药物组合物
阅读说明：本技术 药物组合物 (Pharmaceutical composition ) 是由 安德鲁·约翰·达菲尔德 阿南特·潘迪亚 于 2018-03-29 设计创作，主要内容包括：本发明涉及(+)-β-二氢丁苯那嗪以及(+)-α-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和/或(+)-β-二氢丁苯那嗪的组合物在治疗运动障碍,如图雷特综合征中的用途。本发明还提供了包括所述二氢丁苯那嗪异构体的剂型。(The present invention relates to (+) -beta-dihydrotetrabenazine and the use of (+) -alpha-dihydrotetrabenazine, (-) -alpha-dihydrotetrabenazine and/or (+) -beta-dihydrotetrabenazine in the treatment of movement disorders, such as tourette's syndrome. The invention also provides dosage forms comprising the dihydrotetrabenazine isomers.)
技术领域
本发明涉及(+)-β-二氢丁苯那嗪以及(+)-α-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和/或(+)-β-二氢丁苯那嗪的组合物在治疗运动障碍(如图雷特综合征)中的用途。
背景技术
运动障碍通常可分为两类：多动性运动障碍和少动性运动障碍。多动性运动障碍是由肌肉活动增加引起的，并可引起异常和/或过度运动，包括震颤、肌张力障碍、舞蹈症、抽动、肌阵挛和刻板行为。
多动性运动障碍通常本质上是心理问题，由于基底神经节中胺类神经递质的调节不当而引起的。
图雷特综合征是一种特别的多动性运动障碍，它是一种遗传性神经系统疾病，其特征是多种身体和发声抽动。抽动通常是重复性的，但是随机发生身体运动或发声。发声抽动可以有多种形式，包括重复自己的话、别人的话或其他声音。通常在儿童中发病，一直持续至***和成年期。
尽管与图雷特综合征相关的抽动暂时可以被抑制，但受影响的人通常只能在有限的时间内抑制抽动。尚无涵盖全部患者中的全部类型抽动的有效治疗方法，但已开发某些抑制抽动的药物。
众所周知，多巴胺受体拮抗剂具有抑制图雷特综合征患者抽动的能力，目前许多多巴胺受体拮抗剂可用于抑制图雷特抽动，如氟奋乃静、氟哌啶醇和匹莫齐特。
2型囊泡单胺转运蛋白(VMAT2)是一种膜蛋白，负责将单胺神经递质(如多巴胺、5-羟色胺和组胺)从细胞溶质转运至突触小泡中。抑制该蛋白会阻止突触前神经元释放多巴胺，导致大脑中多巴胺水平下降。
VMAT2抑制剂可用于治疗图雷特综合征的症状。
丁苯那嗪(化学名称：1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并(α)喹诺嗪-2-酮)自20世纪50年代末以来被用作药物。最初用作抗精神病药的丁苯那嗪目前用于治疗多动性运动障碍，如亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈症、抽动、迟发性运动障碍和图雷特综合征，例如，参见Jankovic et al.,Am.J.Psychiatry.(1999)Aug；156(8):1279-81和Jankovic etal.,Neurology(1997)Feb；48(2):358-62。
丁苯那嗪的主要药理作用是通过抑制人囊泡单胺转运蛋白同工型2(hVMAT2)减少中枢神经系统中单胺(例如，多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素)的供应。该药物还阻断突触后多巴胺受体。
丁苯那嗪的中心作用与利血平极为相似，但其与利血平不同之处在于它对VMAT1转运蛋白缺少活性。对VMAT1转运蛋白缺少活性表示丁苯那嗪的外周活性低于利血平，因此未产生VMAT1相关的副作用，如低血压。
丁苯那嗪是用于治疗多种多动性运动障碍的有效且安全的药物，与典型的抗精神病药相比，尚未证明其引起迟发性运动障碍。然而，丁苯那嗪确实表现出许多剂量相关的副作用，包括引起抑郁、帕金森氏症、嗜睡、神经质或焦虑、失眠、及在极少数情况下的神经阻滞剂恶性综合征，例如，参见WO2016/127133(Neurocrine Biosciences)的前言部分。
丁苯那嗪的化学结构如下所示。
该化合物在3和11b碳原子上具有手性中心，因此理论上可以总共以四种异构体形式存在，如下所示。
使用Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法定义每种异构体的立体化学，参见Jerry March的高级有机化学，第4版，John Wiley&Sons，纽约，1992，第109-114页。在本专利申请中，名称“R”或“S”以碳原子位置编号的顺序给出。因此，例如，RS是3R，11bS的简写。相似地，当存在三个手性中心时，如在下面描述的二氢丁苯那嗪中，以碳原子2、3和11b的顺序列出名称“R”或“S”。因此，2R，3S，11bS异构体简称为RSS等。
市售丁苯那嗪是RR和SS异构体的外消旋混合物，似乎RR和SS异构体是热力学最稳定的异构体。
丁苯那嗪的生物利用度稍差且可变。它通过首过代谢被广泛代谢，通常在尿液中检测到很少或没有原型丁苯那嗪。已知丁苯那嗪的至少一些代谢物是通过使丁苯那嗪中的2-酮基还原而形成的二氢丁苯那嗪。
二氢丁苯那嗪(化学名称：2-羟基-3-(2-甲基丙基)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-苯并(α)喹啉嗪)具有三个手性中心，因此，可以以下八种光学异构体形式中的任何一种存在：
所有八个二氢丁苯那嗪异构体的合成和表征如Sun等(Eur.J.Med.Chem.(2011),1841-1848)所述。
在八个二氢丁苯那嗪异构体中，四个异构体衍生自母体丁苯那嗪的RR和SS异构体，即RRR、SSS、SRR和RSS异构体。
RRR和SSS异构体通常称为“α”二氢丁苯那嗪，分别可以称为(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪。α异构体的特征是在2-和3-位的羟基和2-甲基丙基取代基的反式相对取向-参见，例如，Kilbourn et al.,Chirality,9:59-62(1997)和Brossi et al.,Helv.Chim.Acta.,vol.XLI,No.193,pp1793-1806(1958)。
SRR和RSS异构体通常称为“β”异构体，分别可以称为(+)-β-二氢丁苯那嗪和(-)-β-二氢丁苯那嗪。β-异构体的特征在于在2-和3-位的羟基和2-甲基丙基取代基的顺式相对取向。
尽管认为二氢丁苯那嗪主要负责该药物的活性，但迄今为止尚未发表任何研究证明二氢丁苯那嗪的各种立体异构体中的何种对其生物活性负责。更具体地说，目前尚未公开的研究表明丁苯那嗪具有哪些立体异构体能够治疗运动性疾病，如图雷特综合征。
Schwartz等(Biochem.Pharmacol.(1966),15:645-655)描述了丁苯那嗪在兔、犬和人中进行的代谢研究。Schwartz等鉴定出9种代谢物，其中5种未结合，另4种与葡萄糖醛酸结合。五种未结合的代谢物是α-和β-二氢丁苯那嗪，即它们的两个氧化类似物(其中羟基已被引入2-甲基丙基侧链)和氧化丁苯那嗪(其中羟基已被引入2-甲基丙基侧链)。四种共轭代谢物均是9-甲氧基已脱甲基而得到9-羟基化合物的化合物。没有研究各种代谢物的手性，特别是未披露单个α-和β-异构体的手性。
Scherman等(Mol.Pharmacol.(1987),33,72-77)描述了外消旋α-和β-二氢丁苯那嗪之间VMAT2结合的立体特异性。他们报道，在体外研究时，α-二氢丁苯那嗪对嗜铬颗粒单胺转运蛋白的亲和力比β-异构体高3至4倍。但是，Scherman等未披露α-和β-二氢丁苯那嗪的单个对映体的拆分或检测。
Mehvar等(J.Pharm.Sci.(1987),76(6),461-465)报道了对丁苯那嗪或二氢丁苯那嗪给药后大鼠脑中丁苯那嗪和二氢丁苯那嗪浓度的研究。研究表明，尽管二氢丁苯那嗪具有较大极性，但它仍能够穿过血脑屏障。但是，未披露二氢丁苯那嗪的立体化学。
Mehvar等(Drug Metabolism and Disposition(1987),15:2,250-255)描述了在给予四例迟发性运动障碍影响的患者丁苯那嗪后，丁苯那嗪和二氢丁苯那嗪的药代动力学研究。口服丁苯那嗪导致血浆中丁苯那嗪浓度较低，但二氢丁苯那嗪浓度相对较高。然而，未报道体内形成的二氢丁苯那嗪的立体化学。
Roberts等(Eur.J.Clin.Pharmacol.(1986),29:703-708)描述了丁苯那嗪及其羟基代谢物在不自主运动障碍患者中的药代动力学。Roberts等报道丁苯那嗪在口服后被广泛代谢，导致血浆中丁苯那嗪的浓度非常低，但羟基代谢物的浓度却高得多。尽管他们没有描述羟基代谢物的识别，但他们指出，高血浆浓度的羟基代谢物可能具有治疗重要性(因为已知代谢物具有药理活性)，并且鉴于Schwartz等披露的内容(同上)，顺式和反式异构体(即α和β异构体)的组合物比母体药物在治疗上更重要。
Michael Kilbourn和密歇根大学医学院的合作者发表了许多与二氢丁苯那嗪的各种异构体有关的研究。在Med.Chem.Res.(1994),5:113-126中，Kilbourn等描述了(+/-)-α-[11C]-二氢丁苯那嗪作为体内成像剂用于VMAT2结合研究的用途。
在Eur.J.Pharmacol(1995)278,249-252中，Kilbourn等报道了使用[3H]-丁苯那嗪进行竞争结合研究，以研究(+)-、(-)-和(+/-)-α-DHTBZ的体外结合亲和力。结合测定得出，(+)-α-二氢丁苯那嗪的Ki值为0.97nM，(-)-α-二氢丁苯那嗪的Ki值为2.2μM，从而表明(+)α异构体对VMAT2受体的结合亲和力比(-)α异构体大得多。但是，关于这两种异构体在治疗运动性疾病(如图雷特综合征)方面的有用性，尚未有任何报道或得出任何结论。
在Chirality(1997)9:59-62中，Kilbourn等描述了旨在鉴定(+)-α-二氢丁苯那嗪的绝对构型而进行的描述研究，他们得出结论，其具有以上显示的2R、3R、11bR构型。他们还提到了Schwartz等和Mehvar等以上讨论的文章，表明α-和β-二氢丁苯那嗪很可能是人脑中的药理活性剂，但它们并未就丁苯那嗪的活性代谢物的精确立体化学特性得出明确的结论。
在Synapse(2002),43:188-194中,Kilbourn等在“输注至平衡方法”中描述了使用(+)-α-[11C]-二氢丁苯那嗪作为试剂来测量VMAT受体在体内的特异性结合。他们发现(-)-α-[11C]-二氢丁苯那嗪产生均匀的大脑分布，这与早期的观察结果一致，即该对映异构体的VMAT亲和力较低。
Sun等(同上)研究了所有八个二氢丁苯那嗪异构体的VMAT2结合亲和力。他们发现，所有右旋对映异构体均显示出比其相应的左旋对映异构体更有效的VMAT2结合活性，其中活性最高的(+)-α-异构体被发现最为活跃。然而，Sun等未对单个异构体在治疗运动性疾病(如图雷特综合征)中的相对疗效进行任何研究。
WO 2011/153157(Auspex Pharmaceutical，Inc.)描述了氘化形式的二氢丁苯那嗪。描绘了许多氘化形式的二氢丁苯那嗪，但是该申请仅提供足够的信息以允许合成少量的所示化合物。尽管已披露d6-α-二氢丁苯那嗪和d6-β-二氢丁苯那嗪的外消旋混合物，但这些混合物并未拆分，并且未研究单个(+)和(-)异构体的性质。相似地，WO 2014/047167(Auspex Pharmaceutical，Inc.)描述了氘代形式的丁苯那嗪及其衍生物的数量。再次，未分离或研究氘化形式的α-和β-二氢丁苯那嗪的单个(+)和(-)异构体。
显然，到目前为止，尚不清楚哪种二氢丁苯那嗪异构体负责因丁苯那嗪给药而产生的治疗特性。先前已假设(+)-α-二氢丁苯那嗪是丁苯那嗪的代谢产物，主要是其治疗作用(参见WO 2015/171802 Neurocrine Biosciences，Inc.)，但这尚未通过实验证明。
发明内容
如上所述，Schwartz等进行的研究(如上所述)证明丁苯那嗪的α和β异构体均作为丁苯那嗪的代谢物形成。但是，未研究α和β异构体的精确立体化学构型。
由本申请人进行的并在以下实施例1中描述的人受试者的研究已证实Schwartz等的发现，即丁苯那嗪的主要代谢产物确实是α和β二氢丁苯那嗪。但是，与先前的建议相反，丁苯那嗪给药后产生的主要代谢产物是(-)-α-二氢丁苯那嗪异构体，其基本上具有作为VMAT2结合剂的活性，而(+)-β-二氢丁苯那嗪异构体的活性明显低于(+)-α-二氢丁苯那嗪异构体。
因此，在一项涉及给予成年男性丁苯那嗪的单次给药研究中，(+)-β-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的Cmax值分别为103和72.94ng/ml，而(-)-β-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪的Cmax值分别为5.28和2.61ng/ml。(+)-β-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪、(-)-β-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪代谢物各自的曲线下面积(AUC)分别为375.78、305.84、16.28和7.98。当丁苯那嗪多次给药时，发现代谢物的分布相似。
