/或约24.5°2θ至约25.5°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的琥珀酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8°2θ至约9°2θ，约10°2θ至约11°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约16°2θ至约17°2θ，约17°2θ至约18°2θ，和/或约23.5°2θ至约24.5°2θ。
通式I化合物还可形成为对甲苯磺酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为对甲苯磺酸盐晶型A和/或对甲苯磺酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的对甲苯磺酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约4°2θ至约5°2θ，约9°2θ至约10°2θ，约16°2θ至约17°2θ，约19°2θ至约21°2θ，和/或约24°2θ至约28°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的对甲苯磺酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5°2θ至约6°2θ，约7°2θ至约9°2θ，约9.5°2θ至约11.5°2θ，约12°2θ至约14°2θ，约15°2θ至约19°2θ，约19°2θ至约20.5°2θ，和/或约23°2θ至约24°2θ。
通式I化合物还可形成为甲磺酸盐。在一种实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为甲磺酸盐晶型A。
一种实施方式包括瑞喹莫德的甲磺酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约8°2θ至约9°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约16°2θ至约17°2θ，约18°2θ至约19.5°2θ，约21°2θ至约22°2θ，和/或约25.5°2θ至约26.5°2θ。
通式I化合物还可形成为草酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为草酸盐晶型A和/或草酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的草酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约9°2θ至约10°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约17°2θ至约18°2θ，约18.5°2θ至约20°2θ，约21°2θ至约22°2θ，约23°2θ至约25.5°2θ，和/或约30°2θ至约31°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的草酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约5°2θ至约6°2θ，约9.5°2θ至约10°2θ，约10.5°2θ至约11.5°2θ，约13°2θ至约13.5°2θ，约14.5°2θ至约15.5°2θ，约16.5°2θ至约18°2θ，约22°2θ至约24.5°2θ，和/或约27°2θ至约28°2θ。
通式I化合物还可形成为龙胆酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为龙胆酸盐晶型A和/或龙胆酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的龙胆酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7.5°2θ，约8°2θ至约9°2θ，约10°2θ至约11°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约16°2θ至约17°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约20°2θ至约21.5°2θ，和/或约22.5°2θ至约23.5°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的龙胆酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约6°2θ至约7°2θ，约10°2θ至约10.5°2θ，约12°2θ至约13°2θ，约20°2θ至约21°2θ，约24°2θ至约24.5°2θ，和/或约26°2θ至约26.5°2θ。
通式I化合物还可形成为苯甲酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为苯甲酸盐晶型A和/或苯甲酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的苯甲酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约9°2θ，约10°2θ至约11.5°2θ，约12°2θ至约12.5°2θ，约14°2θ至约16.5°2θ，约19°2θ至约22°2θ，约23.5°2θ至约24.5°2θ，约28.5°2θ至约29°2θ，和/或约29°2θ至约30°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的苯甲酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约7°2θ至约8.5°2θ，约12°2θ至约14°2θ，约18°2θ至约19°2θ，约19.5°2θ至约20.5°2θ，约21°2θ至约23°2θ，约24°2θ至约25°2θ，和/或约26°2θ至约27°2θ。
通式I的化合物还可形成为硝酸盐。在另一实施方式中，本文公开的通式I的化合物可形成为硝酸盐晶型A和/或硝酸盐晶型B。
一种实施方式包括瑞喹莫德的硝酸盐晶型A。该晶型A可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约9°2θ至约9.5°2θ，约10°2θ至约10.5°2θ，约11.5°2θ至约12.5°2θ，约14°2θ至约15°2θ，约16°2θ至约17.5°2θ，约20°2θ至约22.5°2θ，约25°2θ至约26°2θ，和/或约28.5°2θ至约29.5°2θ。
一种实施方式包括瑞喹莫德的硝酸盐晶型B。该晶型B可通过如下X射线粉末衍射图谱表征，该图谱包括如下峰：约9°2θ至约10°2θ，约12.5°2θ至约13°2θ，约14°2θ至约16°2θ，约19.5°2θ至约21°2θ，约25°2θ至约26°2θ，和/或约26°2θ至约27°2θ。
在一些实施方式中，单硫酸盐晶型A可在水活性为0.8的条件下转化为半硫酸。进一步地，单硫酸盐晶型A可在80℃时展示出持续24小时或更长时间的良好物理化学稳定性。
在一些实施方式中，本文公开的化合物的晶型具有图1，图4，图7，图10，图13，图16，图19，图48，图50，图54，图59，图61，图63，图65，图67，图69，图71，图73，图75，图77，图78，图79，图83，图84，图85，图89，图90，图93，图94，图97，图98，图101，图102，图105，图107，图108，图111，图112，图115，图116，图119，图120，图124，图126，图127，图128，图132，图134，图136或图138所示的XRPD图。
在一些实施方式中，通式I化合物的结晶形式可具有轻微的吸湿性。在其他实施方式中，通式I化合物的结晶形式可以是不吸湿的。这些结晶形式还可表现出在动态水分吸附(DVS)试验后不发生晶型变化。
在其他实施方式中，通式I化合物的结晶形式相比于其游离碱形式在室温下表现出在水和生物相关介质中的溶解度提高或者水平相当。
进一步地，通式I化合物的结晶形式相比于其游离碱形式可具有物理化学稳定性。在一些实施方式中，相比于游离碱形式，在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下，未显示出晶型变化和/或纯度下降。在一些实施方式中，未发生晶型变化和/或纯度下降可维持至少约1周，至少约2周，至少约1个月，至少约6个月，或至少约1年。
另一方面，本文提供了通式I化合物的结晶形式相比于母体化合物或其游离碱形式具有改善的水溶性。另一方面，本文提供了瑞喹莫德的各个晶型相比于母体化合物或其游离碱形式具有改善的水溶性。
另一方面，本文提供了通式I的化合物的各个晶型相比于口服递送的母体化合物或其游离碱形式具有改进的口服生物利用度值。另一方面，本文提供了瑞喹莫德的各个晶型相比于口服递送的母体化合物或其游离碱形式具有改进的口服生物利用度值。
本领域普通技术人员可进一步使用本文公开的技术和方法制备本文公开的通式I的结晶形式的变体，这些变体也被认为是本发明的一部分。
本发明描述的通式I化合物的各个晶型可用于治疗疾病或病症。在一些实施方式中，所述疾病或病症为癌症。癌症可包括：乳腺癌，头颈癌，卵巢癌，子宫癌，皮肤癌，脑癌，膀胱癌，甲状腺癌，肝癌，胰腺癌，肺癌，眼癌，咽喉癌，食道癌，胃癌，肠癌，直肠癌，睾丸癌，卵巢癌，***癌，骨癌，血癌，***癌，等等。
本发明描述的通式I化合物的晶型可用于治疗由此需求的受治者的肿瘤或癌。在一些实施方式中，所述肿瘤是恶性肿瘤，肉瘤，胚细胞瘤或其组合。
恶性肿瘤可包括但不限于：肾上腺肿瘤，骨肿瘤，脑肿瘤，乳腺肿瘤，支气管肿瘤，结肠肿瘤，胆囊肿瘤，肾脏肿瘤，喉肿瘤，肝肿瘤，肺肿瘤，神经肿瘤，胰腺肿瘤，***肿瘤，甲状旁腺肿瘤，皮肤肿瘤，胃肿瘤和甲状腺肿瘤。在该实施方案的其他方面，恶性肿瘤包括但不限于：腺恶性肿瘤，腺鳞恶性肿瘤，未分化恶性肿瘤，大细胞恶性肿瘤，小细胞恶性肿瘤和鳞状细胞恶性肿瘤。在该实施方案的其他方面，恶性肿瘤包括但不限于：小细胞恶性肿瘤，联合小细胞恶性肿瘤(combined small cell carcinoma)，疣状恶性肿瘤，鳞状细胞恶性肿瘤，基底细胞恶性肿瘤，移行细胞恶性肿瘤，内翻性***状瘤，皮革样胃(linitisplastica)，家族性腺瘤息肉病，胰岛素瘤，胰高血糖素瘤，胃泌素瘤，舒血管肠肽瘤(VIPoma)，生长抑素瘤，胆管癌，肝门部胆管肿瘤(Klatskin tumor)，肝细胞腺瘤，肝细胞恶性肿瘤，肾细胞恶性肿瘤，子宫内膜样瘤，肾嗜酸细胞瘤，泌乳素瘤，多内分泌腺瘤，肾上腺皮质腺瘤，肾上腺皮质恶性肿瘤，嗜酸细胞(Hurthle cell)，神经内分泌肿瘤，腺样囊性恶性肿瘤，嗜酸细胞瘤，透明细胞腺恶性肿瘤，APUD瘤(apudoma)，圆柱瘤，***状汗腺瘤，汗腺囊瘤(hidrocystoma)，汗管瘤，***状汗管囊腺瘤，囊腺瘤，囊腺恶性肿瘤，印戒细胞恶性肿瘤，粘液性囊腺瘤，粘液性囊腺恶性肿瘤，粘液表皮样恶性肿瘤，卵巢浆液性囊腺瘤，胰腺浆液性囊腺瘤，浆液性囊腺恶性肿瘤，***状浆液性囊腺恶性肿瘤，乳腺导管恶性肿瘤，胰腺导管恶性肿瘤，粉刺恶性肿瘤，乳腺佩吉特病(Paget's disease of the breast,)，乳腺外佩吉特病(extramammary Paget's disease)，原位小叶恶性肿瘤，浸润性小叶恶性肿瘤，乳腺髓样恶性肿瘤，甲状腺髓样恶性肿瘤，腺泡细胞恶性肿瘤，沃辛瘤(Warthin's tumor)和胸腺瘤。
