阅读说明：本技术 一种高纯度4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成方法 (Synthesis method of high-purity 4-chloro-4' -hydroxybenzophenone ) 是由 李建平 徐寿军 吴卫清 于 2019-10-25 设计创作，主要内容包括：本发明是一种高纯度4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成方法,将氯苯和苯甲醚,冷却至5摄氏度以下；分三批投入无水三氯化铝,控制温度,滴加对氯苯甲酰氯和氯苯的混合液,控制反应温度；加毕,维持低温,升温至常温,再维持常温反应；一次性添加无水三氯化铝,再分两阶段升温反应；降温水解；离心水洗得到粗品,再经过碳酸钠和氢氧化钠溶液的洗涤,盐酸调节pH值后离心析出成精品。本发明的温度控制精细,结合反应时间的控制,可以减少副产物,纯度达到99.9%以上。(The invention relates to a method for synthesizing high-purity 4-chloro-4' -hydroxybenzophenone, which comprises the steps of cooling chlorobenzene and anisole to below 5 ℃; adding anhydrous aluminum trichloride in three batches, controlling the temperature, dropwise adding a mixed solution of p-chlorobenzoyl chloride and chlorobenzene, and controlling the reaction temperature; after the addition, maintaining the low temperature, heating to the normal temperature, and then maintaining the normal temperature for reaction; adding anhydrous aluminum trichloride at one time, and then heating to react in two stages; cooling and hydrolyzing; and (4) centrifugally washing to obtain a crude product, washing by using sodium carbonate and sodium hydroxide solution, regulating the pH value by using hydrochloric acid, and centrifugally separating to obtain a fine product. The invention has fine temperature control, can reduce by-products by combining the control of reaction time, and has the purity of more than 99.9 percent.)

一种高纯度4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成方法

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其是一种高纯度4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成方法。

背景技术

药物的纯度，也就是副产物的减少和控制，对于药物的疗效和副作用有着非常大的影响。作为药物中间体的纯度，纯度零点几个百分点的差别，就会影响产品的销售和价格。

4-氯-4’-羟基二苯甲酮简称4-CBP，是非诺贝特的药物的重要中间体，在其作用被发现后，其合成的研究就没有停止过。虽然经过多年的发展，出现了多种催化剂和合成路线，但其经典的传统合成路线，仍然在生产中有一席之地，其根本原因是三氯化铝便宜廉价，成本控制比较好。但是我们应当正式，传统合成路线和三氯化铝的使用，其副产物较多，而且总体的纯度不高，其根本原因是温度控制的不精细，反应时间和温度的配合，也就是有效反应时间控制的不好，反应条件较为粗糙，为了能够将该传统合成路线进一步的优化，本发明进行详细的优化工作。

此外，针对纯化工艺的改进优化，也需要配合进行精细化的调整，以更大程度的提高整体合成工艺的纯度。

发明内容

本发明为了改进上述合成方法中的，减少副产物，提高纯度，提出一种优化的高纯度4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成方法，纯度超过99.9%，其技术方案如下：

一种高纯度4-氯-4’-羟基二苯甲酮的合成方法，其特征在于，包括以下几个步骤：以下的份数皆为重量份；

（1）将735份氯苯和150份苯甲醚，投入反应釜，并冷却至5摄氏度以下；

（2）分三批投入总共为120~200份的无水三氯化铝，控制温度5摄氏度以下，并搅拌2~4小时；

（3）滴加245份对氯苯甲酰氯和120份氯苯的混合液，控制反应温度0~5摄氏度，10小时内加完；

（4）加毕，维持0~5摄氏度，反应1~3小时；

（5）升温至常温，再维持常温反应1~3小时；

（6）一次性添加150份的无水三氯化铝，搅拌0.5~2小时；

（7）升温至80摄氏度，恒温反应0.5~1小时；

（8）再升温至125~130摄氏度之间，恒温反应2~4小时；

（9）降温至40摄氏度以下，准备水解；

（10）水解釜中加入2000份水，冷却至30度以下，滴加上述反应液，反应温度不超过40摄氏度；

（11）加毕，保温反应0.5~2小时；

（12）冷却至10摄氏度以下，离心水洗得到所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮。

进一步的，还包括纯化步骤，用2%的碳酸钠溶液1000重量份，将制得的4-氯-4’-羟基二苯甲酮分散打浆洗涤，再离心分离。

优选的，所述的纯化步骤还包括，在碳酸钠溶液打浆洗涤离心后，再用2%的氢氧化钠水溶液3000重量份溶解4-氯-4’-羟基二苯甲酮，加入200重量份氯苯萃取，在水相中继续加入5重量份活性炭，升温脱色，压滤，滤液在60~70摄氏度下用浓盐酸调节pH值小于2，再降温至20摄氏度以下析出，离心分离出精品，纯度超过99%。

