阅读说明：本技术 一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法 (Preparation method of 2-methyl-4-bromopyridine ) 是由 倪俊 于 2019-11-26 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成领域,具体涉及一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法,包括如下步骤：(1)丙二酸二乙酯和碱金属反应生成盐,再滴加2-氯-4-硝基吡啶的甲苯溶液进行缩合反应,之后在酸性条件下脱羧得2-甲基-4硝基吡啶；(2)2-甲基-4-硝基吡啶在Pd/C催化下,甲醇作溶剂,加氢还原,抽滤,滤液浓缩,得2-甲基-4-氨基吡啶；(3)2-甲基-4-氨基吡啶先与酸生成盐,冷却至-10℃-0℃,滴加溴,滴完滴加亚硝酸钠水溶液,滴加完毕调节溶液pH为碱性,再进行萃取、干燥、浓缩,得2-甲基-4-溴吡啶。采用本发明的有益效果是：反应条件温和,易于操作,后处理简单,容易放大生产,非常适合工业化生产；催化效果好,收率高；原料价格便宜,生产成本低。(The invention belongs to the field of organic synthesis, and particularly relates to a preparation method of 2-methyl-4-bromopyridine, which comprises the following steps: (1) reacting diethyl malonate with alkali metal to generate salt, then dropwise adding a toluene solution of 2-chloro-4-nitropyridine to perform condensation reaction, and then decarboxylating under an acidic condition to obtain 2-methyl-4-nitropyridine; (2) carrying out hydrogenation reduction on 2-methyl-4-nitropyridine under the catalysis of Pd/C by using methanol as a solvent, carrying out suction filtration, and concentrating the filtrate to obtain 2-methyl-4-aminopyridine; (3) the 2-methyl-4-aminopyridine and acid are firstly mixed to generate salt, the salt is cooled to minus 10 ℃ to 0 ℃, bromine is dripped, sodium nitrite aqueous solution is dripped after the bromine is dripped, the pH value of the solution is adjusted to be alkaline after the dripping, and then the 2-methyl-4-bromopyridine is obtained after extraction, drying and concentration. The beneficial effects of the invention are as follows: the reaction condition is mild, the operation is easy, the post-treatment is simple, the scale-up production is easy, and the method is very suitable for industrial production; the catalytic effect is good, and the yield is high; the raw materials are cheap, and the production cost is low.)

一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法。

背景技术

吡啶及其衍生物广泛地分布于自然界。许多植物成分如生物碱等的结构中都含有吡啶环化合物，它们是生产许多重要化合物的基础，是医药、农药、染料、表面活性剂、橡胶助剂、饲料添加剂、食品添加剂、粘合剂等生产中不可缺少的原料。2-甲基-4-溴吡啶是一种重要中间体，主要用作医药中间体、有机合成中间体、有机溶剂，也用于染料、香料及农药等的生产。

目前，已报道的2-甲基-4-溴吡啶的合成方法存在收率低、工艺路线长等缺点。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中路线多、产率低的技术不足，提供一种产率高、适合工业化生产的2-甲基-4-溴吡啶的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种2-甲基-4-溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：

(1)丙二酸二乙酯和碱金属反应生成盐，再滴加2-氯-4-硝基吡啶的甲苯溶液进行缩合反应，之后在酸性条件下脱羧得2-甲基-4硝基吡啶；

(2)2-甲基-4-硝基吡啶在Pd/C催化下，甲醇作溶剂，加氢还原，抽滤，滤液浓缩，得2-甲基-4-氨基吡啶；

(3)2-甲基-4-氨基吡啶先与酸生成盐，冷却至-10℃-0℃，滴加溴，加完滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕调节溶液pH为碱性，再进行萃取、干燥、浓缩，得2-甲基-4-溴吡啶。

进一步的，所述丙二酸二乙酯、碱金属、2-氯-4-硝基吡啶的摩尔比为5-6:1.1-1.3：1。

进一步的，所述碱金属选自：金属钠、金属钾中的一种。

进一步的，所述步骤(2)中加氢还原反应在高压釜中进行，还原温度为20-40℃，还原压力为0.5MPa。

进一步的，所述步骤(2)中的抽滤步骤采用硅藻土助滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤。

本发明的反应方程式为：

采用本发明的有益效果是：反应条件温和，易于操作，后处理简单，容易放大生产，非常适合工业化生产；催化效果好，收率高；原料价格便宜，生产成本低。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应理解为对本发明的限制。

