背景技术

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的应用已成为肿瘤治疗领域最有前景的方法之一。与化疗、放疗或靶向治疗这些靶向肿瘤细胞的疗法不同，ICls可直接恢复被肿瘤介导的抑制的宿主抗肿瘤免疫反应。在已发现的多种免疫调节剂中，程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)/程序性细胞死亡蛋白配体1(programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)轴导致的T细胞免疫抑制在慢性感染和肿瘤中得到了广泛的研究。因此靶向PD-1或PD-L1的抗体已被开发并批准用于治疗多种晚期肿瘤。但PD-1/PD-L1抗体进一步的临床应用中仍存在着广泛的挑战。

在绝大多数未经挑选的实体瘤中，单独使用PD-1/PD-L1抑制剂的有效率并不高，10-30％左右(经典霍奇淋巴瘤除外)。因此，有效地筛选出能够对PD-1/PD-L1抑制剂产生反应的患者具有重要的临床意义。

很多小分子和蛋白与某些特定的疾病紧密相关，被称为疾病的标志物。基于生物标志物的肿瘤治疗方式比传统疗法有很大的优势，2006-2015年，在药物申请中，具备生物标志物药物的批准率是不具备生物标志物药物的三倍。由此，生物标志物也成为了抗癌药开发过程中关键的一部分。借助生物标志物，可以遴选出更符合条件的患者，进而对症治疗，获得更好的治疗效果。比如PD-L1。FDA等药监部门已批准PD-1/PD-L1抑制剂用于治疗多种以PD-L1状态为生物标记物的肿瘤。但PD-L1并没有被权威部门认定为标准的与预后有关系的生物标记物，相关研究还在进行中。由于截止值水平、抗体检测、免疫细胞表达、时机和异质性的差异，PD-L1表达作为预测性生物标志物的稳健性仍有争议。

微卫星不稳定性(Microsatellite instability，MSI)和错配修复功能缺陷(Mismatch repair deficient，dMMR)也已用于预测部分瘤种对免疫抑制剂的反应。MSI是基因组微卫星灶超突变的一种表现形式，由dMMR导致，MSI分为高度不稳定型(MSI-H)、低度不稳定型(MSI-L)和稳定型(MSS)，MSI-H代表的意义基本等同于dMMR。如果患者的肿瘤组织病灶检测为MSI-H/dMMR，则意味着体细胞过度突变，肿瘤表达出很多新抗原，这使得肿瘤很容易被免疫系统所识别，进而增加被免疫细胞杀伤的机会。

EBV感染的癌症主要涉及胃癌和鼻咽癌，近年来，一些研究者提出，EBV感染的癌种可能对免疫治疗响应率更高。

实体瘤包括肺癌、胃癌、尿路上皮癌、头颈鳞癌、结直肠癌、子宫内膜癌等。

肺癌

原发性肺癌(primary lung cancer，PLC)是世界范围内最常见的恶性肿瘤。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)两大类。肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤，在21世纪开展的第三次死因回顾调查则显示肺癌已居癌症死亡原因首位。肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。根据驱动基因的情况，选择不同的治疗方案。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常见的病理类型，大多数NSCLC患者确诊时已属晚期。驱动基因突变阴性患者目前治疗仍以化疗为主，总体预后较差，改善治疗现状、获得长期生存是晚期NSCLC患者最迫切的需求。

胃癌

胃癌(Gastric Carcinoma)是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤。在我国胃癌发病率仅次于肺癌居第二位，死亡率排第三位。全球每年新发胃癌病例约120万，中国约占其中的40％。我国早期胃癌占比很低，仅约20％，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50％。

在中国，目前针对胃癌的药物治疗主要包括化学治疗药物和分子靶向治疗药物，已经有比较充分的循证医学证据。氟尿嘧啶类、铂类和紫杉类是晚期胃癌的主要化疗药物，一线化疗方案，以氟尿嘧啶类药物为基础，联合铂类和(或)紫杉类组成二药或三药化疗方案。对HER2阳性的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。适应人群为既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗HER2治疗的二线及以上治疗患者。在晚期胃癌的三线或二线治疗中已有前瞻性研究结果支持免疫检查点抑制剂可改善生存期。

尿路上皮癌

膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。尿路上皮癌(简称UC)是指从肾脏出口到尿道的上皮性结构发生肿瘤，90％-95％来源于膀胱，是最常见的一种膀胱癌。全球范围内膀胱癌发病情况：发病率位居所有恶性肿瘤第11位，其中男性发病率为9.0/10万，位列男性恶性肿瘤的第7位；女性为2.2/10万，位列女性十位之后；死亡率位居所有肿瘤的第十三位，男性及女性死亡率分别为3.2/10万0.9/10万，死亡率位列男性恶性肿瘤第9位。