优选的，所述的纯化步骤中，氯苯萃取分层后，套用5次，之后精馏后再重复使用。

进一步的，所述的纯化步骤中，盐酸尾气采用水吸收处理。

进一步的，所述的步骤（2）中的无水三氯化铝，总重量份为160份，三次添加平均分配。

进一步的，所述的步骤（2）中的所述的常温为25摄氏度。

反应时间上进行更进一步的优化为：第（2）步的反应时间为3小时；第（4）步的反应时间为2小时；第（5）步的反应时间3小时；第（6）步反应时间1小时，第（7）步反应时间0.5小时，第（8）步反应时间3小时，第（11）步反应时间1小时。

有益效果

1.本发明的技术方案，温度控制更为精确，每个步骤的最佳合成温度的衔接转换得到了进一步的优化，可以减少副产物，提高纯度。

2.本发明的技术方案，纯化工艺效果好，可以使得最终产物的纯度超过99%。

具体实施方式

：

为了更好的表达本发明的技术方案，结合实施例对本发明进行说明。

实施例1

合成工艺：（1）将735份氯苯和150份苯甲醚，投入反应釜，并冷却至5摄氏度以下；

（2）分三批投入总共为120份的无水三氯化铝，控制温度5摄氏度以下，并搅拌2小时；

（3）滴加245份对氯苯甲酰氯和120份氯苯的混合液，控制反应温度0~5摄氏度，10小时内加完；

（4）加毕，维持0~5摄氏度，反应1小时；

（5）升温至常温，再维持25摄氏度反应1小时；

（6）一次性添加150份的无水三氯化铝，搅拌0.5小时；

（7）升温至80摄氏度，恒温反应0.5小时；

（8）再升温至125~130摄氏度之间，恒温反应2小时；

（9）降温至40摄氏度以下，准备水解；

（10）水解釜中加入2000份水，冷却至30度以下，滴加上述反应液，反应温度不超过40摄氏度；

（11）加毕，保温反应0.5小时；

（12）冷却至10摄氏度以下，离心水洗得到所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮；

（13）用2%的碳酸钠溶液1000重量份，将制得的4-氯-4’-羟基二苯甲酮分散打浆洗涤，再离心分离；

（14）再用2%的氢氧化钠水溶液3000重量份溶解4-氯-4’-羟基二苯甲酮，加入200重量份氯苯萃取，在水相中继续加入5重量份活性炭，升温脱色，压滤，滤液在60~70摄氏度下用浓盐酸调节pH值小于2，再降温至20摄氏度以下析出，离心分离出精品，纯度超过99.91%。

实施例2

合成工艺：（1）将735份氯苯和150份苯甲醚，投入反应釜，并冷却至5摄氏度以下；

（2）分三批投入总共为200份的无水三氯化铝，控制温度5摄氏度以下，并搅拌4小时；

（3）滴加245份对氯苯甲酰氯和120份氯苯的混合液，控制反应温度0~5摄氏度，10小时内加完；

（4）加毕，维持0~5摄氏度，反应3小时；

（5）升温至常温，再维持常温反应3小时；

（6）一次性添加150份的无水三氯化铝，搅拌2小时；

（7）升温至80摄氏度，恒温反应1小时；

（8）再升温至125~130摄氏度之间，恒温反应4小时；

（9）降温至40摄氏度以下，准备水解；

（10）水解釜中加入2000份水，冷却至30度以下，滴加上述反应液，反应温度不超过40摄氏度；

（11）加毕，保温反应2小时；

（12）冷却至10摄氏度以下，离心水洗得到所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮；

（13）用2%的碳酸钠溶液1000重量份，将制得的4-氯-4’-羟基二苯甲酮分散打浆洗涤，再离心分离；

（14）再用2%的氢氧化钠水溶液3000重量份溶解4-氯-4’-羟基二苯甲酮，加入200重量份氯苯萃取，在水相中继续加入5重量份活性炭，升温脱色，压滤，滤液在60~70摄氏度下用浓盐酸调节pH值小于2，再降温至20摄氏度以下析出，离心分离出精品，纯度超过99.92%。