肉瘤可包括但不限于：软组织肉瘤，***肉瘤，脂肪瘤肉瘤，肌瘤肉瘤，复合型和间质肉瘤(complex mixed and stromal sarcoma)，和间皮。在本实施方式的各方面，非血液肉瘤(non-hematologic sarcoma)包括但不限于：腺瘤样瘤，腺肌瘤，侵袭性婴儿纤维瘤病，腺泡状横纹肌肉瘤(alveolar rhabdomyosarcoma)，血管脂肪平滑肌瘤(angiolipoleiomyoma)，血管肌脂瘤(angiomyolipoma)，血管平滑肌瘤(angioleiomyoma)，血管粘液瘤，血管肉瘤，腱膜纤维瘤，Askin瘤，非典型纤维黄色瘤(atypicalfibroxanthoma)，良性成脂细胞瘤病(benign lipoblastomatosis)，布伦纳肿瘤(Brennertumor)，癌肉瘤，软骨脂肪瘤，软骨肉瘤，透明细胞肉瘤，肾的透明细胞肉瘤，胶原纤维瘤，叶状囊肉瘤，皮肤纤维肉瘤(dermatofibrosarcoma)，隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)，韧带样纤维瘤，促纤维增生性小圆细胞瘤(desmoplastic small round cell tumor)，弥漫性婴儿纤维瘤病，尤文(Ewing)肉瘤/原始神经外胚层肿瘤(PNET)，家族性myxovascular纤维瘤，纤维腺瘤，腱鞘纤维瘤，颈部纤维瘤，纤维组织细胞瘤，纤维肉瘤，胃肠间质瘤(GIST)，生殖器平滑肌瘤，血管内皮细胞瘤，肝母细胞瘤，蛰伏脂肪瘤(hibernoma)，组织细胞瘤，婴儿肢端纤维瘤病，皮内梭形细胞脂肪瘤，幼年性透明纤维瘤病，卡波西氏(Kaposi)肉瘤，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，中胚层肾瘤，间皮瘤，混合苗勒(Müllerian)瘤，多发性皮肤平滑肌瘤，多发性皮肤和子宫平滑肌瘤综合征，髓脂肪瘤，肌肉瘤，粘液样脂肉瘤，粘液肉瘤，神经纤维脂肪瘤，神经纤维肉瘤，口腔黏膜下纤维化，骨化性纤维黏液瘤，骨肉瘤，胰胚细胞瘤(pancreatoblastoma)，叶状肿瘤，足底纤维瘤病，多形性腺瘤，多形性纤维瘤，多形性脂肪瘤，横纹肌肉瘤，葡萄状肉瘤，神经鞘瘤肉瘤，孤立性皮肤平滑肌瘤，孤立性纤维性肿瘤，梭形细胞脂肪瘤，未确定恶性潜能的间质瘤(stromal tumor of undetermined malignantpotential，STUMP)，滑膜肉瘤，血管肉瘤，和肾母细胞瘤(Wilms'tumor)。
母细胞瘤可包括但不限于：软骨母细胞瘤，肝母细胞瘤，髓母细胞瘤，肾母细胞瘤，神经母细胞瘤，胰母细胞瘤(pancreatoblastoma)，胸膜肺母细胞瘤，视网膜母细胞瘤，和多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiforme)。
本发明所述的瑞喹莫德和相关的通式I化合物可以是TLR7/TLR8激动剂。研究发现许多实体瘤(例如，乳腺癌和头颈癌，卵巢癌)具有pDC浸润和由肿瘤细胞分泌的抑制DC成熟的因子。这些未成熟的DC细胞无法在提高抗肿瘤免疫方面发挥作用。相比之下，肿瘤微环境中的DC通过抑制抗肿瘤免疫和促进血管生成而促进肿瘤生长。有证据表明Toll样受体7激动剂咪喹莫特和Toll样受体9激动剂CpG药物可刺激肿瘤微环境中的pDC，从而抑制肿瘤发展。
自然杀伤(NK)细胞为一类细胞毒性淋巴细胞，其构成免疫系统的主要成分。NK细胞为由CD56或CD16的表达和T细胞受体(CD3)的缺乏界定的外周血液淋巴细胞的一个亚型。所述自然杀伤细胞在不引发MHC非限制性方式的条件下识别并杀伤转化的细胞系。NK细胞在抑制肿瘤和防止细胞受到病毒感染方面发挥重要作用。NK细胞识别靶细胞并递送足够的信号以触发靶标溶解的过程由细胞表面上的大量抑制性受体和活化受体确定。将NK自身与改变的NK自身区分开涉及抑制性受体对MHC-1分子和诸如CD48和Clr-1b之类的非MHC配体的识别。感染的或损伤的细胞(改变的自身)的NK识别通过由各种活化受体(包括，NKG2D，Ly49H和NKp46/Ncr1)识别的应激诱导的配体(例如，MICA，MICB，Rael，H60，Mult1)或病毒编码的配体(例如，m157，血凝素)调节。
NK细胞代表异体或自体干细胞移植之后数月外周血液中的主要淋巴样细胞，并且它们在这个时间段对病原体免疫发挥主要作用。
人NK细胞通过天然细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)介导肿瘤细胞的溶解和病毒感染的细胞的溶解。
人NK细胞由阳性和阴性细胞溶解信号控制。阴性(抑制性)信号通过包含受体CD94/NKG2A的C-植物凝集素结构域和一些杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)转导。通过抑制性信号对NK溶解的调节被称为“自我缺失”假说，其中，在靶细胞表面表达的特异性HLA-I类等位基因与NK细胞上的抑制性受体结合。肿瘤细胞和一些病毒感染的细胞(例如，CMV)上的HLA分子的下调使这种抑制降低至目标阈值以下并且如果靶细胞还携带NK引发和活化分子，那么靶细胞可变得易受NK细胞介导的溶解影响。TLR7、TLR8或TLR9激动剂可活化mDC和pDC这两者，从而生成I型IFN并表达诸如GITR配体之类的共刺激分子，随后活化NK细胞，从而生成IFN-g并有效促进NK细胞杀伤功能。
抑制性受体归为两组，一组为称为杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)的Ig-超家族，另一组为植物凝集素家族(NKG2，在细胞表面与CD94形成二聚体)。KIR具有2个结构域的细胞外结构或3个结构域的细胞外结构并且与HLA-A、HLA-B或HLA-C结合。NKG2/CD94复合物结合HLA-E。
抑制性KIR具有多达4个细胞内结构域，所述结构域包含ITIM并且最好被表征为已知与HLA-C分子结合的KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3。KIR2DL2和KIR2DL3结合第一组HLA-C等位基因，而KIR2DL1结合第二组等位基因。一些白血病/淋巴瘤细胞表达第一组HLA-C等位基因和第二组HLA-C等位基因这两者并且已知这些白血病/淋巴瘤细胞为抗NK介导的细胞溶解的。
关于阳性活化信号，ADCC被认为是通过CD16介导的，并且已识别了大量导致天然细胞毒性的触发受体，包括CD2,CD38,CD69,NKRP-I,CD40,B7-2,NK-TR,NKp46,NKp30和NKp44。此外，带有短胞浆内尾部的几种KIR分子也为刺激性的。已知这些KIR(KIR2DS1,KIR2DS2和KIR2DS4)与HLA-C结合，它们的细胞外结构域与它们的相关抑制性KIR相同。活化KIR缺乏ITIM，反而与导致NK细胞活化的DAP12结合。控制抑制性KIR和活化KIR的表达的机制仍然还不清楚。
一些报道已描述了TLR在小鼠或人癌症或癌症细胞系中的表达。例如，TLR1至TLR6通过结肠、肺、***和黑色素瘤小鼠肿瘤细胞系表达，TLR3在人乳腺癌细胞中表达，肝癌和胃癌细胞表达TLR2和TLR4，并且TLR9和TLR4通过人肺癌细胞表达。在人肺癌肿瘤细胞中发现TLR7和TLR8。
TLR为感应微生物产物和/或启动获得性免疫反应的蛋白质家族。TLR活化树突细胞(DC)。TLR为含有富含亮氨酸的重复单元胞外结构域、跨膜结构域和细胞内TIR(Toll/白介素受体)结构域的保守跨膜分子。TLR识别微生物中的不同结构，通常称为“PAMP”(病原体相关分子模式)。与TLR结合的配体引起细胞内信号通路的级联反应，该级联反应诱导参与炎症和免疫的因子的生成。
TLR7和TLR8在系统发育和结构上相关。TLR7由人pDC和B细胞选择性表达。TLR8主要由mDC、单核细胞、巨噬细胞和骨髓抑制细胞表达。TLR7特异性激动剂活化浆细胞样DC(pDC)，从而生成大量1型IFN并且表达高水平的共刺激分子，所述共刺激分子促进T细胞、NK细胞、B细胞和mDC的活化。TLR8特异性激动剂活化髓样DC、单核细胞、巨噬细胞或髓样抑制细胞，从而生成大量1型IFN、IL-12和IL-23，并且表达高水平的MHC I类分子、MHC II类分子和共刺激分子，所述MHC I类分子、MHC II类分子和共刺激分子促进抗原特异性CD4和CD8+T细胞的活化。
包括本发明所述化合物的晶型的药物组合物可给药于动物，例如哺乳动物。在一些实施方式中，哺乳动物可以是人类、猫、狗、马、猪、牛、鲸、等等。
药物组合物可通过将治疗有效量的本发明所述化合物的至少一个晶型和传统的药学上可接受的赋形剂组合而制备成适于治疗用的单位剂型。本文使用的术语“药物组合物”是指治疗有效浓度的活性化合物，例如，本发明所述的化合物的任何晶型。优选地，当给药时，药物组合物不产生不良、过敏、或其他意外或不理想的反应。本发明所公开的药物组合物可用于医学和兽医学应用。所述药物组合物可单独给药，或与其他补充活性化合物、药剂、药物或激素联合给药。所述药物组合物可使用各种工艺进行制备，包括但不限于：常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、研磨、乳化、封装、包埋和冻干。药物组合物可采取各种剂型，包括但不限于：无菌溶液、悬浮液、乳液、冻干物、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、粉剂、糖浆、酏剂，或任何其他适于给药的剂型。
药物组合物可为液体剂型、半固体剂型或固体剂型。本发明公开的剂型可以以形成单一相的方式来制造，例如，油或固体。可选地，本发明公开的剂型可以以形成双相的方式来制造，例如，乳剂。本发明公开的用于这种给药的药物组合物可根据本领域已知的用于药物组合物的制备的任何方法来制备。
适于注射或局部(例如，眼)递送的液体剂型可包括：生理上可接受的无菌水性或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液和用于复溶至无菌可注射溶液或分散液体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体，稀释剂，溶剂或介质的例子包括：水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇(PEG)，甘油，等等)，它们合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。例如，合适的流动性可通过使用包衣(例如卵磷脂)得到保持，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒尺寸得到维持，以及通过使用表面活性剂得到保持。
适于局部给药的半固体剂型，包括但不限于：软膏，霜剂，药膏和凝胶。在这样的半固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)(例如，脂质和/或聚乙二醇)混合。
适于口服给药的固体剂型包括：胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与如下成分混合：至少一种惰性常规赋形剂(或载体，诸如：柠檬酸钠或磷酸二钙)，或(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和***胶，(c)保湿剂，例如，甘油，(d)崩解剂，例如，琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如，石蜡，(f)吸收促进剂，例如，季铵化合物，(g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土，和(i)润滑剂，例如，滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊，片剂和丸剂的情况下，该剂型也可以包含缓冲剂。
在液体剂型和半固体剂型中，本发明所述的化合物的晶型的浓度可在约50mg/mL至约1,000mg/mL之间。在该实施方式中，本发明所述的化合物的晶型的治疗有效量可以是例如，约50mg/mL至约100mg/mL，约50mg/mL至约200mg/mL，约50mg/mL至约300mg/mL，约50mg/mL至约400mg/mL，约50mg/mL至约500mg/mL，约50mg/mL至约600mg/mL，约50mg/mL至约700mg/mL，约50mg/mL至约800mg/mL，约50mg/mL至约900mg/mL，约50mg/mL至约1,000mg/mL，约100mg/mL至约200mg/mL，约100mg/mL至约300mg/mL，约100mg/mL至约400mg/mL，约100mg/mL至约500mg/mL，约100mg/mL至约600mg/mL，约100mg/mL至约700mg/mL，约100mg/mL至约800mg/mL，约100mg/mL至约900mg/mL，约100mg/mL至约1,000mg/mL，约200mg/mL至约300mg/mL，约200mg/mL至约400mg/mL，约200mg/mL至约500mg/mL，约200mg/mL至约600mg/mL，约200mg/mL至约700mg/mL，约200mg/mL至约800mg/mL，约200mg/mL至约900mg/mL，约200mg/mL至约1,000mg/mL，约300mg/mL至约400mg/mL，约300mg/mL至约500mg/mL，约300mg/mL至约600mg/mL，约300mg/mL至约700mg/mL，约300mg/mL至约800mg/mL，约300mg/mL至约900mg/mL，约300mg/mL至约1,000mg/mL，约400mg/mL至约500mg/mL，约400mg/mL至约600mg/mL，约400mg/mL至约700mg/mL，约400mg/mL至约800mg/mL，约400mg/mL至约900mg/mL，约400mg/mL至约1,000mg/mL，约500mg/mL至约600mg/mL，约500mg/mL至约700mg/mL，约500mg/mL至约800mg/mL，约500mg/mL至约900mg/mL，约500mg/mL至约1,000mg/mL，约600mg/mL至约700mg/mL，约600mg/mL至约800mg/mL，约600mg/mL至约900mg/mL，或约600mg/mL至约1,000mg/mL。