数据表明，(+)-α-二氢丁苯那嗪不是丁苯那嗪的治疗性质的主要起因。相反，似乎(+)-α-二氢丁苯那嗪可能对丁苯那嗪的治疗性质贡献较小。
制备对映纯组合物用于治疗人体和动物体的重要性是已知的。已知对映异构体可以具有不同的生物学特性，例如，其中一种对映异构体可用于治疗特定疾病或病症，并且其中另一种对映异构体是有毒的或产生非预期的副作用。这种情况的实例是药物沙利度胺，其是作为镇静剂销售，还开药给孕妇以治疗晨吐，但后来发现，一种对映异构体会导致怀孕期间服用沙利度胺的孕妇的孩子先天性缺陷。
FDA关于对映体的指南指出，原料药和药品的申请应包括立体化学特异性鉴定检测和/或立体化学选择性测定方法。
即使在其中一种对映异构体在医学上有用而另一种对映异构体是无活性的且没有副作用的情况下，去除无活性对映异构体仍可能是有利的，以减小给予患者的剂型大小。
(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物
目前令人惊讶地发现(+)-和(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物比(+)-α-二氢丁苯那嗪单药在减少***诱导的大鼠的自主活动方面更有效，尽管事实上先前已报道(-)-α-二氢丁苯那嗪是较差的VMAT2抑制剂。
还显示外消旋和非外消旋(非外消旋)组合物均显示出增强的疗效。
研究证实，单用(-)-α-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍中无活性(参见实施例2，研究1)。然而，出乎意料地发现，与单用(+)-异构体相比，当将(-)-α-二氢丁苯那嗪与(+)-α-二氢丁苯那嗪联合给药时，观察到改善效果(参见实施例2，研究3和4)。据认为，这种改善效果可能是由于(-)-α-二氢丁苯那嗪与VMAT2以外的蛋白的结合，这可能在介导多动性运动障碍中发挥作用。
根据迄今为止进行的研究，设想(+)-和(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物将可用于预防或治疗当前使用或建议使用丁苯那嗪的疾病状态和病症。因此，举例来说，但不限于，本发明的二氢丁苯那嗪化合物可用于治疗运动障碍，尤其是多动性运动障碍，如亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和图雷特综合征。
因此，第一方面，本发明提供了一种药物单位剂型，其包括(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪或它们药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
通常，(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物，或它们药学上可接受的盐，不与治疗有效量的金刚烷胺联合用药。在一个实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物，或它们药学上可接受的盐，不与任何量的金刚烷胺联合用药。
(+)-α-二氢丁苯那嗪和/或(-)-α-二氢丁苯那嗪，或它们药学上可接受的盐，可以速释单位剂型给药。
另一方面，本发明提供了(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在医药中的用途。
(+)-α-二氢丁苯那嗪被认为具有以下化学结构式(I)：
(-)-α-二氢丁苯那嗪被认为具有以下化学结构式(II)：
另一方面，本发明提供了(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在医药中的用途。
另一方面，本发明提供了(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐(如前文所定义的药物单位剂型)在治疗运动障碍中的用途。
在其他实施方式中，本发明提供了：
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的运动障碍的方法，治疗包括给予该受试者(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物，或它们药学上可接受的盐。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在生产用于治疗运动障碍的药物中的用途。
发明人还发现，低剂量(即每日20mg或更少)的(+)-α-二氢丁苯那嗪可能用于治疗运动障碍，因此设想这种低剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪与(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物也可用于治疗运动障碍。
因此，在其他实施方式中，本发明提供了(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中，所述方法包括给予有需要的受试者(例如，人受试者)有效治疗量的所述组合物以足够提供每日1mg至20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪剂量。
另一方面，本发明提供了：
·一种治疗运动障碍的方法，其中，所述方法包括给予有需要的受试者(例如，人受试者)有效治疗量的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或其药学上可接受的盐以足够提供每日1mg至20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪的剂量。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在生产用于治疗运动障碍的药物中的用途，其中，所述方法包括给予有需要的受试者(例如，人受试者)有效治疗量的所述组合物以足够提供每日1mg至20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪的剂量。
·(-)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在生产与(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐共同给药的用于治疗运动障碍的方法中的药物的用途，其中，所述方法包括给予有需要的受试者(例如，人受试者)有效治疗量的所述组合物以足够提供每日1mg至20mg的(+)-α-二氢丁苯那嗪的剂量。
在使用低剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的每个前述实施方式(即，一种组合物用途、一种方法或一种用途)中，(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日剂量为1mg至20mg。
在
具体实施方式
中，提供了:
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1.5mg至20mg(例如，1.5mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日2mg至20mg(例如，2mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日3mg至20mg(例如，3mg至20mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日2mg至15mg(例如，2mg至15mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日3mg至15mg(例如，3mg至15mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日5mg至15mg(例如，5mg至15mg之间)的(+)-α-二氢丁苯那嗪。
(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的给药通常构成慢性治疗方案的一部分。因此，可以将(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪给予患者至少一周的治疗期，更通常至少两周或至少一个月，并且通常长于一个月。如果显示患者对治疗反应良好，则治疗期可能超过六个月，并且可能持续数年。
慢性治疗方案可能涉及(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪每日给药，或者治疗方案可能包括(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪未给药的天数。
在治疗期间，给予受试者的剂量可以变化。例如，根据受试者对治疗的反应，初始剂量可以增加或减少。例如，给予受试者初始低剂量以测试受试者对(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的耐受性，此后剂量根据需要增加直至最大每日摄入量(20mg)。可选地，可以选择给予患者初始每日剂量以提供估计的所需VMAT2阻断程度，此后可以在剩余的治疗期间内给予较低的维持剂量，如果受试者对治疗的反应表明需要增加剂量，则可以选择增加剂量。
设想达到所需治疗效果所需的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的量将取决于待治疗的受试者的体重。给予受试者的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的量可以以mg/kg的数量表示，其中以kg表示待治疗的受试者的体重。因此，可以通过将mg/kg的量乘以待治疗的受试者的体重来计算合适的剂量。
因此，另一方面，本发明提供了(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.01mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.01mg/kg至0.3mg/kg之间)的所述组合物，条件是(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至20mg。
在另一方面，本发明提供了：
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的运动障碍的方法，治疗包括给予该受试者(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐，用量为每日0.01mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.01mg/kg至0.3mg/kg之间)，条件是(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围是1mg至20mg。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在生产用于治疗运动障碍的药物中的用途，其中，治疗包括给予受试者每日0.01mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.01mg/kg至0.3mg/kg之间)的所述组合物，条件是(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至20mg。
在前述每个实施方式中(即，一种组合物用途、一种方法或一种用途)，其中，将(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐以每日0.01mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.01mg/kg至0.3mg/kg之间)的量给药，(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日剂量为1mg至20mg。
在具体实施方式中，提供了：