实施例1

(1)2-甲基-4-硝基吡啶的制备：将丙二酸二乙酯(80ml，0.5mol)和钠(2.53g，0.11mol)的混合物油浴升温至90℃，搅拌1h，在升温至120℃搅拌45min后冷却至室温。滴加2-氯-4-硝基吡啶(15.6g，0.1mol)的甲苯溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N盐酸(100ml)，升温回流3.5h后冷却至室温。用饱和碳酸钠溶液调节pH为碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有基相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得2-甲基-4-硝基吡啶，摩尔收率为92％。

(2)2-甲基-4-氨基吡啶的制备：将2-甲基-4-硝基吡啶(13.8g，0.1mol)溶于甲醇溶液中，加入10％Pd/C(0.1g)，该反应在高压釜中进行，通氢气至压力为0.5MPa，升温至20℃，反应15h。薄层色谱监控至反应完全，冷却至室温，硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，这样可以防止Pd/C着火，滤液浓缩得2-甲基-4-氨基吡啶，摩尔收率为94％。

(3)2-甲基-4-溴吡啶的制备：在冰盐浴冷却下，将2-甲基-4-氨基吡啶(10.8g，0.1mol)加入到48％HBr(46ml，0.4mol)中，加完，冷却至-5℃，缓慢滴加液溴(15ml，0.3mol)，30-35min加完，然后在0℃以下滴加40％的亚硝酸钠溶液42g，在1-1.1h内加完，加完继续在0℃以下搅拌30min，然后在20℃以下缓慢加入50％的氢氧化钠溶液调节溶液pH为9，反应液用乙酸乙酯萃取，有基层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得2-甲基-4-溴吡啶，摩尔收率为95％。

实施例2

(1)2-甲基-4-硝基吡啶的制备：将丙二酸二乙酯(80ml，0.5mol)和钠(2.76g，0.12mol)的混合物油浴升温至90℃，搅拌1h，在升温至120℃搅拌45min后冷却至室温。滴加2-氯-4-硝基吡啶(15.6g，0.1mol)的甲苯溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N盐酸(100ml)，升温回流3.5h后冷却至室温。用饱和碳酸钠溶液调节pH为碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有基相，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，得2-甲基-4-硝基吡啶，摩尔收率为95％。

(2)2-甲基-4-氨基吡啶的制备：将2-甲基-4-硝基吡啶(13.8g，0.1mol)溶于甲醇溶液中，加入10％Pd/C(0.1g)，该反应在高压釜中进行，通氢气至压力为0.5MPa，升温至30℃，反应15h。薄层色谱监控至反应完全，冷却至室温，硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，这样可以防止Pd/C着火，滤液浓缩得2-甲基-4-氨基吡啶，摩尔收率为97％。

(3)2-甲基-4-溴吡啶的制备：步骤同实施例1。

实施例3

(1)2-甲基-4-硝基吡啶的制备：将丙二酸二乙酯(80ml，0.5mol)和钠(2.99g，0.13mol)的混合物油浴升温至90℃，搅拌1h，在升温至120℃搅拌45min后冷却至室温。滴加2-氯-4-硝基吡啶(15.6g，0.1mol)的甲苯溶液，滴加完毕，将反应液升温至110℃反应1.5h，冷却至室温搅拌15h。减压蒸除溶剂，加入6N盐酸(100ml)，升温回流3.5h后冷却至室温。用饱和碳酸钠溶液调节pH为碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有基相，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得2-甲基-4-硝基吡啶，摩尔收率为95％。

(2)2-甲基-4-氨基吡啶的制备：将2-甲基-4-硝基吡啶(13.8g，0.1mol)溶于甲醇溶液中，加入10％Pd/C(0.1g)，该反应在高压釜中进行，通氢气至压力为0.5MPa，升温至40℃，反应15h。薄层色谱监控至反应完全，冷却至室温，硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，这样可以防止Pd/C着火，滤液浓缩得2-甲基-4-氨基吡啶，摩尔收率为95％。

(3)2-甲基-4-溴吡啶的制备：步骤同实施例1。