在半固体剂型和固体剂型中，本发明所述的化合物的晶型的量可为约0.01％重量至约45％重量。在该实施方式的各个方面中，本发明所述的化合物的晶型的量可以为例如：约0.1％重量至约45％重量，约0.1％重量至约40％重量，约0.1％重量至约35％重量，约0.1％重量至约30％重量，约0.1％重量至约25％重量，约0.1％重量至约20％重量，约0.1％重量至约15％重量，约0.1％重量至约10％重量，约0.1％重量至约5％重量，约1％重量至约45％重量，约1％重量至约40％重量，约1％重量至约35％重量，约1％重量至约30％重量，约1％重量至约25％重量，约1％重量至约20％重量，约1％重量至约15％重量，约1％重量至约10％重量，约1％重量至约5％重量，约5％重量至约45％重量，约5％重量至约40％重量，约5％重量至约35％重量，约5％重量至约30％重量，约5％重量至约25％重量，约5％重量至约20％重量，约5％重量至约15％重量，约5％重量至约10％重量，约10％重量至约45％重量，约10％重量至约40％重量，约10％重量至约35％重量，约10％重量至约30％重量，约10％重量至约25％重量，约10％重量至约20％重量，约10％重量至约15％重量，约15％重量至约45％重量，约15％重量至约40％重量，约15％重量至约35％重量，约15％重量至约30％重量，约15％重量至约25％重量，约15％重量至约20％重量，约20％重量至约45％重量，约20％重量至约40％重量，约20％重量至约35％重量，约20％重量至约30％重量，约20％重量至约25％重量，约25％重量至约45％重量，约25％重量至约40％重量，约25％重量至约35％重量，或约25％重量至约30％重量。
本文所公开的药物组合物可任选地包括药学上可接受的载体，该载体有助于将活性化合物制成药学上可接受的组合物。这样的载体通常与活性化合物混合或允许稀释或包封活性化合物，并且可以是固体、半固体或液体试剂。可以使用任何各种药学上可接受的载体，包括但不限于，水性介质，例如，水，盐水，甘氨酸，透明质酸等等；固体载体，例如，淀粉，硬脂酸镁，甘露糖醇，糖精钠，滑石，纤维素，葡萄糖，蔗糖，乳糖，海藻糖，碳酸镁，等等；溶剂；分散介质；包衣；抗菌剂和抗真菌剂；等渗剂和吸收延迟剂；或任何其他非活性成分。
本文所公开的药物组合物可任选地包括但不限于其他药学上可接受的成分(或药物成分)，其中包括但不限于，缓冲剂，防腐剂，涨度调节剂(tonicity adjuster)，盐，抗氧化剂，渗透压调节剂，生理物质，药理学物质，增量剂，乳化剂，润湿剂，甜味剂或调味剂，等等。各种缓冲剂和用于调节pH值的方法可用于制备本文所公开的药物组合物，只要所得制剂是药学上可接受的。这样的缓冲剂包括但不限于：乙酸盐缓冲剂，硼酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，中性缓冲盐水和磷酸盐缓冲盐水。可以理解的是，酸或碱可以根据需要用于调节组合物的pH值。药学上可接受的抗氧化剂包括但不限于：焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠，乙酰半胱氨酸，丁羟茴醚和丁羟甲苯。有用的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵，氯丁醇，硫柳汞，醋酸苯汞，硝酸苯汞，稳定的氧氯组合物(例如，亚氯酸钠)和螯合剂(例如，DTPA或DTPA双酰胺，钙DTPA，和CaNaDTPA双酰胺)。药物组合物中使用的张力调节剂包括但不限于：盐(例如，氯化钠，氯化钾)，甘露醇或甘油和其他药学上可接受的张力调节剂。
治疗疾病或病症(例如癌症)的方法包括给药例如以药物制剂形式的通式I新晶型。给药可以是每天一次，每天两次，每天三次，每天四次或更多次。在其他实施方式中，给药可以是每隔一天一次，每三天一次，每四天一次，每五天一次，每六天一次，每周一次，每隔一周一次，每三周一次，每月一次，每隔一月一次，每六个月一次，每年一次，等等。
实施例
实施例1
1.概述
对瑞喹莫德(resiquimod)游离碱进行成盐筛选以识别具有合适的理化性质的候选盐。此外，进行多晶型筛选以识别候选盐中的主要晶型。
最初的盐筛选使用了19种酸(2摩尔比例HCl)和5种溶剂体系，在100种条件下进行。共分离出32中结晶样品并通过X射线粉末衍射(XRPD)，热重分析(TGA)，差示扫描量热分析(DSC)，以及使用质子核磁共振(1H NMR)或HPLC/IC确定的化学计量进行表征。考虑到所用酸的安全级别、所观察到的多晶型物的数量以及理化性质，选出七种结晶盐，即，单-HCl盐，双-HCl盐，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，苹果酸盐和己二酸盐作为主要盐用于进一步评估。
将所有七种盐再次制备成数百毫克(除了已提供的双-HCl盐)并进一步评估其吸湿性，动态溶解度和固体稳定性。结果显示，1)除了盐酸盐之外，在DVS测试之后所有盐均具有轻微的吸湿性，但没有晶型变化；2)与游离碱A型进行比较，所有盐均表现出在水和生物相关介质(SGF,FaSSIF和FeSSIF)中在室温(20±3℃)下具有改善的或可媲美的溶解度，；3)除了双-HCl盐之外，25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下放置一周，所有盐均未检测到晶型变化和HPLC纯度降低，这说明其具有良好的物理化学稳定性。
基于上述标准和评估结果，选择硫酸盐候选物并且将其再次以6g的规模进行制备，用于多晶型研究。使用硫酸盐A作为起始原料，在100种条件下进行多晶型筛选。总共获得三种晶型，包括无水晶型(晶型A)，DMSO溶剂化物(晶型B)和半硫酸盐晶型。因此，选择硫酸盐晶型A作为单-硫酸盐的代表形式。对硫酸盐晶型A进行歧化作用风险和热稳定性研究，结果显示：1)在水活度为0.8的条件下，硫酸盐晶型A转化为半硫酸盐，这表明了较高的相对湿度下的歧化作用风险；2)硫酸盐晶型A在80℃条件下放置24小时后显示良好的理化稳定性。
2.盐筛选
2.1实验总结
根据Sirius T3 TM测得的游离碱(807919-05-A)pKa值(7.2)以及游离碱(807919-05-A)在室温下的大致溶解度，共使用19种盐形成剂和五种溶剂体系用于筛选。游离碱在玻璃瓶中分散在选择的溶剂中，加入相应的摩尔比为1:1的盐形成剂(对于HCl/游离碱而言，使用1:1和2:1这两种比例)。游离碱与酸的混合物在室温下搅拌2.5天。所得澄清溶液在5℃下搅拌过夜诱导析晶。如果样品还是澄清的，在室温进行挥发干燥，以尽可能得到更多的晶体。分离所得固体，用于XRPD分析。
如表2-1中所总结的，所得到的总共32种晶型通过TGA和DSC表征，化学计量由1HNMR或HPLC/IC确定。表征数据在表2-2中予以总结，具体数据可参考附录5.4。
表2-1成盐筛选实验汇总
**：澄清溶液在5℃搅拌过夜后得到固体。FB:游离碱。
*：澄清溶液在室温和5℃搅拌后仍澄清，转至室温挥发得到固体。
空白试验：检测游离碱的多晶型风险。
表2-2筛选所得各晶型样品的表征数据汇总
样品在表征前50℃干燥过夜
2.2候选盐型样品的再制备及表征
基于表征结果，选择了七种盐并再将其制备成数百毫克(除二盐酸盐晶型A外)。选择标准包括但不限于：1)所选用酸的安全级别(安全I级)；2)尖锐的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱出峰，无明显的无定形峰包；3)热重分析(TGA)失重较小；以及4)差示扫描量热法(DSC)中有较尖锐的熔化峰。主要的盐以及本文描述的其他盐的制备步骤在表2-3中描述。
表2-3盐的制备步骤
2.2.1单盐酸盐晶型A
图1的XRPD结果显示成功地再制备出单盐酸盐晶型A。单盐酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在20.5，6.9和27.3，二级峰在9.8，13.7和34.3，并且三级峰在17.4，21.3和24.8。
图2显示的PLM图像举例说明了小颗粒(<10μm)的聚集。根据图3中的TGA和DSC数据可以看出，样品(807919-16-A)显示出高达130℃失重1.1％以及分解前在250.4℃和266.2℃(峰温度)下的两个吸热峰，这表明了单盐酸盐无水晶型A。表2-4中，通过高效液相色谱(HPLC)检测99.5area％的纯度。而且，HPLC/IC确定了再制备的样品的化学计量比为1.01(酸/碱)。
表2-4单盐酸盐晶型A(807919-16-A)的HPLC纯度特性
2.2.2二盐酸盐晶型A
二盐酸盐晶型A通过XRPD,TGA,DSC,偏光显微镜(PLM)和HPLC/IC表征。XRPD图如图4所示，PLM图如图5所示。二盐酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.1，8.2和19.6，二级峰在15.4，16.4和25.6，并且三级峰在7.3，14.9和27.0。
TGA和DSC结果如图6显示，在高达100℃条件下失重1.2％，且在分解前在99.5℃，191.7℃，250.7℃和261.9℃(峰温度)下有四个吸热峰。表2-5中，通过HPLC检测99.5area％的纯度。而且，HPLC/IC计算出化学计量为2.15(酸/碱)。
表2-5二盐酸盐晶型A(807919-14-A)的HPLC纯度特性
2.2.3硫酸盐晶型A
图7中的XRPD图比较显示再制备的样品(807919-11-A)与硫酸盐晶型A一致。硫酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.6，11.7和18.2，二级峰在15.5，17.6和24.4，并且三级峰在9.6，13.4和23.5。
图8中举例说明了小颗粒(<10μm)和聚集体。TGA和DSC结果在图9中显示。在TGA中，在高达130℃下观察到失重0.9％，并且DSC曲线显示分解之前在214.4℃(起始温度)下的尖锐的熔融峰。在表2-6中，HPLC测定了99.2area％的纯度。而且，再制备的样品的化学计量比被确定为1.03(酸/碱)。结合1H NMR和TGA/DSC结果，硫酸盐晶型A被识别为但硫酸盐无水晶型。
表2-6硫酸盐晶型A(807919-11-A)的HPLC纯度特性
2.2.4磷酸盐晶型A
图10中的XRPD结果显示成功地再制备了磷酸盐晶型A。磷酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.7，15.3和20.6，二级峰在12.4，18.5和25.2，并且三级峰在14.3，16.7和17.7。
图11中显示的PLM图举例说明了小颗粒(<10μm)的聚集。根据图12中的TGA和DSC数据可以看出，磷酸盐晶型A(807919-11-C)显示了在高达130℃下失重1.2％并且在分解前241.0℃(起始温度)条件下具有吸热峰。在表2-7中，HPLC检测到99.4area％的纯度。而且，HPLC/IC确定的再制备的样品的化学计量为1.07(酸/碱)。
表2-7磷酸盐晶型A(807919-11-C)的HPLC纯度特性
2.2.5马来酸盐晶型A
马来酸盐晶型A(807919-07-D4)通过室温下THF中的反应性结晶(摩尔比为1:1)而生成。图13中的XRPD结果显示成功地再制备了马来酸盐晶型A。马来酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.5，10.3和24.7，二级峰在9.3，16.5和18.0，并且三级峰在15.7，20.7和21.4。