在免疫治疗获批之前，化疗是局部晚期或者转移性尿路上皮癌患者的唯一治疗选择，其中对于适合顺铂治疗的患者来说，一线含顺铂化疗方案的ORR约为49％，OS约14-15个月，不适合顺铂化疗方案的患者，接受含卡铂化疗方案的ORR约为30-40％，OS＜10个月；当含铂化疗失败后，患者继续接受二线紫杉类化疗方案的ORR仅为12％，OS约为7个月。

免疫治疗获批后，局部晚期和转移性膀胱癌一线获批的免疫药物包括Atezolizumab和Pembreolizumab，二线药物包括Pembreolizumab、Durvalumab、Atezolizumab、Nivolumab和Avelumab。这些药物的获批提高了晚期二线尿路上皮癌的疗效，ORR从12％提升到27％，其中PD-L1高/阳性表达的患者ORR高于低表达或者阴性的患者；二线的mOS从7个月提升至20个月，一线不耐受顺铂患者的mOS从低于10个月提升至19个月。

头颈鳞癌

头颈部肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，是口腔癌、喉癌、下咽癌、鼻咽癌的总称，在我国男性中的发病率为第6位，死亡率位第7位。局部晚期头颈癌的局部复发(15％～40％)和远处转移风险高，预后差(5年总生存率＜50％)。过去20年间，多模式治疗方法在努力维持患者功能和生活质量的同时稳步提高了治愈率。但仍有65％以上的头颈部鳞状细胞癌患者出现复发或转移。无法接受挽救性手术、放疗或两者联合治疗的局部复发性头颈癌患者的预后很差，与远处转移性头颈癌患者的预后相似(在不治疗情况下，生存6～9个月)。

结直肠癌

我国结直肠癌(colorectal cancer，CRC)的发病率和死亡率均保持上升趋势。2018年国家癌症中心发布的2015年中国恶性肿瘤流行情况分析最新数据显示：中国CRC发病率为28.2/10万，新发病例达38.8万，发病率仅次肺癌及胃癌，位居第三。死亡率为13.61/10万，死亡病例数为18.7万，位居第五。诊疗规范推荐确定为复发或转移性结直肠癌时，检测肿瘤组织K-ras及N-ras基因、BRAF基因、错配修复蛋白表达或微卫星状态及其他相关基因状态以指导进一步治疗。

子宫内膜癌

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，又称子宫体癌，是女性生殖道三大常见恶性肿瘤之一。其多发生于围绝经期及绝经后妇女。随着人口平均寿命的增加以及生活习惯的改变，子宫内膜癌的发病率近20年呈持续上升和年轻化趋势。在西方国家，子宫内膜癌已经占据女性生殖系统恶性肿瘤发病率首位，在我国，作为继宫颈癌之后第二个常见的妇科恶性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的20％～30％。部分发达城市的子宫内膜癌发病率已达妇科恶性肿瘤第一位。全身化疗主要应用于晚期(III～IV期)或复发患者以及特殊病理类型患者。有局部和全身复发风险的异质人群。

宫颈癌

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率在我国女性恶性肿瘤中居第二位，位于乳腺癌之后。据世界范围内统计，每年约有50万左右的宫颈癌新发病例，占所有癌症新发病例的5％，其中的80％以上的病例发生在发展中国家。我国每年约有新发病例13万，占世界宫颈癌新发病例总数的28％。患病的高峰年龄为40～60岁，近年来大量研究表明，宫颈癌的发病年龄呈年轻化趋势。

恶性间皮瘤

恶性间皮瘤是源自于间皮细胞的一种罕见肿瘤，主要包括胸膜间皮瘤和腹膜间皮瘤。近年来，恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)的发病率在西欧、中国、意大利和俄罗斯等国家及地区都有所上升。MPM通常发生在老年人群，诊断时病情已经较晚，且治疗困难，因此其治愈率和生存率较低，中位总生存期为1年，5年生存率为10％。MPM中PD-L1的表达情况约为20％～60％，与研究采用的检测和评价方法有关。恶性胸膜间皮瘤的预后很差，部分原因是通常在晚期才被诊断出来。恶性胸膜间皮瘤未经治疗的中位生存期通常小于1年。治疗包括姑息性手术切除、放疗、化疗或胸膜融合术。只有10-15％的病人可以切除。目前批准的一线治疗是培美曲塞联合顺铂化疗，患者的中位总生存期约为12个月。

淋巴瘤

淋巴瘤(lyphoma)是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

上述各个瘤种的患者在经过一线/二线标准治疗失败或不能耐受的情况下，几乎都面临着可选的治疗方案较少、疗效欠佳、长期生存率下降的困境，因此，开发新的药物应用于此类瘤种或其亚型具有重要的临床意义。

CN105669864B(该专利内容全文引入本发明中)公开了一种PD-1抑制剂SG001，其重链可变区序列如其序列表中SEQ ID NO：7所示，其三个CDR区氨基酸序列分别为SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3；其中轻链可变区如SEQ ID NO：8所示，其三个CDR区氨基酸序列分别为SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6。