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.02mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.02mg/kg至0.3mg/kg之间)的所述组合物的量，条件是(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至20mg。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.03mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.03mg/kg至0.3mg/kg之间)的所述组合物的量，条件是(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至20mg。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.04mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.04mg/kg至0.3mg/kg之间)的所述组合物的量，条件是(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至20mg。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.05mg/kg至0.3mg/kg(例如，0.05mg/kg至0.3mg/kg之间)的所述组合物的量，条件是(+)-α-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至20mg。
本发明的组合物(和含有该组合物的剂型)用于治疗运动障碍，尤其是多动性运动障碍，如亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和图雷特综合征。
更特别地，本发明的组合物(和含有该组合物的剂型)用于治疗多动性运动障碍，其选自抽动障碍、亨廷顿氏病、迟发性运动障碍和图雷特综合征。
在一个具体实施方式中，本发明的组合物(和含有该组合物的剂型)用于治疗迟发性运动障碍。
在另一具体实施方式中，本发明的组合物(和含有该组合物的剂型)用于治疗图雷特综合征。
本发明的组合物在治疗运动障碍中的有用性部分源于(+)-α-二氢丁苯那嗪与囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)结合的能力。
完全阻断VMAT2蛋白被认为是不可取的，因为这可导致不良的副作用，如帕金森病。本发明提供足够给予运动障碍有效治疗但未阻断VMAT2蛋白至引起帕金森病和类似副作用的程度的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的血浆水平。可以使用正电子发射断层扫描(PET)通过竞争性结合研究确定VMAT2阻断的水平。通过将放射性配体与目标化合物以各种浓度共同给药，可以确定所占据的结合位点的比例(参见，例如，Matthews etal.,"Positron emission tomography molecular imaging for drug development",Br.J.Clin.Pharmacol.,73:2,175-186)。
因此，另一方面，本发明提供了(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在治疗运动障碍的方法中的用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内20％至90％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
在另一方面，本发明提供了：
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的运动障碍的方法，治疗包括给予受试者(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐，其足够导致受试者体内20％至90％的VMAT2蛋白阻断。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物或它们药学上可接受的盐在生产用于治疗受试者(例如，哺乳类受试者，如人)运动障碍的药物中的用途，其中，治疗包括给予受试者足够导致受试者体内20％至90％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·(+)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在生产与(-)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐联合用于治疗受试者(例如，哺乳类受试者，如人)运动障碍的药物中的用途，其中，治疗包括给予受试者足够导致受试者体内20％至90％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
在其他实施方式中，提供了：
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内25％至85％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至85％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内35％至85％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至85％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内45％至85％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内50％至85％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内35％至75％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内35％至70％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至75％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内45％至75％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内35％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内45％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内50％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内55％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至70％(例如，30％至70％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内30至65％(例如，30％至65％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至60％(例如，30％至60％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至80％(例如，40％至80％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至75％(例如，40％至75％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至70％(例如，40％至70％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至65％(例如，40％至65％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
·如本文所述的一种组合物用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至60％(例如，40％至60％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述组合物。
在本发明的每个前述方面和实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物可以是外消旋的。
可选地，在本发明的每个前述方面和实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物可以是非消旋的(即，非外消旋的)。
在本发明的每种组合物、其用途和含有上述组合物的药物剂型中，如上所述，组合物中(+)-α-二氢丁苯那嗪与(-)-α-二氢丁苯那嗪的比率可以是例如，0.5：1至20：1。在具体实施方式中，组合物中的(+)-α-二氢丁苯那嗪与(-)-α-二氢丁苯那嗪的比率可以是选自以下范围内的比率：
(i)1:1至20:1
(ii)1:1至15:1
(iii)1:1至12:1
(iv)1:1至10:1
(v)1:1至5:1
(vi)1:1至4:1
(vii)1:1至3:1
(viii)1:1至2:1
(ix)1.1:1至20:1
(x)1.1:1至15:1
(xi)1.1:1至12:1
(xii)1.1:1至10:1
(xiii)1.1:1至5:1
(xiv)1.1:1至4:1
(XV)1.1:1至3:1
(xvi)1.1:1至2:1
(xvii)1.2:1至20:1
(xviii)1.2:1至15:1
(xix)1.2:1至12:1
(XX)1.2:1至10:1
(xxi)1.2:1至5:1
(xxii)1.2:1至4:1
(xxiii)1.2:1至3:1
(xxiv)1.2:1至2:1
本发明的每个前述方面和实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物通常不伴有其他二氢丁苯那嗪异构体。
在一些实施方式中，可以存在少量的其他丁苯那嗪异构体，但是与组合物的总重量相比，这些丁苯那嗪异构体通常以对应于不超过20重量％(即0.2∶1)的量存在。更通常地，与组合物的总重量相比，其他二氢丁苯那嗪异构体以对应于不大于10重量％或5重量％，或者2重量％或1重量％(即0.2∶1)的量存在。更优选地，完全不存在其他二氢丁苯那嗪异构体，或以小于1重量％(例如，小于0.5重量％)的量存在。
在每个前述方面和实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪和/或(-)-α-二氢丁苯那嗪可以以游离碱或以药学上可接受的盐的形式给药。在一个实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪之一或二者以药学上可接受的盐的形式给药。在另一个实施方式中，(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪均以游离碱的形式给药。除非另有说明，或除非上下文另有说明，否则(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的量以游离碱的量计算，或者当(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪为药学上可接受的盐的形式时，以药学上可接受的盐中的(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪本身存在的量。
在涉及(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪或它们药学上可接受的盐的组合物的本发明的每个前述方面和实施方式中，通常，(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐不与治疗有效量的金刚烷胺联合用药。更特别地，(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐不与任何量的金刚烷胺联合用药。
例如，关于药物单位剂型，通常所述单位剂型不包括治疗有效量的金刚烷胺和，更特别地，所述药物单位剂型不包括任何量的金刚烷胺。
此外，在涉及(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪或它们药学上可接受的盐的本发明的每个前述方面和实施方式中，药物单位剂型可以不同于缓释或延释剂型。
因此，例如，(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐可以速释单位剂型给药。
(+)-β-二氢丁苯那嗪
如上所述，本发明人发现(+)-α-二氢丁苯那嗪似乎并不主要负责丁苯那嗪的治疗性质。相反，似乎(+)-α-二氢丁苯那嗪可能对丁苯那嗪的治疗性质贡献较小。
因此，尽管较早发现(+)-α-异构体的活性是(+)-β-异构体的3-4倍，但在丁苯那嗪给药后体内存在的(+)-β-异构体的量大于50倍，表明(+)-β-二氢丁苯那嗪可能对丁苯那嗪的活性做出主要贡献。
本发明人进行的研究表明，(+)-β-二氢丁苯那嗪本身具有化学名称(S,R,R)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,5,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇，具有下式(III)结构：
尽管先前发现表明它具有比(+)-α-二氢丁苯那嗪更低的VMAT2活性，但其对运动障碍的治疗有效。