图14举例说明了小颗粒(<10μm)和聚集。TGA和DSC数据显示高达130℃下失重1.3％，并且在DSC中观察到分解前在224.1℃(起始温度)下可能具有熔融吸热(图15)。在表2-8中，HPLC检测到99.2area％的纯度。1H NMR结果表明再制备的马来酸盐晶型A(807919-11-B)的化学计量为0.96(酸/碱)。结合1H NMR和TGA/DSC的结果可以看出，马来酸盐晶型A是单马来酸盐无水晶型。
表2-8马来酸盐晶型A(807919-11-B)的HPLC纯度特性
2.2.6苹果酸盐晶型A
图16的结果表明成功地再制备得到苹果酸盐晶型A。苹果酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.5，8.5和23.2，二级峰在12.0，13.0和17.1，并且三级峰在8.8，20.5和25.3。
图17显示的PLM图举例说明了非常规颗粒的聚集。根据图18的TGA和DSC数据可以看出，高达130℃下失重1.0％，分解前在192.9℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰(图15)。在表2-9中，HPLC检测到99.9area％的纯度。进一步地，1H NMR确定了再制备的样品的化学计量为1.02(酸/碱)。
表2-9苹果酸盐晶型A(807919-11-E)的HPLC纯度特性
2.2.7己二酸盐晶型A
图19中XRPD图的比较显示出再制备的样品(807919-12-A)与己二酸盐晶型A一致。己二酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在5.9，12.5和21.3，二级峰在13.9，18.8和26.7，并且三级峰在14.4，19.7和22.6。
图20中举例说明了小颗粒(<10μm)和严重的聚集。TGA和DSC结果在图21中显示。在TGA中观察到高达130℃下失重0.9％并且DSC曲线显示出在分解前218.0℃(起始温度)下的尖锐熔融峰。在表2-10中，通过HPLC检测到99.9area％的纯度。进一步地，确定了再制备的样品的化学计量比为0.52(酸/碱)，这说明形成了半己二酸盐。
表2-10己二酸盐晶型A(807919-12-A)的HPLC纯度特性
2.3主要盐型的评估
对七种主要盐的吸湿性，动态溶解度和固态稳定性进行了进一步评估以更好地理解这七种主要盐的理化性质。结果表明：1)除单盐酸盐晶型A和双盐酸盐晶型A之外，在DVS测试后所有主要盐均有略微的吸湿性，但无晶型变化，2)除了马来酸盐晶型A之外，所有主要盐在水和生物相关介质中相比于游离碱晶型A均表现出改善的或可媲美的溶解度，3)如基本没有晶型变化或HPLC纯度变化所证明的，除了双盐酸盐晶型A之外，所有主要盐均表现出良好的物理化学稳定性。
2.3.1吸湿性
在25℃下收集DVS等温线以研究固体形式稳定性作为湿度的函数。对于六种无水盐(单盐酸盐晶型A，硫酸盐晶型A，磷酸盐晶型A，马来酸盐晶型A，苹果酸盐晶型A和己二酸盐晶型A)而言，在0％RH下对固体进行预先干燥以除去未结合的溶剂或水，随后进行测试。对于可能的双盐酸盐晶型A水合物/溶剂化物而言，在环境湿度(～30％RH)条件下平衡固体，随后进行测试。
如在高达80％RH条件下吸水量为0.2％至1.1％所证明的，五种盐形式(硫酸盐晶型A，磷酸盐晶型A，马来酸盐晶型A，苹果酸盐晶型A和己二酸盐晶型A)略微吸湿。在DVS评估之后，所有五种主要盐均观察到没有固体形式变化(图22至图31)。
图32和图34中所显示的DVS曲线举例说明了两种盐酸盐形式均是吸湿的。对于单盐酸盐晶型A(807919-16-A)而言，在高达80％RH的条件下观察到吸水量为2.9％并且DVS测试之后没有检测到晶型变化(图33)。对于双盐酸盐晶型A(807919-14-A)而言，在高达80％RH的条件下检测到吸水量为12.2％并且在约20％RH条件下观察到一个高峰，这说明可能存在水合物。此外，DVS评估之后，双盐酸盐晶型A转化为新的形式，其包含单盐酸盐晶型A的不同的衍射峰(图35)，这表明了相对高的湿度条件下双盐酸盐晶型A的歧化作用风险。
2.3.2动态溶解度
在室温下，使用游离碱晶型A(807919-05-A)作为对照，测量水和三种生物相关介质(SGF，FeSSIF和FeSSIF)中七种主要盐的动态溶解度。所有溶解样品(起始固体载量为约5mg/mL)以25rpm的速度在转动孵育器上保持转动并在1小时，2小时，4小时和24小时分别采样。在进行离心和使用0.45μm尼龙过滤器分离之后，收集滤液用于HPLC和pH测试，湿块状物用于XRPD表征。如果在24小时之后获得澄清溶液，测量该溶液的准确浓度和纯度。
测试结果在表2-11中予以总结，并且在图36A至图36D中显示动态溶解度曲线。相比于游离碱晶型A，单盐酸盐晶型A，双盐酸盐晶型A，硫酸盐晶型A，磷酸盐晶型A，苹果酸盐晶型A和己二酸盐晶型A显示出在水中和生物相关缓冲液中的改善的或可相媲美的溶解度。而且，悬浮24小时后剩余的固体未表现出晶型变化(图37和图38)。同时，在形成单马来酸盐(马来酸盐晶型A)之后在SGF，FaSSIF和FeSSIF中观察到溶解度降低，同时在动态溶解度测试之后没有观察到晶型改变(图39)。此外，如表2-12中的HPLC结果所示，24小时后没有观察到澄清溶液的降解。
表2-11室温下动态溶解度测试结果的总结
S：溶解度，pH：上清液的最终pH，FC：固体形式变化。
C：澄清，N/A：未收集数据，N/A*：由于样品量少无法检测。
*：所采集的澄清溶液的浓度和pH数据。
表2-12动态溶解度测试之后澄清样品的HPLC纯度结果
2.3.3物理化学稳定性
七种主要盐的理化稳定性在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下评估持续一周，其中使用游离碱晶型A(807919-05-A)作为对照。通过XRPD和HPLC表征样品稳定性，其结果在表2-13中总结。图40至图47显示的XRPD图说明除了双盐酸盐晶型A之外，所检测的晶型没有发生晶型变化。而且，七种主要盐和游离碱晶型A基本没有观察到纯度变化。在测试条件下，所有数据显示单盐酸盐晶型A，磷酸盐晶型A，磷酸盐晶型A，马来酸盐晶型A，苹果酸盐晶型A，己二酸盐晶型A和游离碱晶型A具有良好的物理化学稳定性持续至少一个星期。
表2-13主要盐和游离碱晶型A的稳定性评估结果汇总
2.4结论
盐筛选共得到32种不同晶型。基于表征结果，选择七种主要盐(即，单盐酸盐晶型A，双盐酸盐晶型A，硫酸盐晶型A，磷酸盐晶型A，马来酸盐晶型A，苹果酸盐晶型A和己二酸盐晶型A)进行再制备，用于进一步评估吸水性，动态溶解度和固态稳定性。考虑到表2-14和表2-15所总结的结果，推荐硫酸盐作为候选盐，用于进一步的多晶型评估。
表2-14主要盐和游离碱晶型A(I/II)的表征汇总
*：所使用的酸的安全级别，可参考Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Uses,Wiley-VCH:Zurich,2002.
**：峰值温度
表2-15主要盐和游离碱晶型A(II/II)的表征汇总
*：所使用的酸的安全级别，可参考Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Uses,Wiley-VCH:Zurich,2002.
3硫酸盐的多晶型评估
3.1多晶型筛选试验总结
使用再制备的硫酸盐晶型A(807919-21-A)作为起始原料，在100种条件下使用不同的结晶或固体转换方法进行多晶型筛选实验。具体的实验步骤可参考第5.5部分。
如表3-1和表3-2中所总结的结果，获得三种晶型，其中，起始硫酸盐晶型A作为无水晶型，硫酸盐晶型B作为DMSO溶剂化物，半硫酸盐晶型A作为水合物。
表3-1多晶型筛选试验总结
表3-2硫酸盐晶型的表征结果小结
*：峰值温度。
3.1.1硫酸盐晶型B
硫酸盐晶型B样品(807919-25-A13)通过气固渗透在室温条件下在DMSO中获得，其XRPD图如图48所示。硫酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.0，9.6和20.0，二级峰在18.2，19.6和25.2，并且三级峰在14.0，24.6和28.3。
TGA和DSC结果在图49中显示。在高达130℃下观察到失重11.7％并且DSC显示在分解前在111.2℃和202.2℃下的两个吸热峰，其中，第一个峰由去溶剂产生，第二个峰由熔融产生。在加热至120℃之后硫酸盐晶型B转化为无水硫酸盐晶型A。而且，1H NMR检测到DMSO的含量为11.3％，这与TGA中的失重一致。考虑到所有表征数据，硫酸盐晶型B被计算为DMSO溶剂化物。
3.1.2半硫酸盐晶型A
在丙酮/H2O(aw＝0.8)系统中得到半硫酸盐晶型A。半硫酸盐晶型A样品(807919-34-A)通过室温下丙酮/H2O(aw＝0.8)中的反应结晶得到，其中，摩尔电荷比为0.5:1(酸/碱)。图50显示了XRPD图并且TGA/DSC数据在图51总显示。半硫酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在8.5，11.4和12.7，二级峰在6.3，16.6和19.2，并且三级峰在7.6，15.3和23.4。
TGA中高达80℃下观察到失重5.9％并且DSC结果显示了分解前105.3℃和219.2℃(峰温度)下的两个吸热峰，其中，第一个峰由去溶剂产生，第二个峰由熔融产生。HPLC检测到99.6area％的纯度(表3-3)。1H NMR结果显示检测到的丙酮有限。结合HPLC/IC检测的化学计量0.5(酸/碱)，推测样品(807919-34-A)为半硫酸盐水合物。
表3-3半硫酸盐晶型A(807919-34-A)的HPLC纯度特性
3.2硫酸盐晶型A的稳定性研究
3.2.1歧化风险研究
在不同的水活度(0-0.8)条件下进行一系列悬浮搅拌实验以评估歧化作用风险。具体而言，称取约15mg硫酸盐晶型A样品至0.5mL丙酮/H2O系统，其中，aw为0至0.8。在室温下进行悬浮搅拌持续5天之后，通过XRPD表征剩余的固体。如表3-4和图52中显示的结果，在aw低于0.6时没有观察到晶型变化而在aw＝0.8的条件下产生半硫酸盐晶型A，这说明在相对高的湿度条件下硫酸盐晶型A具有歧化作用风险。
表3-4室温下悬浮搅拌实验结果的总结
*：计算值
3.2.2温度稳定性研究
为了理解在较高的温度下的热稳定性，将硫酸盐晶型A样品(807919-21-A)存储在80℃下持续24小时，随后通过XRPD和HPLC进行测试。如表3-5和图53中所显示的，没有观察到固体晶型变化或HPLC杂质增加，这说明在检测条件下具有良好的物理和化学稳定性。
表3-5硫酸盐晶型A(807919-21-A)在存储前后的HPLC纯度特性
3.3小结
通过多晶型筛选获得了总共三种晶型，包括两种单硫酸盐(无水晶型A/DMSO溶剂化物晶型B)以及半硫酸盐晶型A。
此外，评估了硫酸盐晶型A的歧化风险和热稳定性。结果显示：1)在aw＝0.8的条件下硫酸盐晶型A转化成半硫酸盐晶型A，表明在高湿度下有歧化风险；2)硫酸盐晶型A在晶型或HPLC纯度方面基本没有变化，这说明在80℃下存储24小时后具有良好的热稳定性。基于多晶型筛选和评价结果，推测硫酸盐晶型A在室温下是单硫酸盐的热动力学稳定形式。
4.结论
在100种条件下进行瑞喹莫德游离碱的盐筛选并且分离得到总共32种晶型。基于表征结果，选择单盐酸盐，双盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，马来酸盐，苹果酸盐和己二酸盐这七种主要盐进一步评估吸湿性，动态溶解度和固体稳定性。实验结果表明，选择具有良好的理化性质的硫酸盐作为候选盐。使用硫酸盐晶型A作为起始原料，在100种条件下进行多晶型筛选并观察到三种晶型，包括无水晶型(晶型A)，DMSO溶剂化物(晶型B)和半硫酸盐，这说明硫酸盐晶型A作为单硫酸盐的主要形式。此外，硫酸盐晶型A在80℃下24小时显示出良好的物理化学性质，但是在相对高的湿度下可转化为半硫酸盐。
5.1起始原料的表征
5.1.1盐筛选的起始游离碱
起始游离碱(样品瑞喹莫德，CP ID：807919-05-A)通过XRPD,PLM,TGA,DSC,HPLC和DVS进行表征。
图54中的XRPD结果表明，样品(807919-05-A)是晶体并且定义为游离碱晶型A。图55中的PLM图举例说明了小颗粒(<10μm)的聚集。根据图56中显示的TGA和DSC结果可以看出，在TGA中高达150℃下观察到失重0.3％并且DSC曲线显示在193.3℃(起始温度)下具有单个吸热峰。通过HPLC检测到99.1area％的纯度(表5-1)。图57中的DVS曲线显示了在高达80％RH条件下吸水量为0.1％，这说明游离碱晶型A是不吸湿的。而且，在图58中，在DVS评估之后没有观察到晶型改变。
