阅读说明：本技术 一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的方法 (Method for preparing 3- (3-chloropropyl) -4-oxopyrrolidine-1-carboxylic ester ) 是由 杨汉荣 李涛 王博 于 2019-12-04 设计创作，主要内容包括：本发明提出一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)的方法。该方法以甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)为原料,与氯甲酸酯(VII)反应生成中间体乙氧羰基甘氨酸酯(VI)；中间体(VI)再与丙烯酸酯(V)在碱性条件下环合得到吡咯烷酮中间体(IV)；中间体(IV)与1,3-卤代氯丙烷(III)反应,得到中间体(II)后,在酸性条件下脱羧,即可得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)。与老工艺相比,该工艺缩短了工艺步骤,简化了工艺操作,大大降低了三废的排放和成本,有利于工业化放大生产。<Image he="230" wi="458" file="DEST_PATH_IMAGE002.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a method for preparing 3- (3-chloropropyl) -4-oxopyrrolidine-1-carboxylic ester (I). The method takes glycinate or acceptable salt (VIII) thereof as raw material, and reacts with chloroformate (VII) to generate intermediate ethoxycarbonyl glycinate (VI); the intermediate (VI) is cyclized with the acrylate (V) under the alkaline condition to obtain a pyrrolidone Intermediate (IV); and (3) reacting the Intermediate (IV) with 1, 3-halogenochloropropane (III) to obtain an intermediate (II), and decarboxylating under an acidic condition to obtain the 3- (3-chloropropyl) -4-oxopyrrolidine-1-carboxylic ester (I). Compared with the prior art, the process has the advantages of shortening process steps, simplifying process operation, greatly reducing the discharge of three wastes and cost, and being beneficial to industrial scale-up production.)

一种制备3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的方法

技术领域

本发明涉及莫西沙星中间体合成技术领域，更具体地，涉及3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯的合成技术领域。

背景技术

莫西沙星(Moxifloxacin)（如式(A)所示）是人工合成的喹诺酮类抗菌药，莫西沙星（moxifloxacin）是第三代喹诺酮类光谱抗菌药物，1999年上市至今在临床上广泛应用于治疗呼吸道感染如获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性细菌性鼻窦炎等。具有抗菌性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等优点。

其中(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(B)是合成莫西沙星的关键中间体。对于中间体B的合成，早期的方法是3,4-吡啶二羧酸为起始原料，与胺类化合物关环后高压氢化吡啶环，再还原酰胺的羰基，最后再拆分得到。由于高压氢化对设备要求较高，还原酰胺要用到昂贵的还原试剂，还涉及到手性的拆分，所以这个方法用的越来越少。

首次报道3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)合成的专利是CN103044418B，其方法以1-苄基-3-乙氧羰基-4-氧代吡咯烷3为原料，在碱的存在下与1-碘-3-氯丙烷反应，得到中间体1-苄基-3-乙氧羰基-3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷4，再脱羧得到1-苄基-3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷5，最后用乙氧羰基取代苄基得到了产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)，用于合成(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(B)。其中中间体1-苄基-3-乙氧羰基-4-氧代吡咯烷3的合成是以丙烯酸乙酯为原料，与苄胺连接得到中间体1后，再与氯乙酸乙酯反应得到中间体2，再通过Dickmann酯缩合得到中间体3。

这条路线步骤较长，总共需要6步才能完成，而且中间体多不稳定，较难纯化，使

得工业生产难控制，产生的废弃物较多。

随后，专利CN108863886A报道了另一种3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)的合成方法。该方法以丙烯酸乙酯和甘氨酸乙酯为原料，通过拼接得到中间体6，不经过苄基，直接用乙氧羰基保护得到中间体7，然后通过Dickmann酯缩合得到中间体3，同样中间体3再与1-溴-3-氯丙烷反应得到中间体9后，最后脱羧即可得到产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(I)。

这条路线的步骤减少为5步，省去了用苄基保护，相比CN103044418B的路线有一定的进步。但中间体9在碱性条件下脱羧，由于产物3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(I)在碱性条件下会自身反应，容易生成较多的副产物。

发明内容

为了避免上述生产工艺的缺点，本发明进一步改进了合成工艺。本发明以甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)为原料，与氯甲酸酯(VII)反应生成乙氧羰基甘氨酸酯中间体(VI)；中间体(VI)再与丙烯酸酯(V)在碱性条件下环合的同时，发生Dickmann酯缩合得到吡咯烷酮中间体(IV)；中间体(IV)与1,3-卤代氯丙烷 (III)反应，得到中间体(II)后，在酸性条件下脱羧，即可得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)。

其中，R、R₁、R₂可分别代表C_1~4烷基、苄基。

与以前的工艺相比，该工艺将反应步骤进一步缩短为4步，简化了工艺操作，大大降低了三废的排放和成本，有利于工业化放大生产。

该方法包含以下几个步骤：

步骤1：甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)与氯甲酸酯(VII)反应，生成中间体(VI)；

步骤2：中间体乙氧羰基甘氨酸酯(VI)再与丙烯酸酯(V)在碱的作用下环合得到吡咯烷酮中间体(IV)；

步骤3：中间体(IV)与1,3-卤代氯丙烷中间体(III)在合适的条件下反应，得到中间体(II)；

步骤4：中间体(II)在酸的存在下脱羧，得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸酯(I)。

步骤1中的甘氨酸酯或其可接受的盐(VIII)包含甘氨酸乙酯的盐酸盐、甘氨酸甲酯的盐酸盐。氯甲酸酯(VII)包含氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯。