因此，第一方面，本发明提供了一种单位剂型，其包括(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供了(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在医药中的用途。
还提供了一种单位剂型，其包括(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料，该辅料基本上不含其他二氢丁苯那嗪异构体。
所述单位剂型可以是口服给药的一种，例如，胶囊或片剂。可选地，(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐可以以非固体剂型(如溶液剂、糖浆、混悬剂或凝胶剂)的形式给药。
在本发明的具体实施方式中，提供了：
·一种单位剂型，其包括1mg至200mg(例如，1mg至200mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括1mg至150mg(例如，1mg至150mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括1mg至100mg(例如，1mg至100mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括1mg至80mg(例如，1mg至80mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括3mg至200mg(例如，3mg至200mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括3mg至150mg(例如，3mg至150mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括3mg至100mg(例如，3mg至100mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括3mg至80mg(例如，3mg至80mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括5mg至200mg(例如，5mg至200mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括5mg至150mg(例如，5mg至150mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括5mg至100mg(例如，5mg至100mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括5mg至80mg(例如，5mg至80mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括3mg至60mg(例如，3mg至60mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括5mg至60mg(例如，5mg至60mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括10mg至60mg(例如，10mg至60mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括15mg至60mg(例如，15mg至60mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括约20mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括约30mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括约40mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括约50mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
·一种单位剂型，其包括约60mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
如上所定义和所述的单位剂型通常用于治疗多动性运动障碍，如亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和图雷特综合征。
更特别地，上述单位剂型用于治疗多动性运动障碍，其选自抽动障碍、亨廷顿氏病、迟发性运动障碍和图雷特综合征。
在一个具体实施方式中，上述单位剂型用于治疗迟发性运动障碍。
在另一具体实施方式中，上述单位剂型用于治疗图雷特综合征。
本发明人发现，(+)-β-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍中可用于阻断VMAT2受体。因此，本发明提供了一种药物组合物，其包括(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
本发明还提供了(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐用作VMAT2抑制剂的用途。
在本发明的其他实施方式中，提供了：
·(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在治疗多动性运动障碍中的用途。
·(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在治疗亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍或图雷特综合征中的用途。
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的多动性运动障碍的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍或图雷特综合征的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐。
·(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在生产用于治疗多动性运动障碍的药物中的用途。
(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐在生产用于治疗亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍或图雷特综合征的药物中的用途。
·(+)-β-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍的方法中的用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1mg至200mg(例如，1mg至200mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的运动障碍的方法，所述治疗包括给予受试者每日1mg至200mg(例如，1mg至200mg之间)的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·(+)-β-二氢丁苯那嗪在生产用于治疗运动障碍的药物中的用途，所述治疗包括给予受试者每日1mg至200mg(例如，1mg至200mg之间)的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·通常，(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐不与治疗有效量的金刚烷胺联合用药。在一个实施方式中，(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐不与金刚烷胺联合用药。
·(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐可以以速释单位剂型给药。
在其他实施方式中，提供了：
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1mg至150mg(例如，1mg至150mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1mg至100mg(例如，1mg至100mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1mg至80mg(例如，1mg至80mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日3mg至200mg(例如，3mg至200mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日3mg至150mg(例如，3mg至150mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日3mg至100mg(例如，3mg至100mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日5mg至200mg(例如，5mg至200mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日5mg至150mg(例如，5mg至150mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日5mg至100mg(例如，5mg至100mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1mg至70mg(例如，1mg至70mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1mg至60mg(例如，1mg至60mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日1mg至50mg(例如，1mg至50mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日5mg至70mg(例如，5mg至70mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日5mg至60mg(例如，5mg至60mg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日约10mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日约15mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日约20mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日约30mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日约40mg的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
在每种情况下，指定量的(+)-β-二氢丁苯那嗪可以每日给药一次或每日给药数次(例如，两次)。
在一些实施方式中，指定量的(+)-β-二氢丁苯那嗪每日给药一次。
(+)-β-二氢丁苯那嗪的给药通常构成慢性治疗方案的一部分。因此，可以将(+)-β-二氢丁苯那嗪给予患者至少一周的治疗期，更通常至少两周或至少一个月，并且通常长于一个月。如果显示患者对治疗反应良好，则治疗期可能超过六个月，并且可能持续数年。
慢性治疗方案可能涉及(+)-β-二氢丁苯那嗪每日给药，或者治疗方案可能包括(+)-β-二氢丁苯那嗪未给药的天数。
在治疗期间，给予受试者的剂量可以变化。例如，根据受试者对治疗的反应，初始剂量可以增加或减少。例如，可以给予受试者初始低剂量以检测受试者对(+)-β-二氢丁苯那嗪的耐受性，然后根据需要增加剂量，直至最大每日摄入量80mg(或如上所述的其他每日摄入量)。可选地，可以选择给予患者初始每日剂量，以提供估计的所需VMAT2阻断程度，此后可以在剩余的治疗期内给予较低的维持剂量，如果受试者对治疗的反应表明需要增加剂量，则可以选择增加剂量。
实现期望的治疗效果所需的(+)-β-二氢丁苯那嗪的量可以取决于待治疗的受试者的体重。
给予受试者的(+)-β-二氢丁苯那嗪的量可以以每千克受试者体重的给予受试者的毫克量进行定义，其可以缩写为mg/kg。
因此，可以通过将mg/kg的量乘以待治疗的受试者的体重计算合适的剂量。因此，本发明还提供：
·(+)-β-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍的方法中的用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.01mg/kg至2.0mg/kg(例如，0.01mg/kg至2.0mg/kg之间)的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至80mg(或如上所定义的其他范围)。