使用接收到的游离碱晶型A(807919-05-A)作为起始原料，用于盐筛选。在室温下，在九种溶剂中对晶型A的溶解度进行评估。称取大约2mg固体至各个3mL玻璃试管中，将表5-2中的每种溶剂以100μL的增量加至玻璃试管中，直至固体完全溶解或总体积达到1mL。起始原料的溶解度范围在表5-2中总结，以用于指导盐筛选的溶剂选择。
表5-1游离碱晶型A(807919-05-A)的HPLC纯度特性
表5-2游离碱晶型A(807919-05-A)在室温下的近似溶解度
5.1.2起始硫酸盐的多晶型筛选
图59中对XRPD的比较说明以6g的规模成功地再制备得到了硫酸盐晶型A(807919-21-A)。具体步骤在表5-3中提供。根据图60中显示的TGA和DSC结果可以看出，在高达100℃下观察到失重2.0％并且DSC数据显示出209.6℃(起始温度)的尖锐熔融峰。而且，在表5-4中，通过HPLC检测到99.4area％的纯度并且通过HPLC/IC确定化学计量为1.11(酸/碱)。
再制备得到的硫酸盐晶型A(807919-21-A)用作多晶型筛选的起始原料。表5-5中的溶解度数据采用第5.1.1部分中相同的步骤收集并用于指导多晶型筛选设计中的溶剂选择。
表5-3硫酸盐晶型A(807919-21-A)的制备步骤
表5-4硫酸盐晶型A(807919-21-A)的HPLC纯度特性
表5-5硫酸盐晶型A(807919-21-A)在室温下的粗略溶解度
5.2所使用的溶剂的缩写
所使用的溶剂的缩写列于表5-6。
表5-6溶剂缩写
5.3仪器信息和方法
5.3.1 XRPD
对于XRPD分析而言，使用PANalytacal Empyrean X射线粉末衍射分析仪。所使用的参数列于表5-7。
表5-7用于XRPD测试的参数
5.3.2 TGA/DSC
使用TA Q500/5000 TGA从TA仪上收集TGA数据。使用TA Q200/Q2000 DSC在TA仪上进行DSC。具体所使用的参数列于表5-8。
表5-8 DSC和TGA测试参数
5.3.3 HPLC
Agilent 1100 HPLC用于分析纯度和溶解度，详细方法列于表5-9和表5-10。
表5-9 HPLC方法的纯度测试
表5-10用于溶解度测试的HPLC方法
5.3.4 IC
用于对离子含量测量的IC方法列于下表5-11。
表5-11用于对离子含量测量的IC方法
5.3.5 PLM
偏光显微镜照片在Axio Lab上获得。室温下放置A1正置式显微镜。
5.3.6 DVS
通过SMS(表面测量系统)DVS Intrinsic测量DVS。相对于LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正25℃下的相对湿度。用于DVS测试的实际参数列于表5-12。
表5-12 DVS测试参数
5.3.7 1H NMR
使用DMSO-d6作为溶剂，在Bruker 400M光谱仪上采集1H NMR光谱。
5.3.8 pKa
根据生产厂商的说明在Sirius 3 T3 TM上确定pKa并且用于pKa测试的参数列于表5-13。
表5-13 pKa测试参数
5.4盐筛选中各晶型的表征
5.4.1盐酸盐晶型B
通过筛选总共获得两种盐酸盐晶型。在THF中通过溶液结晶(摩尔电荷1:1)获得盐酸盐晶型A(807919-07-D1)并在室温下，在EtOAc中通过反应结晶(摩尔比2:1，酸/碱)生成盐酸盐晶型B(807919-07-C2)。图69显示了XRPD图。盐酸盐晶型B的XRPD数据(峰位移在±0.2°范围内)显示主要峰在7.4，24.3和26.2，二级峰在6.7，15.4和20.3，并且三级峰在12.7，19.1和28.5。
对于盐酸盐晶型B而言，TGA和DSC数据(图62)显示了高达150℃下两步失重10.8％，以及分解前的多个吸热，并且在分解前在103.5℃，110.2℃，181.1℃，249.8℃和266.0℃(峰温度)具有五个吸热峰。通过HPLC/IC确定了化学计量为1.73(酸/碱)并且表5-15中，通过HPLC检测到99.2area％纯度。
表5-14盐酸盐晶型A(807919-07-D1)的HPLC纯度特性
表5-15盐酸盐晶型B(807919-07-C2)的HPLC纯度特性
5.4.2硫酸盐
通过筛选得到一种硫酸盐晶型。在室温下，在丙酮(摩尔比1:1)中通过溶液结晶生成硫酸盐晶型A(807919-07-A3)并且其XRPD图在图63中显示。根据图64所示的TGA和DSC数据可以看出，高达130℃下失重0.4％并且DSC曲线显示了210.1℃(起始温度)的吸热峰。在表5-16中，通过HPLC检测到99.3area％纯度并且通过HPLC/IC确定硫酸盐晶型A的化学计量为0.98(酸/碱)。
表5-16硫酸盐晶型A(807919-07-A3)的HPLC纯度特性
5.4.3磷酸盐
通过筛选得到一种磷酸盐晶型。在室温下，在MeOH/H2O中通过溶液结晶(摩尔比1:1)获得磷酸盐晶型A(807919-07-E5)并且其XRPD图在图65中显示。TGA和DSC曲线(图66)显示了高达150℃下失重0.5％并且由于熔融伴随分解在254.5℃(起始温度)可能具有吸热。而且，在表5-17中，通过HPLC检测到99.9area％纯度并且通过HPLC/IC确定磷酸盐晶型A的化学计量为0.92(酸/碱)。
表5-17磷酸盐晶型A(807919-07-E5)的HPLC纯度特性
5.4.4乙醇酸盐
通过筛选获得一种乙醇酸盐晶型。在室温下，在EtOH中通过反应结晶(摩尔比1:1)获得乙醇酸盐晶型A(807919-07-B9)。图67显示了XRPD图。乙醇酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在9.3，11.8和22.5，二级峰在14.4，19.7和25.6，并且三级峰在13.1，18.0和21.5。
根据图68中的TGA和DSC数据可以看出，在高达130℃下观察到失重0.9％并且DSC结果显示在分解前在206.0℃(起始温度)下具有尖锐的吸热峰。而且，在表5-18中，通过HPLC检测到99.7area％纯度并且通过1H NMR确定了乙醇酸盐晶型A(807919-07-B9)的化学计量为1.04(酸/碱)。
表5-18乙醇酸盐晶型A(807919-07-B9)的HPLC纯度特性
5.4.5马来酸盐
通过筛选获得一种马来酸盐晶型。在室温下，在THF中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成马来酸盐晶型A(807919-07-D4)。图69显示了XRPD图。
图70中的TGA和DSC结果显示了高达150℃下失重1.4％并且由于熔融在223.8℃(起始温度)下可能具有吸热峰。而且，在表5-19中，通过HPLC检测了99.3area％的纯度并且通过1H NMR推测化学计量比为0.98(酸/碱)。
表5-19马来酸盐晶型A(807919-07-D4)的HPLC纯度特性
5.4.6苹果酸盐
通过筛选获得一种苹果酸盐晶型。在室温下，在EtOH中通过反应结晶(电荷摩尔比1:1)生成苹果酸盐晶型A(807919-07-B10)。图71显示了XRPD图。
根据图72中的TGA和DSC数据可以看出，在高达130℃下失重0.8％并且由于熔融在193.3℃(起始温度)下可能具有尖锐吸热峰。而且，在表5-20中，通过HPLC检测了99.9area％的纯度并且通过1H NMR确定了化学计量比为1.04(酸/碱)。
表5-20苹果酸盐晶型A(807919-07-B10)的HPLC纯度特性
5.4.7己二酸盐
通过筛选获得一种己二酸盐晶型。在室温下，在EtOH中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成己二酸盐晶型A(807919-07-B14)。XRPD图和TGA/DSC曲线分别在图73和图74中显示。
在TGA中观察到在高达130℃下失重1.0％并且DSC结果显示由于熔融在217.7℃下可能具有吸热峰。而且，在表5-21中，通过HPLC检测100.0area％的纯度并且通过1H NMR推测得到己二酸盐晶型A(807919-07-B14)的化学计量为0.52(酸/碱)。
表5-21己二酸盐晶型A(807919-07-B14)的HPLC纯度特性
5.4.8马尿酸盐
通过筛选获得一种马尿酸盐晶型。在室温下，在EtOH中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成马尿酸盐晶型A(807919-07-B11)。XRPD图在图75中显示。马尿酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在5.9，9.5和12.1，二级峰在18.9，21.2和25.2，并且三级峰在10.8，23.3和29.2。
图76中的TGA和DSC结果显示在高达130℃下观察到失重2.8％并且在分解前在213.9℃(起始温度)下具有吸热峰。而且，在表5-22中，通过HPLC检测到99.6area％纯度并且通过1H NMR确定了化学计量为1.00(酸/碱)。
表5-22马尿酸盐晶型A(807919-07-B11)的HPLC纯度特性
5.4.9酒石酸盐
通过筛选获得总共三种酒石酸盐晶型。在室温下，分别在丙酮、MeOH/H2O(9:1,v/v)和EtOH中通过反应结晶生成酒石酸盐晶型A(807919-07-A6)，酒石酸盐晶型B(807919-07-E6)和酒石酸盐晶型C(807919-07-B6)，摩尔电荷比为1:1。图77显示了酒石酸盐晶型A的XRPD图。酒石酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.3，18.2和20.9，二级峰在9.1，19.4和25.9，并且三级峰在16.3，23.1和23.6。
图78显示了酒石酸盐晶型B的XRPD图。酒石酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在8.9，14.5和23.5，二级峰在11.3，16.9和24.2，并且三级峰在9.9，13.4和15.4。
图79显示了酒石酸盐晶型C的XRPD图。酒石酸盐晶型C的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.2，10.2和11.1，二级峰在9.3，13.8和18.9，并且三级峰在8.7，20.4和23.5。
对于晶型A而言，在高达130℃下观察到失重2.1％并且DSC数据(图80)显示在分解前在161.4℃(起始温度)下的吸热峰。对于晶型B而言，图81中的TGA和DSC结果显示在高达130℃下失重3.2％并且在分解前在144.9℃和245.8℃(峰温度)下具有两个吸热峰。对于晶型C而言，在TGA中观察到高达150℃失重2.1％并且DSC结果(图82)显示在分解前的240.9℃(起始温度)，在熔融前的72.2℃(峰温度)的吸热。
而且，通过1H NMR，对于晶型A而言，化学计量比确定为1.02(酸/碱)，对于晶型B和晶型C而言，化学计量比确定为0.52(酸/碱)。
5.4.10富马酸盐
通过筛选获得总共三种富马酸盐晶型。在室温下，分别在丙酮、MeOH/H2O(9:1,v/v)和EtOAc中通过反应结晶生成富马酸盐晶型A(807919-07-A7)，富马酸盐晶型B(807919-07-E7)和富马酸盐晶型C(807919-07-C7)。图83显示了富马酸盐晶型A的XRPD图。富马酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.4，9.9和18.4，二级峰在7.9，23.7和26.0，并且三级峰在7.2，13.3和25.2。
图84显示了富马酸盐晶型B的XRPD图。富马酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在10.0，12.4和17.2，二级峰在15.3，19.1和20.3，并且三级峰在17.2，22.6和24.9。
图85显示了富马酸盐晶型C的XRPD图。富马酸盐晶型C的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.7，9.1和26.6，二级峰在11.2，15.4和20.1，并且三级峰在13.7，19.4和21.1。