实施例3

合成工艺：（1）将735份氯苯和150份苯甲醚，投入反应釜，并冷却至5摄氏度以下；

（2）分三批投入总共为160份的无水三氯化铝，每批平均分配，控制温度5摄氏度以下，并搅拌3小时；

（3）滴加245份对氯苯甲酰氯和120份氯苯的混合液，控制反应温度0~5摄氏度，10小时内加完；

（4）加毕，维持0~5摄氏度，反应2小时；

（5）升温至常温，再维持常温反应3小时；

（6）一次性添加150份的无水三氯化铝，搅拌1小时；

（7）升温至80摄氏度，恒温反应0.5小时；

（8）再升温至125~130摄氏度之间，恒温反应3小时；

（9）降温至40摄氏度以下，准备水解；

（10）水解釜中加入2000份水，冷却至30度以下，滴加上述反应液，反应温度不超过40摄氏度；

（11）加毕，保温反应1小时；

（12）冷却至10摄氏度以下，离心水洗得到所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮。

（13）用2%的碳酸钠溶液1000重量份，将制得的4-氯-4’-羟基二苯甲酮分散打浆洗涤，再离心分离；

（14）再用2%的氢氧化钠水溶液3000重量份溶解4-氯-4’-羟基二苯甲酮，加入200重量份氯苯萃取，在水相中继续加入5重量份活性炭，升温脱色，压滤，滤液在60~70摄氏度下用浓盐酸调节pH值小于2，再降温至20摄氏度以下析出，离心分离出精品，通过温度和时间相互结合的控制，纯度超过99.95%。

实施例4

合成工艺：与实施例3的区别为，

其它步骤不变，若步骤（2）改为：分三批投入总共为170份的无水三氯化铝，控制温度5摄氏度以下，并搅拌3小时。纯度为98%。

其它步骤不变，若步骤（2）改为：分三批投入总共为110份的无水三氯化铝，控制温度5摄氏度以下，并搅拌3小时。纯度为96%。

其它步骤不变，若步骤（2）改为：一次性投入总共为160份的无水三氯化铝，控制温度5摄氏度以下，并搅拌3小时。纯度为96.5%。

实施例5

对比例，合成工艺：与实施例3的区别为，其它步骤不变，若纯化步骤进行以下调整：

1、用1%的碳酸钠溶液1000重量份，将制得的4-氯-4’-羟基二苯甲酮分散打浆洗涤，再离心分离；再用1%的氢氧化钠水溶液3000重量份溶解4-氯-4’-羟基二苯甲酮，加入200重量份氯苯萃取，在水相中继续加入5重量份活性炭，升温脱色，压滤，滤液在60~70摄氏度下用浓盐酸调节pH值小于2。纯度下降明显，约为94%。

2、用3%的碳酸钠溶液1000重量份，将制得的4-氯-4’-羟基二苯甲酮分散打浆洗涤，再离心分离；再用3%的氢氧化钠水溶液3000重量份溶解4-氯-4’-羟基二苯甲酮，加入200重量份氯苯萃取，在水相中继续加入5重量份活性炭，升温脱色，压滤，滤液在60~70摄氏度下用浓盐酸调节pH值小于2。纯度也出现下降明显，约为98.7%。

3、若不使用氯苯萃取，达不到纯度要求。

4、若不用活性炭脱色，成品有颜色。

5、若调整碳酸钠和氢氧化钠水溶液的重量，虽然可以勉强操作，但是容积过小，操作困难，同时洗涤也不彻底，也会造成批次性的纯度波动。

实施例6

对比例，合成工艺：与实施例3的区别为，其它步骤不变，只是将温度控制的略高，将温度一次性升温至125~130摄氏度之间。

具体的合成工艺：（1）将735份氯苯和150份苯甲醚，投入反应釜，并冷却至8摄氏度以下；

（2）分三批投入总共为160份的无水三氯化铝，每批平均分配，控制温度8摄氏度以下，并搅拌3小时。

（3）滴加245份对氯苯甲酰氯和120份氯苯的混合液，控制反应温度8摄氏度，10小时内加完；

（4）加毕，维持8摄氏度，反应2小时；

（5）升温至常温，再维持常温反应3小时；

（6）一次性添加150份的无水三氯化铝，搅拌1小时；

（7）升温至125~130摄氏度之间，恒温反应3小时；

（9）降温至50摄氏度以下，准备水解；

（10）水解釜中加入2000份水，冷却至35度以下，滴加上述反应液，反应温度不超过45摄氏度；

（11）加毕，保温反应1小时；

（12）冷却至10摄氏度以下，离心水洗得到所述的4-氯-4’-羟基二苯甲酮；

（13）用2%的碳酸钠溶液1000重量份，将制得的4-氯-4’-羟基二苯甲酮分散打浆洗涤，再离心分离；

（14）再用2%的氢氧化钠水溶液3000重量份溶解4-氯-4’-羟基二苯甲酮，加入200重量份氯苯萃取，在水相中继续加入5重量份活性炭，升温脱色，压滤，滤液在60~70摄氏度下用浓盐酸调节pH值小于2，再降温至20摄氏度以下析出，离心分离出精品，通过温度和时间相互结合的控制，纯度96%。