较佳的，采用甘氨酸乙酯的盐酸盐。

较佳的，步骤1中的反应条件包括以甲苯或烷烃作溶剂。

较佳的，步骤1中的反应条件以无机碱或三乙胺作碱；无机碱包括碳酸钾或者碳酸钠。

较佳的，步骤1中的反应温度为15~35^oC。

步骤2中所述的丙烯酸酯(V)包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯；

较佳的，为丙烯酸乙酯。

步骤2中所述的碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠；

较佳的，为甲醇钠、乙醇钠。

较佳的，步骤2中的反应温度为40~60^oC。

步骤3中1,3-卤代氯丙烷包括1,3-二氯丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-碘-3-氯丙烷；

较佳的，为1-溴-3-氯丙烷。

步骤3中所述的反应条件包括以甲苯或烷烃作溶剂，或者无溶剂反应；

较佳的，采用甲苯或无溶剂反应。

较佳的，步骤3以无机碱或三乙胺作碱；无机碱包括碳酸钾或者碳酸钠。

较佳的，步骤3中反应温度为10~30^oC。

步骤4中所述的酸包括盐酸、硫酸；

较佳的，为硫酸。

步骤4中以醇、水或醇与水的混合体系作溶剂；

较佳的，为醇与水的混合体系。

较佳的，步骤4中的反应温度为40~60^oC。

本发明的有益之处在于：

1、与原有工艺相比，本发明调整了制备中间体(III)的合成顺序，先将甘氨酸酯(VIII)与氯甲酸酯(VII)反应，再与丙烯酸酯(V)反应，这样可以避免了过度烷基化，提高了中间体的收率和纯度。

2、本发明一步即可实验从中间体(VI)到中间体(II)的转化，合并了拼接反应与Dickmann酯缩合反应，减少了反应步骤，提高了生产效率。

3、本发明在中间体(II)水解脱羧时采用硫酸催化，不但可以减少副反应的发生，而且硫酸水溶液还可以套用数次，从而减少了三废的排放。

4、本发明总收率高，从以前的50%提高到70%以上，降低了生产成本，有利于工业化生产。

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。

实施例1：

1、在反应瓶中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(VIII)225g，水750 g，搅拌溶解，降温至10^oC内，维持温度，分批加入碳酸钠中和，搅拌15分钟，滴加213g氯甲酸甲酯(VII)，2小时滴加完毕，维持温度15^oC反应2小时，监控反应完全，加入甲苯650 g、432g萃取两次，合并有机相，得到甲氧羰基甘氨酸甲酯(VI)的甲苯溶液，然后直接下一步反应，粗品收率100%。

2、在反应瓶中加入甲氧羰基甘氨酸甲酯(VI)的甲苯溶液，补加甲苯280 g，丙烯酸甲酯162g和甲醇钠121g，搅拌下，升温至40^oC，维持温度3小时，监控反应完全，降温至室温，滴加醋酸，搅拌15分钟，加入水1200 g，分层，水相用甲苯650 g萃取两次，合并有机相，浓干、得到4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(IV) 341.4g，两步收率88.6%。

3、搅拌下，在反应瓶中加入4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(IV) 264.6 g，1-碘-3-氯丙烷1005.6g和无水碳酸钠203.5g，控制温度10^oC，维持温度24小时，监控反应完全，将稀盐酸（282g水+34g盐酸）加入体系中，用二氯甲烷750 g、375g萃取两次，有机相浓干、得到950g粗品油状物。将粗品用罗茨泵减压蒸馏，得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(II)343.2g，收率95.6%。

4、在反应瓶中加入3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二甲酯(II)243.0g，浓盐酸970g和95%乙醇50 g，升温至40^oC，维持温度24小时，监控反应完全，浓缩回收乙醇30 g，降温至室温，用甲苯560g、440g、440g萃取三次，合并有机相，浓干、得到产品3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸甲酯(I) 203.2 g，含量82%，收率85.6%。

该工艺4步总收率73.2%。

实施例2：

1、在反应瓶中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(VIII)500 g，水1500 g，搅拌溶解，降温至15^oC内，维持温度，分批加入碳酸钠中和，搅拌15分钟，滴加427 g氯甲酸乙酯(VII)，2小时滴加完毕，维持温度25^oC反应2小时，监控反应完全，加入甲苯1300 g、865 g萃取两次，合并有机相，得到乙氧羰基甘氨酸乙酯(VI)的甲苯溶液，然后直接下一步反应，粗品收率99.9%。

2、在反应瓶中加入乙氧羰基甘氨酸乙酯(VI)的甲苯溶液，补加甲苯560 g，丙烯酸乙酯378 g和乙醇钠306.2 g，搅拌下，升温至60^oC，维持温度3小时，监控反应完全，降温至室温，滴加醋酸，搅拌15分钟，加入水2500 g，分层，水相用甲苯1300 g萃取两次，合并有机相，浓干、得到4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(IV)702.5 g，两步收率85.3%。

3、搅拌下，在反应瓶中加入4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(IV)563.56 g，1-溴-3-氯丙烷1548.8 g和三乙胺311.1 g，控制温度30^oC，维持温度24小时，监控反应完全，将稀盐酸（563.5 g水+67.6 g盐酸）加入体系中，用二氯甲烷1500 g、750 g萃取两次，有机相浓干、得到1870.8 g粗品油状物。将粗品用罗茨泵减压蒸馏，得到3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(II) 729.7g，收率96.9%。

4、在反应瓶中加入3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1,3-二羧酸二乙酯(II)509.4g，浓硫酸/水（937.3 g/500 g）和95%乙醇100 g，升温至60^oC，维持温度24小时，监控反应完全，浓缩回收乙醇50 g，降温至室温，用甲苯1132 g、882 g、882 g萃取三次，合并有机相，浓干、得到产品3-(3-氯丙基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸乙酯(I) 336.2 g，含量80%，收率86.4%。

该工艺4步总收率71.5%。

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。