一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法
阅读说明：本技术 一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法 (Preparation method of 4-bromo-2- (difluoromethyl) -5-methylpyridine ) 是由 蒋红亮 王力刚 史洪亮 于 2021-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药中间体技术领域,具体涉及一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法。本发明以化合物A作为原料,依次通过氧化反应,硝化反应,取代反应,还原反应,水解反应,氧化反应,氟代反应,从而制备得到4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶,该制备方法提供一个完整高效的制备4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的方法,且制备的4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶收率高,纯度高。(The invention belongs to the technical field of medical intermediates, and particularly relates to a preparation method of 4-bromo-2- (difluoromethyl) -5-methylpyridine. The preparation method takes the compound A as a raw material, and the 4-bromo-2- (difluoromethyl) -5-methylpyridine is prepared through oxidation reaction, nitration reaction, substitution reaction, reduction reaction, hydrolysis reaction, oxidation reaction and fluorination reaction in sequence.)
技术领域
本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法。
背景技术
4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶是一种非常重要的含氟吡啶类中间体，是常用的合成医药化合物、农药化合物的中间体。已有技术中对此化合物的合成方法报道极少。因此，目前亟需提供一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）氧化反应：将化合物A、m-CPBA在有机溶剂中进行氧化反应，得到化合物B
；
（2）硝化反应：将化合物B、硝酸在浓硫酸的环境下进行硝化反应，得到化合物C
；
（3）取代反应：将化合物C、乙酸、乙酰氯进行取代反应，得到化合物D
；
（4）还原反应：将化合物D、乙酸酐进行还原反应，得到化合物E
；
（5）水解反应：将化合物E、盐酸进行混合，进行水解反应，得到化合物F
；
（6）氧化反应：将化合物F、二氧化锰在有机溶剂中，进行氧化反应，得到化合物G
；
（7）氟代反应：将化合物G、DAST、DCM混合，进行氟代反应，得到4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶
。
优选地，所述步骤（1）的具体操作为按照化合物A、m-CPBA质量比1:2～4，进行取料，首先将化合物A放入反应器中，加入氯仿使化合物A完全溶解，设定温度0～2℃， 加入m-CPBA，升温至室温，反应过夜，即得化合物B。
优选地，所述步骤（2）的具体操作为按照质量比1:1～3，取化合物B、硝酸溶液，将化合物B置于浓硫酸中，搅拌均匀，再在0～2℃下，加入硝酸溶液，升温至室温，保温反应，再升温反应，即得化合物C。
优选地，所述步骤（3）的具体操作为将化合物C、乙酰溴按质量比1:6～10，进行取料，将化合物C、乙酸按固液g/mL比1:10进行混合，在0℃加入乙酰溴，升温，搅拌反应，即得化合物D。
优选地，所述步骤（4）的具体操作为将化合物D、乙酸酐按质量比1:2～4进行混合，氮气保护，升温，反应，即得化合物E。
优选地，所述步骤（5）的具体操作为将化合物E、盐酸按按固液g/mL比1:10混合，反应，即得化合物F。
优选地，所述步骤（6）的具体操作为将化合物F、二氧化锰按质量比1:4～6进行混合，置于二氯甲烷中，搅拌反应，即得化合物G。
优选地，所述步骤（7）的具体操作为将化合物G置于DCM中，加入化合物G质量2～3倍的DAST，搅拌反应，即得4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
本发明以化合物A作为原料，依次通过氧化反应，硝化反应，取代反应，还原反应，水解反应，氧化反应，氟代反应，从而制备得到4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶，该制备方法提供一个完整高效的制备4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的方法，且制备的4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶收率高，纯度高。
具体实施方式
一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法，包括了
（1）按照化合物A、m-CPBA质量比1:2～4，进行取料，首先将化合物A放入反应器中，加入氯仿使化合物A完全溶解，设定温度0～2℃， 加入m-CPBA，升温至室温，反应过夜，即得化合物B；
（2）按照质量比1:1～3，取化合物B、硝酸溶液，将化合物B置于浓硫酸中，搅拌均匀，再在0～2℃下，加入硝酸溶液，升温至室温，保温反应，再升温反应，即得化合物C；
（3）将化合物C、乙酰溴按质量比1:6～10，进行取料，将化合物C、乙酸按固液g/mL比1:10进行混合，在0℃加入乙酰溴，升温，搅拌反应，即得化合物D。
（4）将化合物D、乙酸酐按质量比1:2～4进行混合，氮气保护，升温，反应，即得化合物E。