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的运动障碍的方法，该治疗包括给予该受试者每日0.01mg/kg至2.0mg/kg(例如，0.01mg/kg至2.0mg/kg之间)的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围是1mg至80mg(或如上所定义的其他范围)。
·(+)-β-二氢丁苯那嗪在生产用于治疗运动障碍的药物中的用途，该治疗包括给予受试者每日0.01mg/kg至2.0mg/kg(例如，每日0.01mg/kg至2.0mg/kg之间)的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至80mg(或如上所定义的其他范围)。
在其他实施方式中，提供了：
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.01mg/kg至1.5mg/kg(例如，0.01mg/kg至1.5mg/kg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至80mg(或如上所定义的其他范围)。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.1mg/kg至1.5mg/kg(例如，0.1mg/kg至1.5mg/kg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至80mg(或如上所定义的其他范围)。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.25mg/kg至1.5mg/kg(例如，0.25mg/kg至1.5mg/kg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至80mg(或如上所定义的其他范围)。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.01mg/kg至1.25mg/kg(例如，0.01mg/kg至1.25mg/kg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至60mg(或如上所定义的其他范围)。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.1mg/kg至1.25mg/kg(例如，0.1mg/kg至1.25mg/kg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至60mg(或如上所定义的其他范围)。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法和一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者每日0.25mg/kg至1.25mg/kg(例如，0.25mg/kg至1.25mg/kg之间)的(+)-β-二氢丁苯那嗪，条件是(+)-β-二氢丁苯那嗪的每日给药总量的范围为1mg至60mg(或如上所定义的其他范围)。
在每个前述方面和实施方式中，(+)-β-二氢丁苯那嗪可以以游离碱或以药学上可接受的盐的形式给药。除非上下文另外指出，否则本文中提及的(+)-β-二氢丁苯那嗪也包括其药学上可接受的盐。
在一个常规实施方式中，(+)-β-二氢丁苯那嗪以药学上可接受的盐的形式给药。
在另一常规实施方式中，(+)-β-二氢丁苯那嗪以游离碱的形式给药。
当在本文中陈述(+)-β-二氢丁苯那嗪的量或数量范围时，这些量以游离碱的量计算，或者当(+)-β-二氢丁苯那嗪为药学上可接受的盐形式时，其量为药学上可接受的盐中存在(+)-β-二氢丁苯那嗪游离碱。
完全阻断VMAT2蛋白被认为是不可取的，因为这可导致不良的副作用，如帕金森病。本发明提供足够给予运动障碍有效治疗但未阻断VMAT2蛋白至引起帕金森病和类似副作用的程度的(+)-β-二氢丁苯那嗪的血浆水平。可以使用正电子发射断层扫描(PET)通过竞争性结合研究确定VMAT2阻断的水平。通过将放射性配体与目标化合物以各种浓度共同给药，可以确定所占据的结合位点的比例(参见，例如，Matthews et al.,"Positronemission tomography molecular imaging for drug development",Br.J.Clin.Pharmacol.,73:2,175-186。因此，本发明还提供了：
·(+)-β-二氢丁苯那嗪在治疗运动障碍的方法中的用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内高达90％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的运动障碍的方法，治疗包括给予受试者(+)-β-二氢丁苯那嗪，其足够导致受试者体内高达90％的VMAT2蛋白阻断。
·(+)-β-二氢丁苯那嗪在生产用于治疗运动障碍的药物中的用途，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内高达90％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
在其他实施方式中，提供了：
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内高达85％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内高达80％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内高达75％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内高达70％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内20％至90％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内25％至85％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内35％至75％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内35％至70％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至75％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内45％至75％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内35％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中，所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内45％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内50％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内55％至80％的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至70％(例如，30％至70％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内30％至65％(例如，30％至65％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内30％至60％(例如，30％至60％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至80％(例如，40％至80％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至75％(例如，40％至75％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至70％(例如，40％至70％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至65％(例如，40％至65％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
·如本文所述的(+)-β-二氢丁苯那嗪的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括有需要的受试者给药，其中所述方法包括给予受试者足够导致受试者体内40％至60％(例如，40％至60％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的(+)-β-二氢丁苯那嗪。
运动障碍可以是多动性运动障碍，例如，亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和图雷特综合征。在一个实施方式中，运动障碍是图雷特综合征。
在每个前述实施方式中，相对于(+)-β-二氢丁苯那嗪，(+)-β-二氢丁苯那嗪伴有不超过20重量％的任何其他二氢丁苯那嗪异构体。
更通常地，相对于(+)-β-二氢丁苯那嗪，(+)-β-二氢丁苯那嗪通常伴有不超过10重量％的任何其他二氢丁苯那嗪异构体；相对于(+)-β-二氢丁苯那嗪，优选地，相对于(+)-β-二氢丁苯那嗪，任何其他二氢丁苯那嗪异构体不超过5重量％；更优选地，相对于(+)-β-二氢丁苯那嗪，任何其他二氢丁苯那嗪异构体不超过2重量％。最优选地，相对于(+)-β-二氢丁苯那嗪，(+)-β-二氢丁苯那嗪伴有小于1％(例如，小于0.5％或小于0.1％)的任何其他二氢丁苯那嗪异构体。
因此，(+)-β-二氢丁苯那嗪通常具有至少80％的异构体纯度。
在本文中，术语“异构体纯度”是指相对于所有异构形式的二氢丁苯那嗪的总量或浓度存在的(+)-β-二氢丁苯那嗪的量。例如，如果组合物中存在的总二氢丁苯那嗪的90％是(+)-β-二氢丁苯那嗪，则异构体纯度为90％。
本发明的(+)-β-二氢丁苯那嗪可能具有大于82％、大于85％、大于87％、大于90％、大于91％、大于92％、大于93％、大于94％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％、大于99.5％或大于99.9％的异构体纯度。
在涉及(+)-β-二氢丁苯那嗪其药学上可接受的盐的本发明的每个前述方面和实施方式中，通常，(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐不与治疗有效量的金刚烷胺联合用药。更特别地，(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐不与任何量的金刚烷胺联合用药。
例如，关于药物单位剂型，通常所述单位剂型不包括治疗有效量的金刚烷胺，更特别地，该药物单位剂型不包括任何量的金刚烷胺。
此外，在涉及(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐的本发明的每个前述方面和实施方式中，药物单位剂型可以不同于缓释或延释剂型。
因此，例如，(+)-β-二氢丁苯那嗪或其药学上可接受的盐可以以速释单位剂型给药。
(+)-β-二氢丁苯那嗪与(-)-α-二氢丁苯那嗪和/或(+)-α-二氢丁苯那嗪的组合物
另一方面，设想具有式(III)的(+)-β-二氢丁苯那嗪
具有式(II)的(-)-α-二氢丁苯那嗪
和/或具有式(I)的(+)-α-二氢丁苯那嗪的组合物
在预防或治疗尤其是目前正在使用或计划使用丁苯那嗪的疾病状态和病症中将是有用的。因此，举例来说，但不限于，设想可以将二氢丁苯那嗪异构体的这些组合物用于治疗多动性运动障碍，如亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和，特别是，图雷特综合征。
因此，第一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(a)(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；以及以下一者或两者：
(b)(-)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和
(c)(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(a)(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和
(b)(-)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(a)(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和
(c)(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包括：