对于晶型A而言，TGA和DSC数据显示在高达150℃下失重0.8％并且在分解前在229.9℃，238.0℃和252.9℃(峰温度)下具有吸热峰(图86)。对于晶型B而言，TGA和DSC数据显示在高达100℃下失重4.2％并且在分解前在109.6℃，226.8℃，237.9℃和255.9℃(峰温度)下具有四个吸热峰(图87)。对于晶型C而言，TGA和DSC数据显示在高达100℃下失重0.4％并且在分解前在156.3℃，237.8℃和248.8℃(峰温度)下具有四个吸热峰(图88)。
而且，通过1H NMR，确定了晶型A至晶型C的化学计量为0.81，0.61和1.03(酸/碱)。
5.4.11柠檬酸盐
通过筛选获得总共两种柠檬酸盐晶型。在室温下，分别在丙酮和EtOH中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成柠檬酸盐晶型A(807919-07-A8)和柠檬酸盐晶型B(807919-07-B8)。图89显示了柠檬酸盐晶型A的XRPD图。柠檬酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.3，11.5和21.3，二级峰在14.9，17.6和19.6，并且三级峰在5.7，10.0和26.3。
图90显示了柠檬酸盐晶型B的XRPD图。柠檬酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.0，10.0和18.2，二级峰在8.2，12.1和21.5，并且三级峰在11.0，13.4和19.2。
对于晶型A而言，在高达100℃下失重0.3％并且DSC结果(图91)显示在分解前在163.1℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。对于晶型B而言，图92中的TGA和DSC数据显示在高达100℃下失重2.3％并且在分解前在195.3℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。
而且，在图108和图109中，通过1H NMR，确定了晶型A和晶型B的化学计量比为1.02和0.53(酸/碱)。
5.4.12乳酸盐
通过筛选获得总共两种乳酸盐晶型。在室温下，分别在EtOAc和丙酮中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成乳酸盐晶型A(807919-07-C12)和乳酸盐晶型B(807919-07-A12)。图93显示了乳酸盐晶型A的XRPD图。乳酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在5.6，7.5和9.0，二级峰在6.7，10.1和22.3，并且三级峰在8.4，13.2和19.2。
图94显示了乳酸盐晶型B的XRPD图。乳酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在5.8，7.6和9.4，二级峰在6.8，11.6和14.0，并且三级峰在8.5，18.8和25.6。
对于晶型A而言，在TGA中，在高达100℃下失重4.9％并且图95中的DSC结果显示在分解前在85.4℃，159.5℃和169.4℃(峰温度)下具有吸热峰。对于晶型B而言，图96中的TGA和DSC结果显示在高达100℃下失重0.6％并且在分解前在142.9℃和160.2℃(峰温度)下具有两个吸热峰。
而且，通过1H NMR，确定了乳酸盐晶型A和晶型B的化学计量比为1.07和0.96(酸/碱)。
5.4.13琥珀酸盐
通过筛选获得总共两种琥珀酸盐晶型。在室温下，在EtOAc和MeOH/H2O(9:1，v/v)中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成琥珀酸盐晶型A(807919-07-C13)和琥珀酸盐晶型B(807919-07-E13)。图97显示了琥珀酸盐晶型A的XRPD图。琥珀酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.4，7.1和9.9，二级峰在11.3，18.4和23.1，并且三级峰在5.0，20.1和24.9。
图98显示了琥珀酸盐晶型B的XRPD图。琥珀酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在10.5，17.5和23.9，二级峰在8.7，12.2和14.1，并且三级峰在16.6，19.7和22.3。
对于晶型A而言，图99中的TGA和DSC结果显示在高达130℃下失重2.0％并且分解前在174.4℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。对于晶型B而言，数据(图100)显示在高达100℃下失重4.6％并且在分解前在103.5℃，188.4℃和209.6℃(峰温度)下具有三个吸热峰。而且，通过1H NMR，确定了化学计量比为1.00和0.52(酸/碱)。
5.4.14对甲苯磺酸盐
通过筛选获得总共两种对甲苯磺酸盐晶型。在室温下，在EtOH和THF中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成对甲苯磺酸盐晶型A(807919-07-B15)和对甲苯磺酸盐晶型B(807919-07-D15)。图101显示了对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD图。对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在4.8，9.3和19.2，二级峰在14.9，16.3和19.7，并且三级峰在20.7，24.6和27.9。
图102显示了对甲苯磺酸盐晶型B的XRPD图。对甲苯磺酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.7，8.6和10.0，二级峰在13.5，15.5和19.9，并且三级峰在17.4，23.3和27.8。
对于晶型A而言，图103中的TGA和DSC结果显示在高达130℃下失重1.3％并且分解前在201.5℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。对于晶型B而言，数据(图104)显示在高达150℃下失重5.3％并且在分解前在61.1℃，185.4℃，189.9℃和201.9℃(峰温度)下具有四个吸热峰。而且，通过1H NMR，确定了晶型A和晶型B的化学计量比为0.89和0.92(酸/碱)。
5.4.15甲磺酸盐
通过筛选获得一种甲磺酸盐晶型。在室温下，在丙酮中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成甲磺酸盐晶型A(807919-07-A16)。图105显示了XRPD图。甲磺酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在8.6，12.7和25.8，二级峰在14.2，18.6和19.5，并且三级峰在16.4，17.4和21.3。
根据图106中的TGA和DSC数据可以看出，在高达130℃下失重1.5％并且分解前在206.6℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。而且，通过1H NMR确定了化学计量比为0.93(酸/碱)。
5.4.16草酸盐
通过筛选获得总共两种草酸盐晶型。在室温下，分别在EtOH和THF中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成草酸盐晶型A(807919-07-B17)和草酸盐晶型B(807919-07-D17)。图107显示了草酸盐晶型A的XRPD图。草酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在9.2，19.1和23.4，二级峰在14.5，17.7和25.0，并且三级峰在11.5，22.6和30.2。
图108显示了草酸盐晶型B的XRPD图。草酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在5.4，18.0和23.1，二级峰在9.9，10.9和27.8，并且三级峰在13.0，16.9和24.2。
对于晶型A而言，TGA和DSC数据(图109)显示在高达130℃下失重0.7％并且分解前在227.3℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。对于晶型B而言，TGA和DSC结果(图110)显示在高达130℃下失重1.8％并且在分解前在190.5℃和218.2℃(峰温度)下具有两个吸热峰。而且，通过HPLC/IC，确定了晶型A和晶型B的化学计量比为0.92和1.02(酸/碱)。
5.4.17龙胆酸盐
通过筛选获得总共两种龙胆酸盐晶型。在室温下，分别在丙酮和MeOH/H2O(9:1，v/v)中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成龙胆酸盐晶型A(807919-07-A18)和龙胆酸盐晶型B(807919-07-E18)。图111显示了龙胆酸盐晶型A的XRPD图。龙胆酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.7，10.0和22.9，二级峰在7.1，8.4和16.4，并且三级峰在14.4，18.4和20.5。
图112显示了龙胆酸盐晶型B的XRPD图。龙胆酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.3，10.1和24.2，二级峰在12.7，20.6和26.2，并且三级峰在11.1，14.8和15.8。
对于晶型A而言，TGA和DSC数据(图113)显示在高达150℃下失重4.9％并且分解前在145.5℃(起始温度)下具有吸热峰。对于晶型B而言，图114中的TGA和DSC结果显示在高达150℃下失重1.7％并且在分解前在148.5℃(峰温度)下具有吸热峰。而且，通过1H NMR，确定了晶型A和晶型B的化学计量比为0.99和1.00(酸/碱)。
5.4.18苯甲酸盐
通过筛选获得总共两种苯甲酸盐晶型。在室温下，分别在丙酮和MeOH/H2O(9:1，v/v)中通过反应结晶(摩尔比1:1)生成苯甲酸盐晶型A(807919-07-A19)和苯甲酸盐晶型B(807919-07-E19)。图115显示了苯甲酸盐晶型A的XRPD图。苯甲酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.9，20.8和21.5，二级峰在12.0，15.6和23.9，并且三级峰在8.7，19.9和29.4。
图116显示了苯甲酸盐晶型B的XRPD图。苯甲酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在7.7，12.5和18.8，二级峰在13.5，22.6和26.7，并且三级峰在19.8，21.4和24.4。
对于晶型A而言，TGA和DSC结果(图117)显示在高达130℃下失重0.6％并且在分解前在199.0℃(起始温度)下具有吸热峰。对于晶型B而言，图118中的TGA和DSC数据显示在高达100℃下失重4.0％并且在分解前在102.2℃和199.8℃(起始温度)下具有两个吸热峰。而且，通过1H NMR，推测了晶型A和晶型B的化学计量比为0.98和0.99(酸/碱)。
5.4.19硝酸盐
通过筛选获得总共两种硝酸盐晶型。在室温下，在THF和EtOH中通过溶液结晶(摩尔比1:1)生成硝酸盐晶型A(807919-07-D20)和硝酸盐晶型B(807919-07-B20)。图119显示了硝酸盐晶型A的XRPD图。硝酸盐晶型A的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在17.2，20.5和21.6，二级峰在9.1，10.1和12.0，并且三级峰在14.5，16.2和25.0。
图120显示了硝酸盐晶型B的XRPD图。硝酸盐晶型B的XRPD数据提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.7，9.1和25.5，二级峰在9.7，12.7和15.6，并且三级峰在14.4，20.1和26.8。
对于晶型A而言，图121中的TGA和DSC结果显示在高达130℃下失重1.6％并且分解前在212.5℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。对于晶型B而言，TGA和DSC结果(图122)显示在高达130℃下失重0.6％并且在分解前在217.6℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。而且，通过HPLC/IC，确定了晶型A和晶型B的化学计量比均为1.04(酸/碱)。