（5）将化合物E、盐酸按按固液g/mL比1:10混合，反应，即得化合物F。
（6）将化合物F、二氧化锰按质量比1:4～6进行混合，置于二氯甲烷中，搅拌反应，即得化合物G；
（7）将化合物G置于DCM中，加入化合物G质量2～3倍的DAST，搅拌反应，即得4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶。
在制备过程中：DCM为二氯甲烷；DAST为二乙胺基三氟化硫；m-CPBA为间氯过氧苯甲酸。
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法，包括了
（1）向反应瓶中加入20g化合物A和400mL氯仿，搅拌溶解后冰水浴降温至0℃，添加40gm-CPBA（至少30min）加完后缓慢升温至常温反应过夜，TLC检测，原料反应完毕，用饱和Na2SO3溶液搅拌1h淬灭m-CPBA，加入饱和NaHCO3溶液洗有机层3次，洗毕，拌样过柱，约正己烷：乙酸乙酯=1:1时出产品点，得无色透明油状物18.8g，即为化合物B，纯度为97.8％；
（2）向反应瓶中加入200mL浓硫酸，冰水浴下缓慢加入18g化合物B，滴毕保温0℃缓慢加入18g硝酸溶液（质量分数65％），滴毕升温至常温反应1h，升温至110℃反应72h，TLC检测反应毕，将反应液缓慢倾入冰水中，用二氯甲烷300mlX5萃取，拌样过柱，正己烷：乙酸乙酯=3:1时出产品，得17.9g黄色固体，即为化合物C，纯度为98.3％；
（3）向反应瓶中加180mL乙酸、18g化合物C，0℃搅拌下缓慢滴加108g乙酰溴，滴毕，升温至80℃反应4h，TLC检测反应毕，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷200mlX5萃取，有机层减压浓缩旋干得到黄褐色固体18.3g，即为化合物D，纯度为98.2％；
（4）向反应瓶中加入化合物18g化合物D、36g乙酸酐，氮气置换3次，氮气保护下升温至110℃反应2h，TLC检测反应毕，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到无色透明油状物15.3g，即为化合物E，纯度为98.1％；
（5）向反应瓶中加入14g化合物E、140mL盐酸（3M），搅拌反应2h，TLC检测反应毕，用NaHCO3固体调节pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，得固体12.2g，纯度为98.9％；
（6）向反应瓶中加入12g化合物F、48g二氧化锰、250mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，TLC检测反应毕，过滤，滤液旋干，得黑灰色固体，过柱纯化，得9.3g黄色固体，即为化合物G，纯度为97.6％；
（7） 向反应瓶中加入5g化合物G和50mLDCM，氮气保护，降温至-78℃，保温缓慢滴加10gDAST，滴毕，缓慢升温至室温，反应过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中（150mL），乙酸乙酯萃取3次（100mL*2），硅胶拌样，过柱，约正己烷：乙酸乙酯=5:1时得产品，旋干，得到无色透明油状物4.1g，纯度为98.8％。
核磁数据：1H NMR（d6-DMSO）: 8.62(s, 1H), 7.95(s, 1H), 6.96(t, J=54.4Hz,1H),2.40(s, 3H)。
实施例2
一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法，包括了
（1）向反应瓶中加入20g化合物A和400mL氯仿，搅拌溶解后冰水浴降温至0℃，添加80gm-CPBA（至少30min）加完后缓慢升温至常温反应过夜，TLC检测，原料反应完毕，用饱和Na2SO3溶液搅拌1h淬灭m-CPBA，加入饱和NaHCO3溶液洗有机层3次，洗毕，拌样过柱，约正己烷：乙酸乙酯=1:1时出产品点，得无色透明油状物19.2g，即为化合物B，纯度为98.2％；
（2）向反应瓶中加入200mL浓硫酸，冰水浴下缓慢加入18g化合物B，滴毕保温0℃缓慢加入54g硝酸溶液（质量分数65％），滴毕升温至常温反应1h，升温至110℃反应72h，TLC检测反应毕，将反应液缓慢倾入冰水中，用二氯甲烷300mlX5萃取，拌样过柱，正己烷：乙酸乙酯=3:1时出产品，得18.1g黄色固体，即为化合物C，纯度为99.2％；
（3）向反应瓶中加180mL乙酸、18g化合物C，0℃搅拌下缓慢滴加180g乙酰溴，滴毕，升温至80℃反应4h，TLC检测反应毕，将反应液倾入冰水中，二氯甲烷200mlX5萃取，有机层减压浓缩旋干得到黄褐色固体18.8g，即为化合物D，纯度为98.1％；
（4）向反应瓶中加入化合物18g化合物D、76g乙酸酐，氮气置换3次，氮气保护下升温至110℃反应2h，TLC检测反应毕，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，旋干，得到无色透明油状物16.0g，即为化合物E，纯度为98.2％；
（5）向反应瓶中加入14g化合物E、140mL盐酸（3M），搅拌反应2h，TLC检测反应毕，用NaHCO3固体调节pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，旋干有机相，得固体12.2g，纯度为98.9％；
（6）向反应瓶中加入12g化合物F、72g二氧化锰、250mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，TLC检测反应毕，过滤，滤液旋干，得黑灰色固体，过柱纯化，得10.1g黄色固体，即为化合物G，纯度为98.2％；
（7） 向反应瓶中加入5g化合物G和50mLDCM，氮气保护，降温至-78℃，保温缓慢滴加15gDAST，滴毕，缓慢升温至室温，反应过夜，TLC检测反应完毕，将反应液倒入冰水中（150mL），乙酸乙酯萃取3次（100mL*2），硅胶拌样，过柱，约正己烷：乙酸乙酯=5:1时得产品，旋干，得到无色透明油状物5.3g，纯度为99.1％。
核磁数据：1H NMR（d6-DMSO）: 8.62(s, 1H), 7.95(s, 1H), 6.96(t, J=54.4Hz,1H),2.40(s, 3H),。
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