(a)(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；
(b)(-)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和
(c)(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
(+)-β-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪在本文中统称为“本发明的二氢丁苯那嗪异构体”或“二氢丁苯那嗪的异构体”或“该二氢丁苯那嗪”，除非上下文另有说明。当描述药物制剂的类型时，它们也可以统称为“活性化合物”。
药物组合物可以基本上不含(-)-β-二氢丁苯那嗪。因此，本发明还提供了本文所述的药物组合物，其中，单位剂型基本上不含(-)-β-二氢丁苯那嗪。
“基本上不含(-)-β-二氢丁苯那嗪”是指存在的(-)-β-二氢丁苯那嗪相对于二氢丁苯那嗪的所有异构体的总重量的重量百分比小于5％，优选小于3％，更优选小于2％，最优选小于1％。
(+)-β-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪的相对比例可以以各个异构体的重量份表示。因此，例如，单位剂型可以包括35-75重量份的(+)-β-二氢丁苯那嗪和25-55重量份的α-二氢丁苯那嗪(其可以是(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪或者是它们的混合物)。应当理解，以上表示为重量份的比例可以改为以摩尔比表示(因为所有异构体具有相同的分子量)，在这种情况下，异构体的相对比例可以表示为(+)-β-二氢丁苯那嗪：α-二氢丁苯那嗪(可以是(+)-α-二氢丁苯那嗪或(-)-α-二氢丁苯那嗪或是它们的混合物)的摩尔比为(35-70)：(25-55)。
在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括：
(a)40-65重量份的(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和
(c)40-65重量份的(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
例如，药物组合物可以包括：
(a)45-55重量份的(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和
(c)45-55重量份的(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方式中，药物组合物包括约等摩尔量的(+)-β-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物包括：
(a)45-65重量份的(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；
(b)30-50重量份的(-)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和可选地
(c)0.1-5重量份的(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物包括：
(a)45-65重量份的(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；
(b)30-50重量份的(-)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和可选地
(c)0.1-3重量份的(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明的药物组合物包括：
(a)45-65重量份的(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；
(b)30-50重量份的(-)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和可选地
(c)0.1-2重量份的(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
在其他实施方式中，本发明的药物组合包括：
(a)45-65重量份的(+)-β-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；
(b)30-50重量份的(-)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐；和可选地
(c)0.1-1.5重量份的(+)-α-二氢丁苯那嗪，或其药学上可接受的盐。
药物组合是指三种二氢丁苯那嗪(a)和(b)和/或(c)的组合物，其形式适合于受试者给药，通常是人或其他动物受试者。因此，该术语不包括粗制反应混合物、部分纯化的反应产物、全血样品或血液级分样品(如血浆)或其他生物样品(如含有该组合物的尿液样品)。它也排除了在非药学上可接受的溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷)中通常不用于药物的组合物简单溶液。
药物组合可以是纯化合物的混合物形式，或者组合物可以包括一种或多种药学上可接受的辅料。
通常，药物组合物包括药学上可接受的辅料，并被配制成含有确定量的二氢丁苯那嗪(a)、(b)和/或(c)的单位剂型。
在本发明的药物组合物中，三种二氢丁苯那嗪(a)、(b)和(c)中的一种或多种可以单独配制但可以组合使用。然而，更典型地，将三种二氢丁苯那嗪(a)、(b)和(c)一起配制成药物组合物，特别是单位剂型。
在含有本文所定义的组合物的本发明的单位剂型中，三种异构体(+)-β-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪的量之和(“总量”)可以选择使其不超过100mg。
通常，药物单位剂型不包括有效量的金刚烷胺。在一个实施方式中，药物单位剂型是一种不包括金刚烷胺的剂型。
药物单位剂型可以是速释单位剂型。
在具体实施方式中：
·三种异构体的总量不超过75mg；或
·三种异构体的总量不超过50mg；或
·三种异构体的总量不超过40mg；或
·三种异构体的总量不超过30mg；或
·三种异构体的总量不超过20mg。
所述单位剂型可以是经口给药的一种，例如，胶囊或片剂。
所述单位剂型可以是口服给药的一种，例如，胶囊或片剂。
本文定义的药物组合物在医药中的用途。
更特别地，提供如上所定义和所述的药物组合物(和单位剂型)在治疗多动性运动障碍中的用途，如亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和图雷特综合征。
更特别地，上述药物组合物(和单位剂型)在治疗多动性运动障碍中的用途，其选自抽动障碍、亨廷顿氏病、迟发性运动障碍和图雷特综合征。
在一个具体实施方式中，上述药物组合物(和单位剂型)在治疗迟发性运动障碍中的用途。
在另一具体实施方式中，上述药物组合物(和单位剂型)在治疗图雷特综合征中的用途。
另一方面，本发明提供了：
·如本文所定义的药物组合物在治疗多动性运动障碍中的用途。
·一种治疗有需要的受试者(例如，哺乳类受试者，如人)的多动性运动障碍的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的本文所定义的药物组合物。
·如本文所定义的药物组合在制备用于治疗多动性运动障碍的药物中的用途。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述多动性运动障碍选自亨廷顿氏病、单侧抽搐、老年性舞蹈病、抽动障碍、迟发性运动障碍、肌张力障碍和图雷特综合征。
如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，多动性运动障碍是图雷特综合征。
在每种情况下，(+)-β-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和可选的(+)-α-二氢丁苯那嗪的组合物通常每日给药一次。
完全阻断VMAT2被认为是不可取的，因为这可导致不良的副作用，如帕金森病。本发明提供足够给予运动障碍有效治疗但未阻断VMAT2蛋白至引起帕金森病和类似副作用的程度的二氢丁苯那嗪的血浆水平。可以使用正电子发射断层扫描(PET)通过竞争性结合研究确定VMAT2阻断的水平。通过将放射性配体与目标化合物以各种浓度共同给药，可以确定所占据的结合位点的比例(参见，例如，Matthews et al.,"Positron emissiontomography molecular imaging for drug development",Br.J.Clin.Pharmacol.,73:2,175-186)。因此，本发明还提供了：
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内大于20％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内大于30％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内大于40％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内小于90％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内小于85％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内小于80％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内小于75％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内小于70％的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内20％至90％(例如，20％至90％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至80％(例如，30％至80％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至75％(例如，30％至75％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至70％(例如，30％至70％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至65％(例如，30％至65％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内30％至60％(例如，30％至60％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至80％(例如，40％至80％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至75％(例如，40％至75％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至70％(例如，40％至70％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至65％(例如，40％至65％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
·如本文所述的一种单位剂型的用途、一种药物组合物的用途、一种方法或一种用途，其中，所述治疗包括给予受试者足够导致受试者体内40％至60％(例如，40％至60％之间)的VMAT2蛋白阻断的量的所述单位剂型或组合物。
在涉及二氢丁苯那嗪(a)和(b)和/或(c)的组合物的本发明的每个前述方面和实施方式中，通常所述组合物不与治疗有效量的金刚烷胺联合用药。更特别地，所述组合物不与任何量的金刚烷胺联合用药。
例如，关于药物单位剂型，通常所述单位剂型不包括治疗有效量的金刚烷胺，更特别地，该药物单位剂型不包括任何量的金刚烷胺。
此外，在涉及二氢丁苯那嗪(a)和(b)和/或(c)的组合物的本发明的每个前述方面和实施方式中，所述药物单位剂型可以不同于缓释或延释剂型。
因此，例如，二氢丁苯那嗪(a)和(b)和/或(c)的组合物可以以速释单位剂型给药。
游离碱和盐
在本发明的每个前述方面和实施方式中，除非上下文另有说明，否则本文中对二氢丁苯那嗪的各个异构体的所有提及均指其游离碱及其盐。
所述盐通常是酸加成盐。
可以通过常规化学方法(如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388pages,August 2002)从母体化合物合成盐。