5.5硫酸盐多晶型筛选实验
5.5.1反溶剂添加
共进行18组反溶剂添加实验。将约15mg起始硫酸盐(807919-21-A)溶解于0.1毫升至2.5毫升溶剂中以获得澄清溶液，并且磁力搅拌溶液，随后每步骤添加0.2mL反溶剂直至出现沉淀或反溶剂总量达到15.0mL。分离获得的沉淀，进行XRPD分析。表5-23中的结果显示没有获得新的晶型。
表5-23反溶剂添加实验小结
*：在5℃下搅拌添加了反溶剂的澄清溶液两天后观察到固体；
**：在5℃下通过搅拌澄清溶液没有获得固体随后进行蒸发
5.5.2气固渗透
使用13种不同溶剂进行气固渗透试验。称取约10毫克起始硫酸盐(807919-21-A)于3毫升小瓶中，另取20毫升小瓶并向其中加入约2毫升挥发性溶剂。用盖密封该20毫升小瓶并在室温下静置7天，使得溶剂进行蒸发与样品发生相互作用。收集固体进行XRPD测试，结果在表5-24总结，其表明得到硫酸盐晶型A和B。
表5-24气固渗透实验小结
5.5.3气液渗透
进行了气液渗透实验。将约15毫克起始硫酸盐(807919-21-A)溶于合适的溶剂中以在3毫升小瓶中获得澄清溶液。随后向20毫升小瓶中添加3毫升挥发性溶剂。用盖密封该20毫升小瓶并于室温下静置足够长的时间以使有机蒸汽与溶液发生相互作用。分离沉淀进行XRPD分析。七天后，分离固体进行XRPD分析。实验结果如表5-25总结，其显示出仅获得一种硫酸盐晶型A。
表5-25气液渗透实验小结
5.5.4缓慢挥发
在八种条件下进行缓慢挥发实验。简言之，在3毫升玻璃小瓶中，将约15毫克起始硫酸盐(807919-21-A)溶于0.1至2.5毫升溶剂中。如果溶解不完全，使用尼龙膜(孔尺寸0.45μm)过滤悬浮液并且使用滤液无需后续步骤。在期望温度下，使
表5-26缓慢挥发实验小结
5.5.5聚合物诱导的结晶
在三种溶剂中对两套聚合物混合物进行聚合物诱导结晶实验。将约15毫克起始硫酸盐(807919-21-A)溶解于合适的溶剂中以在3毫升小瓶中获得澄清溶液。将约2毫克聚合物混合物加至3毫升玻璃小瓶中。所有样品在室温下进行挥发以诱导沉淀。分离固体进行XRPD分析。在表5-27中总结结果，其显示仅生成硫酸盐晶型A。
表5-27聚合物诱导结晶实验小结
混合聚合物A：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚氯乙烯(PVC)，聚醋酸乙烯酯(PVAC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)(质量比为1:1:1:1:1:1)
混合聚合物B：聚己酸内酯(PCL)，聚乙二醇(PEG)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)(质量比为1:1:1:1:1)
5.5.6室温悬浮搅拌
在室温下不同溶剂系统中进行悬浮搅拌试验。将约15毫克起始硫酸盐(807919-21-A)悬浮于1.5毫升玻璃小瓶中的0.5毫升溶剂中。在室温下磁力搅拌悬浮液持续5天之后，分离剩余的固体进行XRPD分析。在表5-28中总结实验结果，其表明除了硫酸盐晶型A之外还得到半硫酸盐晶型A。
表5-28室温悬浮搅拌转化实验小结
5.5.7 50℃悬浮搅拌
在50℃不同溶剂系统中进行悬浮搅拌转化试验。将约15毫克起始硫酸盐(807919-21-A)悬浮于1.5毫升玻璃小瓶中的0.3毫升溶剂中。在50℃下搅拌悬浮液持续6天之后，分离剩余的固体进行XRPD分析。在表5-29中总结实验结果，其表明仅得到硫酸盐晶型A。
表5-29 50℃悬浮搅拌转化实验小结
5.5.8缓慢冷却
在七种溶剂系统中进行缓慢冷却实验。在室温下，将约20毫克起始硫酸盐(807919-21-A)悬浮于3毫升玻璃小瓶中的1.0毫升溶剂中。随后将悬浮液加热至50℃，平衡约2小时并使用尼龙膜(孔尺寸0.45μm)将悬浮液过滤至新的小瓶。以0.1℃/分钟的速度使滤液缓慢冷却至5℃。将澄清溶液转移至-20℃进行冷却两天并且在室温下使最终澄清溶液进行挥发。在表5-30中总结实验结果，其表明生成硫酸盐晶型A和硫酸盐晶型B。
表5-30缓慢冷却实验小结
N/A：用于XRPD分析的固体有限
*：在-20℃下获得固体。
实施例2
1.概述
对瑞喹莫德(resiquimod)游离碱展开多晶型筛选，通过对发现的各晶型进行研究，选择性质较优的晶型进行评估并推荐优势晶型供后续药物开发使用。
对起始样品(批号：144875-48-9)进行了X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)表征。表征结果显示起始样品与游离碱晶型A一致，其为无水晶型。
以晶型A作为起始原料，在100种条件下通过反溶剂添加、缓慢挥发、缓慢冷却、悬浮搅拌转化、气相渗透和聚合物诱导结晶在内的多种方法进行多晶型筛选。基于XRPD比较，分离得到总共八种晶型，包括一种无水晶型(晶型A)、两种亚稳态晶型(晶型C和晶型F)、四种溶剂化物(晶型B，晶型D，晶型E和晶型G)，以及一种乙酸酯/乙酸共晶(样品H)。表征结果在表2-1中予以总结。如图144所显示的晶型间转化举例，在室温条件下储存或加热实验之后，所有亚稳态晶型和溶剂化物转化为晶型A，这说明晶型A在室温下是热力学稳定性的形式(RT，20±3℃)。
选择晶型A作为主要晶型并且进一步评估了吸湿性和固态稳定性。在25℃下使用动态蒸汽吸附(DVS)评估吸湿性并且结果说明晶型A是非吸湿的。在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下测试理化稳定性持续一周，并在80℃下测试理化稳定性持续24小时。没有观察到晶型变化或HPLC纯度降低，这说明在测试条件下晶型A具有良好的物理化学稳定性。
2.晶型表征
在100种实验条件下进行多晶型筛选，获得8种晶型，其中包括1种无水晶型(晶型A)、2种亚稳态晶型(晶型C/F)、4种溶剂化物(晶型B/D/E/G)和1种乙酸盐/乙酸共晶(样品H)。通过储存和加热实验研究了这些晶型间的转化关系，结果在图144中举例说明。
表2-1筛选所得各晶型的表征汇总
N/A：因晶型转变为晶型A而没有收集到数据
N/A*：未收集到数据。
表2-1a中描述了各个晶型的制备步骤。
表2-3各个盐的制备步骤
2.1无水晶型(晶型A)
起始样品(批号：144875-48-9，CP ID：807920-05-A)通过XRPD,TGA,DSC和HPLC表征。图124中的XPRP结果与晶型A参比(807919-05-A)一致。XRPD图在图141中显示并且XRPD图提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在8.9，12.4和17.7，二级峰在19.7，21.5和23.4，并且三级峰在16.5，20.1和26.7。
无水晶型A的TGA和DSC数据显示(图125)在高达100℃下失重2.5％并且在分解前在193℃(起始温度)下具有尖锐吸热峰。而且，在表2-2中，通过HPLC检测到99.4area％的纯度。考虑到所有结果，认为晶型A是无水晶型。
表2-2晶型A(807920-05-A)的HPLC纯度特性
2.2亚稳态晶型
2.2.1晶型C
晶型C在1,4二氧六环体系中生成。通过气固渗透，在1,4二氧六环中获得晶型C样品(8079120-11-A11)。如图126所示的XRPD图，晶型C在室温条件下干燥过夜之后转化为晶型A，这说明在室温条件下获得亚稳态晶型C。XRPD图提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在9.6，18.7和19.8，二级峰在12.1，14.5和21.2，并且三级峰在17.4，20.7和28.5。
2.2.2晶型F
晶型F样品(807920-09-A4)通过MEK中的缓慢冷却获得并且图127显示了XRPD图。XRPD图提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在10.4，16.5和21.2，二级峰在8.3，20.7和28.8，并且三级峰在12.5，17.7和24.8。
在室温存储2天之后，晶型F转化为晶型A，这说明晶型F在室温条件下是亚稳态的。
2.3溶剂化物
2.3.1晶型B
晶型B具有同晶型。其可在包括IBA/甲苯，EtOAc，THF/H2O等在内的若干种溶剂体系中制备。图128显示了晶型B的XRPD图。XRPD图提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在6.2，16.3和21.4，二级峰在12.3，22.3和24.7，并且三级峰在20.4，27.0和28.4。
生成了三个批次的同晶型B。批次1：TGA和DSC数据(图129)显示在高达165℃下失重10.8％并且在分解前在158.4℃和192.9℃下具有两个吸热峰。批次2：TGA和DSC数据(图130)显示在高达150℃下失重9.3％并且在分解前在146.7℃和191.9℃下具有两个吸热峰。批次3：TGA和DSC数据(图131)显示在高达160℃下失重6.5％并且在分解前在143.7℃和194.4℃下具有两个吸热峰。
而且，1H NMR确定了晶型B样品(807920-08-A7)中EtOAc含量为5.2％，这说明晶型B是EtOAc溶剂化物(807920-08-A7)。而且，1H NMR确定了晶型B样品(807920-12-A2)中的THF含量为6.1％，这说明晶型B是THF溶剂化物(807920-12-A2)。
表2-3晶型B(807920-07-A13)加热前后的HPLC纯度特性
2.3.2晶型D
在DMAc/MTBE中通过气液渗透制备得到晶型D样品(807920-12-A9)。XRPD图在图157中显示。XRPD图在图132中显示并且提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在8.7，17.6和23.9，二级峰在11.2，21.2和22.8，并且三级峰在9.1，15.5和16.9。TGA和DSC数据(图133)显示了在高达90℃下失重18.4％并且在分解前在87.2℃和190.2℃(起始温度)下具有两个吸热峰。而且，1H NMR确认了晶型D样品中DMAc含量为18.3％，这说明晶型D为DMAc溶剂化物。
2.3.3晶型E
在NMP/MTBE中生成晶型E。晶型E样品通过在室温下在NMP/MTBE(1:2，v/v)中进行悬浮搅拌得到。图134显示了XRPD图。XRPD图提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在8.7，17.9和23.9，二级峰在16.9，21.3和22.9，并且三级峰在9.2，11.2和12.5。TGA和DSC数据(图135)显示了在高达120℃下失重25.5％并且在分解前在134.0℃和187.4℃(峰温度)下具有两个吸热峰。而且，1H NMR显示了检测到NMP含量为22.9％，这与TGA失重一致，这说明晶型E为NMP溶剂化物。
2.3.4晶型G
在苯甲醚中生成晶型G。晶型G样品(807920-19-F)通过从50℃至-20℃的快速冷却而获得并且XRPD图在图136中显示。XRPD图提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在9.7，13.3和19.2，二级峰在8.9，13.8和28.0，并且三级峰在12.4，20.6和23.4。TGA和DSC数据(图137)显示了在高达100℃下失重14.6％并且在分解前在64.5℃和193.0℃(起始温度)下具有两个吸热峰。1H NMR结果说明检测到苯甲醚含量为12.4％，这与TGA的第二失重一致，这说明晶型G为苯甲醚溶剂化物。
2.4盐/共晶(样品H)
样品H(807920-22-A1)通过在乳酸乙酯/n-己烷中添加反溶剂以及额外的乙酸(摩尔比0.4:1，酸/碱)获得，并且通过在乳酸乙酯/n-己烷(乳酸乙酯中检测到乙酸含量)添加反溶剂生成晶型A和样品H的混合物。图138中显示的XRPD图提供(峰位移在±0.2°范围内)主要峰在9.7，13.3和19.2，二级峰在8.9，13.8和28.0，并且三级峰在12.4，20.6和23.4。TGA和DSC数据(图139)显示了在高达100℃下失重14.6％并且在分解前在64.5℃和193.0℃(起始温度)下具有两个吸热峰。而且，通过1H NMR确定了乙酸含量为0.47:1(摩尔比，酸/碱)。结合表征数据，推测样品H是乙酸盐/乙酸共晶。