通常，这些盐可以通过使化合物的游离碱形式与酸在水或有机溶剂中，或在两者的混合物中反应进行制备；通常，使用非水介质，如醚、丙酮、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐可以与多种无机和有机酸形成。酸加成盐的实例包括与酸形成的盐，所述酸选自乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如，L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸，樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(例如，D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如，L-谷氨酸)、α-氧戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟碱酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge etal.,1977,"Pharmaceutically Acceptable Salts,"J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19中讨论。但是，非药学上可接受的盐也可以制备成中间体形式，然后可以将其转化成药学上可接受的盐。此类非药学上可接受的盐形式，例如，可用于纯化或分离本发明的化合物，也构成本发明的一部分。
二氢丁苯那嗪的异构体可含有一个或多个同位素取代，并且对特定元素的引用在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的引用在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的引用在它们的范围内分别包括11C、12C、13C和14C以及16O和18O。
通常，本发明的二氢丁苯那嗪的异构体不包含高于其天然丰度的同位素(如11C或3H)。
在一个实施方式中，在氘原子的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪中总氢原子的百分比小于2％，更通常小于1％，更通常小于0.1％，优选小于0.05％，最优选不大于0.02％。
以类似的方式，除非上下文另外说明，否则对特定官能团的引用也包括其同位素变化。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方式中，二氢丁苯那嗪的异构体不包含放射性同位素。此类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一实施方式中，二氢丁苯那嗪的一种或多种异构体可以含有一种或多种放射性同位素。含有此类放射性同位素的化合物可用于诊断。
二氢丁苯那嗪的异构体的引用包括由化合物形成的任何溶剂化物。
溶剂化物的实例是通过将无毒药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化物)分子掺入本发明化合物的固态结构(例如，晶体结构)中而形成的溶剂化物。此类溶剂化物的实例包括水、醇(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以通过使用溶剂化物或包含溶剂化溶剂化物的溶剂化物混合物重结晶本发明的化合物来制备溶剂化物。在任何既定情况下，是否已形成溶剂化物，可以通过使用众所周知的标准技术(如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学)对化合物的晶体进行分析确定。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。
溶剂化物的具体实例是水合物，如半水合物、一水合物和二水合物。
有关溶剂化物及其制备和表征方法的更详细讨论，请参见Bryn等，《药物固态化学》，第二版，由West Lafayette的SSCI公司出版，1999年，ISBN 0-967-06710-3。
可选地，本发明的化合物可以是无水的，而不是以水合物存在。因此，在另一实施方式中，二氢丁苯那嗪的一种或多种异构体为无水形式。
二氢丁苯那嗪异构体的制备方法
(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪可以根据方案1中所示的合成路线从丁苯那嗪制备。
方案1
含有丁苯那嗪RR和SS异构体的外消旋丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1,a]异喹啉-2-酮)用硼氢化钠还原，得到四种二氢丁苯那嗪异构体的混合物，其中α-二氢丁苯那嗪的外消旋混合物(RRR和SSS异构体)构成主要产物，而β-二氢丁苯那嗪的外消旋混合物(SRR和RSS异构体)构成次要产物。
可以在最初的纯化过程中除去α-二氢丁苯那嗪，例如，通过色谱法或重结晶，然后通过众所周知的方法如手性色谱法拆分外消旋的α-二氢丁苯那嗪，或通过与手性酸反应形成非对映异构体盐，然后通过重结晶进行分离。
例如，通过二对甲苯甲酰基-L-酒石酸或(R)-(-)-樟脑磺酸的外消旋混合物的重结晶或者通过手性色谱法，可以获得(+)-α-二氢丁苯那嗪异构体(I)((2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1,a]异喹啉-2-醇)。
通过二对甲苯甲酰基-R-酒石酸或(L)-(+)-樟脑磺酸的外消旋混合物的重结晶，或通过手性色谱法，可以获得(-)-α-二氢丁苯那嗪异构体(I)((2S,3S,11bS)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1,a]异喹啉-2-醇)。
(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪还可以根据Yao et al.“Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eightstereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”,Eur.J.Med.Chem.，(2011)，46,pp.1841-1848制备。
(+)-β-二氢丁苯那嗪(式(III)的化合物)可以根据方案2中所示的合成路线从丁苯那嗪制备。
方案2
含有丁苯那嗪RR和SS异构体的外消旋丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1,a]异喹啉-2-酮)用硼氢化钠还原，得到四种二氢丁苯那嗪异构体的混合物，其中β-二氢丁苯那嗪的外消旋混合物(SRR和RSS异构体)构成主要产物，而α-二氢丁苯那嗪的外消旋混合物(RRR和SSS异构体)构成次要产物。可以在初始纯化过程中，例如，通过色谱法或重结晶除去α-二氢丁苯那嗪，然后拆分外消旋的β-二氢丁苯那嗪(例如，通过使用二对甲苯甲酰基-L-酒石酸或(R)-(-)-樟脑磺酸重结晶或通过手性色谱法)制得(+)-β-二氢丁苯那嗪(III)((2S,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1,a]异喹啉-2-醇)。可以确定(+)-β-二氢丁苯那嗪的立体化学构型，因此例如可以通过形成结晶形式的盐如甲磺酸盐并通过X射线晶体学鉴定来确定结构。
(+)-α-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-β-二氢丁苯那嗪还可以根据Yao et al.“Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and alleight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”,Eur.J.Med.Chem.，(2011)，46,pp.1841-1848制备。
一旦制备和纯化，就可以所需比例混合(+)-β-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和(如存在)(+)-α-二氢丁苯那嗪或它们各自的盐。
药物制剂和治疗方法
本发明的药物单位剂型可以是适合于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、眼用、耳道、直肠、***内或经皮给药的任何形式。当组分计划用于肠胃外给药时，可以将它们配制成静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药或通过注射、输注或其他递送方式直接递送至靶器官或组织中。
适于口服的药物单位剂型包括片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂、糖浆，溶液剂、喷雾剂、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、喷雾剂薄片或贴剂和口腔贴剂。
包含本发明的组合物的药物单位剂型的具体实例是胶囊剂和片剂。
可以根据已知技术配制包含本发明的组合物的药物单位剂型，参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
因此，片剂组分可包含活性化合物与惰性稀释剂或载体(如糖或糖醇)的组合物的单位剂型，例如，乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀释剂，如碳酸钠、磷酸钙、滑石、碳酸钙、或纤维素或其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)，以及淀粉(如玉米淀粉)。片剂还可以包含标准成分，如粘合剂和制粒剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如，可溶胀的交联聚合物，如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸酯)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如，BHT)、缓冲剂(例如，磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和泡腾剂(例如，柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。这样的辅料是众所周知的，在本文无需详细讨论。
胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶，并且可以包含固体、半固体或液体形式的活性成分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成或植物衍生的等同物形成。
固体剂型(例如，片剂、胶囊剂等)可以是包衣的或未包衣的，但是通常具有包衣，例如，保护膜包衣(例如，蜡或清漆)或控释包衣。可以将包衣(例如EudragitTM型聚合物)设计成在胃肠道内的期望位置释放活性成分。因此，可以选择包衣以便在胃肠道内的某些pH条件下降解，从而在胃或回肠或十二指肠中选择性地释放化合物。
代替地，或除了，一种包衣构成(二氢丁苯那嗪的异构体)或其药学上可接受的盐构成本发明的组合物可以存在于包括控释剂的固体基质中，例如，延释剂，其可适于在胃肠道中改变酸度或碱度的条件下选择性地释放化合物。可选地，基质材料或延释包衣可以采取易蚀性聚合物(例如，马来酸酐聚合物)的形式，其在剂型通过胃肠道时基本上连续地被侵蚀。
局部使用的组分包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液滴剂和插剂(例如，眼内插剂)。该组分可以根据已知方法配制。
肠胃外给药的组分通常以无菌的水性或油性溶液或细悬浮液的形式存在，或者可以以细分的无菌粉末形式提供，以无菌注射用水即配即用。
用于直肠或***内给药的制剂的实例包括子宫托和栓剂，其可以例如由包含活性化合物的成型的可模制或蜡状材料形成。
通过吸入给药的组分可以采取可吸入粉末组分或者液体或粉末喷雾剂的形式，并且可以使用粉末吸入器装置或气雾剂分配装置以标准形式给药。这些装置是众所周知的。为了通过吸入给药，粉状制剂通常包含二氢丁苯那嗪异构体或其药学上可接受的盐与惰性固体粉状稀释剂(如乳糖)的组合物。
二氢丁苯那嗪的异构体及其各自的盐可以单独配制并组合使用，或者可以一起配制。当一起配制时，它们可以以混合物的形式提供，在加工(例如，压制成片剂或填充至胶囊中)以形成药物组合物(如单位剂型)之前，向其中添加一种或多种药物辅料。可选地，可以将它们分别添加至辅料或辅料混合物中，然后一起加工。在另一替代方案中，可以将至少一些二氢丁苯那嗪异构体分别配制成不同的颗粒剂、丸剂、微珠或微型片剂，然后将其组合并加工以得到药物组合物(例如，通过填充至胶囊中或压制成片剂)。作为另一种选择，二氢丁苯那嗪异构体的不同异构体可以包含在多层片剂的不同层内。
本发明的具体药物组合物是选自以下的组分：
·舌下组分；
·鼻内；
·配制成提供相应于活性化合物零级释放的释放动力学的丸剂或片剂；
·配制成能使活性化合物先快速释放然后恒速释放(零级)的丸剂或片剂；
·配制成提供活性化合物一级和零级释放的混合物的丸剂或片剂；和
·配制成提供活性化合物零级和一级释放的组合物的丸剂或片剂；以及可选地，活性化合物的进一步释放级选自二级、三级和四级释放及其组合。
可以根据本领域技术人员熟知的方法制备配制成提供上述定义的释放动力学的粒料和片剂；例如，如《雷明顿药物科学》(同上)和《雷明顿-药学的科学与实践》，第21版，2006年，ISBN 0-7817-4673-6中所述。