3.主要晶型A的评估
因为所有溶剂化物和亚稳态晶型在存储或加热实验之后均转化为晶型A，所以无水晶型A在室温下是热力学稳定的并且选择其进行进一步的吸湿性和固态稳定性评估。结果显示：1)晶型A是非吸湿的，这是由DVS中吸水量有限而证明；2)晶型A在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下具有良好的理化性质持续一周并且在80℃下具有良好的理化性质持续24小时。
3.1吸湿性
在25℃下收集了DVS等温线以研究固态稳定性作为无水晶型A(807919-05-A)的湿度的函数。在0％RH下对固体进行预干燥以在开始测试之前除去未结合的溶剂或水。如图140中显示的DVS曲线所示，观察到在高达80％RH下吸水量为0.1％，这说明晶型A(807919-05-A)是非吸湿性的。而且，在DVS测试之后没有观察到晶型改变(图140)。
3.2固态稳定性
在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下评估晶型A(807919-05-A)的物理化学稳定性持续1周并且在80℃(密封)条件下评估晶型A的物理化学稳定性持续24小时。通过XRPD和HPLC表征样品稳定性，并且结果在表3-1和图142中总结。没有观察到HPLC纯度或晶型的改变，这说明在测试条件下晶型A(807919-05-A)具有良好的物理化学稳定性。
表3-1晶型A(807919-05-A)稳定性评估汇总
*：详细数据可参考盐筛选部分-报告CP261603。
4.结论
使用化合物001游离碱晶型A作为起始原料，进行了总共100种多晶型筛选实验，并且固体的XRPD分析揭示了获得八种晶型。晶型识别结果显示出一种无水晶型(晶型A)，两种亚稳态晶型(晶型C/F)，四种溶剂化物(晶型B/D/E/G)和一种乙酸盐/乙酸共晶(样品H)。晶型间转化结果显示晶型B至晶型G在加热或存储之后均转化为晶型A，这说明晶型A具有良好的物理稳定性。晶型A还进一步评估了其吸湿性和固态稳定性。结果显示晶型A是非吸湿的并且在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下具有良好的理化特性持续一周，在80℃条件下具有良好的理化特性持续24小时。结合上述表征结果可以看出，晶型A推荐用于进一步药物研发。
5.其他
5.1样品信息
接收到的起始原料直接用于多晶型筛选和评估实验，具体信息在表5-1中提供。
表5-1起始原料的具体信息
N/A:无信息
5.2所使用的溶剂的缩写
在表5-2中列出了溶剂缩写。
表5-2溶剂缩写
5.3仪器信息和方法
5.3.1 XRPD
PANalytacal Empyrean X射线粉末衍射分析仪用于XRPD分析。XRPD中所使用的参数列于表5-3。
表5-3 XRPD测试参数
5.3.2 TGA和DSC
使用TA仪器的TA Q500/Q5000 TGA收集TGA数据。使用TA仪器的Q200/Q2000 DSC进行DSC。所使用的具体参数列于表5-4。
表5-4 DSC和TGA测试参数
5.3.3 HPLC
Aglient 1100 HPLC用于分析纯度，具体方法列于表5-5。
表5-5用于纯度测试的HPLC方法
5.3.4 DVS
DVS通过SMS(表面测量系统，Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic进行测量。25℃下的相对湿度用LiCl,Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试的实际参数列于表5-6。
表5-6 DVS测试参数
5.3.5液态核磁(Solution NMR)
液态NMR在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
5.4多晶型筛选实验
在室温下测试了起始样品(807920-05-A)的稳定性。将约2毫克固体加至3毫升玻璃小瓶中。随后向小瓶中滴加溶剂(100μL/次)直至固体溶解或总体积达到1毫升。表5-7中总结的结果用于指导多晶型筛选的溶剂选择。
多晶型筛选实验使用不同的结晶方法或固体转化方法进行。所使用的方法以及所识别的晶型在表5-8中予以总结。
表5-7起始样品(807920-05-A)在室温下的粗略溶解度
表5-8多晶型筛选实验的结果汇总
5.4.1反溶剂添加
共进行20组反溶剂添加实验。将约15毫克起始材料(807920-05-A)溶解于0.1-2.3毫升溶剂中，获得澄清溶液，磁力搅拌溶液，随后以每次0.2毫升的量添加反溶剂，直至出现沉淀或反溶剂总量达到15.0毫升。分离获得的沉淀用于XRPD分析。表5-9中的结果显示除了晶型A之外还生成了晶型B，晶型G和样品H。
表5-9反溶剂添加实验结果小结
*：在5℃下搅拌添加了反溶剂的澄清溶液2天后观察到形成固体；
**：5℃下搅拌澄清溶液没有获得固体，随后进行蒸发
5.4.2缓慢挥发
在10种条件下进行缓慢挥发试验。简言之，将约15毫克起始样品(807920-05-A)溶解至3毫升小瓶中的1.0-2.0毫升溶剂中。如果溶解不完全，使用尼龙膜(0.45μm孔径)过滤悬浮液并且使用滤液进行后续步骤。在室温下，使密封的小瓶中视觉上澄清的溶液进行挥发。分离固体进行XRPD分析，并且表5-10中总结的结果表明得到晶型A和晶型B。
表5-10缓慢挥发实验结果小结
5.4.3缓慢冷却
在10中溶剂体系中进行缓慢冷却实验。在室温下，将大约15毫克起始原料(807920-05-A)悬浮于3毫升玻璃小瓶中的1.0毫升溶剂中。随后将悬浮液加热至50℃，平衡约2小时并使用尼龙膜(0.45μm孔径)进行过滤。以0.1℃/分钟的速度将滤液缓慢冷却至5℃。将获得的固体在5℃下等温保持，随后分离用于XRPD分析。将澄清溶液转移至-20℃，如果溶液仍然澄清，使其在室温下进行挥发。表5-11的结果表明除了晶型A之外还生成晶型B，晶型F和晶型G。
表5-11缓慢冷却实验结果小结
缓慢冷却未获得固体并且所有样品均转移至-20℃。
*：固体量较少，转至室温挥发。
5.4.4聚合物诱导结晶
在七种溶剂中通过两套聚合物混合物进行聚合物诱导结晶实验。将大约15毫克起始原料(807920-05-A)溶解至合适的溶剂中以在3毫升小瓶中获得澄清溶液。将大约2毫克聚合物混合物添加至3毫升玻璃小瓶中。所有样品在室温下进行挥发以诱导沉淀产生。分离固体进行XRPD分析。表5-12中总结的结果表明生成了晶型A和晶型B。
表5-12聚合物诱导结晶实验结果小结
混合聚合物A：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚氯乙烯(PVC)，聚醋酸乙烯酯(PVAC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)(质量比：1:1:1:1:1:1)
混合聚合物B：聚己酸内酯(PCL)，聚乙二醇(PEG)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，海藻酸钠(SA)和羟乙基纤维素(HEC)(质量比：1:1:1:1:1)
5.4.5气固渗透
使用13种不同的溶剂进行气固渗透实验。称取大约10毫克起始原料(807920-05-A)至3毫升小瓶中，将该小瓶置于带有2毫升挥发性溶剂的20毫升小瓶中。用盖子密封20毫升小瓶并将其在室温下保持7天，这使得溶剂蒸汽接触样品。通过XRPD对固体进行测试并且表5-13中总结的结果显示生成了晶型A和晶型C。
表5-13气固渗透实验结果小结
5.4.6气液渗透
进行气液渗透实验。将大约15毫克起始原料(807920-05-A)溶解于合适的溶剂中以在3毫升小瓶中获得澄清溶液。随后，将该溶液置于带有3毫升挥发性溶剂的20毫升小瓶中。用盖子密封20毫升小瓶并在室温下保持足以使有机蒸汽与溶液发生相互作用的时间。分离沉淀进行XRPD分析。六天后，分离固体进行XRPD分析。表5-14中总结的结果显示除了晶型A之外还生成了晶型B，晶型D和晶型E。
表5-14气液渗透实验结果小结
5.4.7室温悬浮搅拌
在不同的溶剂体系中，在室温下进行悬浮搅拌转化实验。将大约15毫克起始原料(807920-05-A)悬浮于1.5毫升玻璃小瓶中的0.5毫升溶剂中。在将悬浮液在室温下磁力搅拌3天之后，分离剩余的固体进行XRPD分析。表5-15中总结的结果显示仅得到了晶型A。
表5-15室温悬浮搅拌试验结果小结
5.4.8 50℃悬浮搅拌
在不同的溶剂体系中，在50℃下进行悬浮搅拌转化实验。将大约15毫克起始原料(807920-05-A)悬浮于1.5毫升玻璃小瓶中的0.3毫升溶剂中。在将悬浮液在50℃下搅拌3天之后，分离剩余的固体进行XRPD分析。表5-16中总结的结果显示得到了晶型A和晶型C。
表5-16 50℃悬浮搅拌转化实验结果小结
上述公开内容是示例性实施方式。本领域技术人员应该理解本申请公开的技术是在实践中实施本发明效果较好的代表性技术。然而，本领域技术人员根据本公开内容应该理解，在不背离本发明的实质和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行改变并仍然获得相同或相似的结果。
除非另有说明，本申请说明书和权利要求中用到的所有表示成分和性能的数值比如分子量、反应条件等应理解为在任何情况下都可以冠以“约”而进行修改。因此，除非另有与此相反的说明，本申请说明书以及权利要求书中所采用的数值参数都是近似值，可根据本发明所期望得到的性能而进行变化。至少，无意限制等同原则对权利要求保护范围的适用，每一个数值参数至少都应该根据所记载的有效位数并运用一般的四舍五入法进行解释。虽然记载在本发明的宽泛保护范围中的的数值范围和数值参数是近似值，但是记载在具体实施例中的数值都是尽可能精确的。不过，任何数值都有一些固有误差，这些误差必然源于测试测量中存在的标准偏差。
除非另有特别说明或者根据上下文明显存在矛盾，描述本发明尤其是权利要求时所使用的术语“一”、“一个”、“这个”以及类似的指代用词应当解释成涵盖单数和复数形式。数值范围的记载只是意欲作为一种简写方法用来分别指代落入该范围内的每一个单值。除非另有说明，每一个单值都被并入本说明书中，就好像是对其单独进行记载一样。除非另有说明或根据上下文明显存在矛盾，文中所描述的各种方法的步骤都能以任何合适的顺序执行。文中所提供的任意和所有的示例、或示例性语言(例如“诸如”)的使用，仅仅为了更好地阐明本发明，并不用于限定本发明的保护范围，除非在权利要求中有明确限定。说明书中没有文字应当被理解成表示未记载到权利要求中的要素为实施本发明所必需。
本发明的各种替换要素或实施方式的组合都不应该被理解为是限定性的。每一个组合中的元素都可以指代或者被要求其单独存在，或者跟组合内其他元素或本发明中的其他要素一起存在。出于便利性和/或专利性的原因，预期一个组合内可以加入或者剔除一个或更多的元素。当加入和剔除发生时，说明书被视为包含了更改后的组合，从而完成了对权利要求书上所使用的所有马库什组的书面描述。
文中对于本发明的某些实施方式进行了描述，包括发明人所知晓的实施本发明的最佳方式。当然，本领域的普通技术人员在读完前面的描述后，到所描述的实施方式的变形方式对他们而言就会变得显见。除特别说明以外，发明人预期本领域技术人员可在适当时使用这些变形方式，并且发明人希望将本发明付诸于实践。因此，本发明包含了权利要求书中所记载的主题的所有修改和等同方式，这些修改和等同方式为所适用的法律所允许。而且，除特别指明或根据上下文明显存在矛盾，本发明囊括了上述要素所有可能的变形方式的任何组合。
除此之外，说明书上引用了许多专利和出版物文献。上面所引用的每一份参考文献和出版物都分别以引用的方式全文并入于本申请中。
权利要求书中可以通过“由......构成”或“基本由......构成”之类的语言对本申请所公开的具体实施方式作进一步限定。当过渡语句“由......组成”用在权利要求书中时，无论是在原始提交文件中出现还是通过修改的方式增加，该过渡术语都不包括任何权利要求书中没有具体说明的要素、步骤或者成分。过渡术语“基本由......组成”将权利要求的范围限定至特定的材料或步骤以及那些并未实质上对基本特征和能带来新颖性的特征造成影响的因素。本发明中照此撰写的要求保护的实施方式在文中被固有地或明确地描述和启用。
最后，需要理解的是文中所公开的本发明的实施方式用于说明本发明的基本原理。可以采用的其他变形方式落入本发明的保护范围。因此，举例来说(并非限制性的)，可以依照本申请的教导利用本发明的替代方案。因此，本发明不局限于本申请所记载和图示的内容。
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