如上所述，本发明的组合物通常将以药物单位剂型存在，因此，通常将包含足以提供所需水平的生物活性的化合物。
如上所述，本发明的组合物将以足以实现预期治疗效果的量给予有需要的受试者(患者)(例如，人或动物患者)，如上所述。
附图说明
图1显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和2.5mg/kg剂量的(-)-α-二氢丁苯那嗪以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总行进距离，如以下实施例2，研究1所述。
图2显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和2.5mg/kg剂量的(-)-α-二氢丁苯那嗪以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总刻板行为，如以下实施例2，研究1所述。
图3显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠及0.1mg/kg和0.25mg/kg剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总行进距离，如以下实施例2，研究2所述。
图4显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠及0.1mg/kg和0.25mg/kg剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总刻板行为，如以下实施例2，研究2所述。
图5显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和2mg/kg剂量的(-)-α-二氢丁苯那嗪、2mg/kg剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪和2mg/kg剂量的(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总行进距离，如以下实施例2，研究3所述。
图6显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和2mg/kg剂量的(-)-α-二氢丁苯那嗪、2mg/kg剂量的(+)-α-二氢丁苯那嗪和2mg/kg剂量的(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总刻板行为，如以下实施例2，研究3所述。
图7显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和多种比率的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物，以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总行进距离，如以下实施例2，研究4所述。
图8显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和多种比率的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物，以及1mg/kg剂量的利培酮处理的***诱导的大鼠中的平均总刻板行为，如以下实施例2，研究4所述。
图9显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和(+)-α-二氢丁苯那嗪、及(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪组合物处理的***诱导的大鼠中的平均总行进距离，如以下实施例2，研究5所述。
图10显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和(+)-β-二氢丁苯那嗪、及(+)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-β-二氢丁苯那嗪组合物处理的***诱导的大鼠中的平均总刻板行为，如以下实施例2，研究5所述。
图11显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和(+)-α-二氢丁苯那嗪单用、(+)-α-二氢丁苯那嗪与(–)-β-二氢丁苯那嗪联合使用、(+)-β-二氢丁苯那嗪与(-)-α-二氢丁苯那嗪联合使用、(+)-β-二氢丁苯那嗪与(-)-β-二氢丁苯那嗪联合使用、以及(+)-α-二氢丁苯那嗪与(+)-β-二氢丁苯那嗪联合使用处理的***诱导的大鼠中的平均总行进距离，如以下实施例2，研究6所述。
图12显示了接受安慰剂(联合或未联合***诱导)处理的大鼠和(+)-α-二氢丁苯那嗪单用、(+)-α-二氢丁苯那嗪与(–)-β-二氢丁苯那嗪联合使用、(+)-β-二氢丁苯那嗪与(-)-α-二氢丁苯那嗪联合使用、(+)-β-二氢丁苯那嗪与(-)-β-二氢丁苯那嗪联合使用、以及(+)-α-二氢丁苯那嗪与(+)-β-二氢丁苯那嗪联合使用处理的***诱导的大鼠中的刻板行为(随时间的距离)，如以下实施例2，研究6所述。
具体实施方式
以下非限制性实施例说明了本发明组分的合成和性质。
实施例1
给予人受试者丁苯那嗪后形成的二氢丁苯那嗪代谢物的性质的研究
在健康成年男性志愿者中，在空腹条件下，每日一次和多次口服25mg片剂，进行药代动力学研究，以确定+/-α和+/-β二氢丁苯那嗪的血浆水平。数据总结如下。
表1总结了以25mg的剂量水平单次口服丁苯那嗪后获得的药代动力学数据(空腹，N＝08)。
表1
表2总结了以25mg的剂量水平多次口服丁苯那嗪后获得的药代动力学数据(空腹，N＝07)。
表2
表1和表2中显示的数据表明，在人体中，主要代谢产物是(-)-α-二氢丁苯那嗪异构体，其基本上作为VMAT2结合剂具有活性，(+)-β-二氢丁苯那嗪异构体的活性显著低于(+)-α-二氢丁苯那嗪异构体，(-)-β-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪是次要代谢产物。
数据表明，(+)-α-二氢丁苯那嗪不是丁苯那嗪的治疗性质的主要起因。相反，似乎(+)-α-二氢丁苯那嗪可能对丁苯那嗪的治疗性质贡献较小。
实施例2
研究(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物对大鼠自发活动和刻板行为的影响
研究(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪的组合物对大鼠自主活动和刻板行为的影响，并将其与单独的(+)-α-二氢丁苯那嗪和(-)-α-二氢丁苯那嗪异构体的影响进行比较。
材料与方法
旷场，Med Associates Inc.
塑料注射器1ml，Terumo.编号：SS-01T1
动物灌胃针15G，Instech Solomon，目录号：72-4446
Sartorius电子天平A22101，Sartorius Weighting Technology，德国
针头27G Terumo Myjector，0.5ml，编号：8300010463
塑料注射器3ml，Soft-Ject，编号：8300005761
BD Microtainer K2EDTA管编号：365975
基质0.75ml，Alphanum管，Thermo Scientific，编号：4274
微孔板设备，Uniplate 24孔，10ml，编号：734-1217
Thermo Electron Corp.Heraeus Fresco 17，冷冻离心机
试验动物
所有动物实验均根据美国国家卫生研究院(NIH)《实验动物管理和使用指南》进行，并获得芬兰国家动物实验委员会的批准。实验使用体重范围为200-250g(到达时为165-200g)的雄性CD(Charles River Laboratories，德国)。动物在标准温度(22±1℃)下饲养，并在光线受控的环境中(7am至8pm照明)，可以随意获取饲料和水。
方法
在旷场中检测大鼠的自主活动。在大鼠的照明周期中并在均匀分布于试验室的正常照明下进行旷场试验。通过活动监测器(Med.Associates Inc.)记录大鼠的路径。
在进行LMA试验之前进行安慰剂、***、(+)-α-DHTBZ、(-)-α-DHTBZ、(+)-β-DHTBZ、(-)-β-DHTBZ或利培酮给药。将大鼠置于旷场的中心，并记录路径30分钟。在检测30分钟后，给予安慰剂或***，并将大鼠置于旷场的中央，记录路径60分钟，总检测时间为90分钟。
终点、血液样品和组织处理
在检测结束后10分钟内，试验动物通过过量的CO2安乐死。通过心脏穿刺从每组所有化合物处理的大鼠(除安慰剂大鼠外)中采集最终血液样品。使用连接18G针头的注射器收集0.5ml血液，并移入预冷的K2-EDTA微管中。将EDTA微管倒转几次以混合EDTA和血液。然后将试管立即置于湿冰上，并在收集后的10-15分钟内离心(Heraeus Fresco 17)(9.6x1000 G/10x 1000RPM，+4℃持续2min)，并根据样品图在干冰上在96管平板中收集200μl血浆(Matrix Technologies ScreenMates 0.75ml字母数字圆底存储管，PP)。
采集血液后，于颅骨底部脱颈。收集大脑并称重。记录大脑重量，将大脑在24孔板于干冰上冷冻。
将血浆和大脑样品保存在-80℃的干冰上，直至送去分析。
研究1
动物分组如下：
·第1组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和安慰剂(t＝30min)处理
·第2组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第3组：10只大鼠接受(-)-α-DHTBZ 2.5mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第4组：10只大鼠接受利培酮1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
结果
1.行进距离
安慰剂、(-)-α-DHTBZ 2.5mg/kg或利培酮1mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后进行60min。在检测期间，对所产生的自主活动进行3min间隔评价及整体评价。图1显示了整个检测期的标准化总行进距离。
与安慰剂-安慰剂组相比，安慰剂-***组和2.5mg/kg的(-)-α-DHTBZ组有显著差异。与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组和利培酮1mg/kg组有显著差异。
2.刻板行为
安慰剂、(-)-α-DHTBZ 2.5mg/kg或利培酮1mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后进行60min。在检测期间，对所产生的刻板活动进行3min间隔评价及整体评价。图2显示了整个检测期的标准化总刻板行为。
与安慰剂-安慰剂组相比，安慰剂-***组和2.5mg/kg的(-)-α-DHTBZ组有显著差异。与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组和利培酮1mg/kg组有显著差异。
结论
这项研究评价了2.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的利培酮对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，2.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ未导致自主活动降低或刻板行为减少。给予2.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的大鼠较少关注周围发生的事情。与给予安慰剂-***的动物相比，给予(-)-α-DHTBZ的大鼠的活动等同，这表明(-)-α-DHTBZ不具有类似于利培酮的镇静作用。
研究2
研究给予0.1mg/kg至0.25mg/kg的(+)-α-二氢丁苯那嗪以及1mg/kg利培酮对大鼠的刻板行为和行进距离的影响。
动物分组如下：
·第1组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和安慰剂(t＝30min)处理
·第2组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第3组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第4组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第5组：10只大鼠接受利培酮1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
结果
1行进距离
安慰剂、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg或利培酮1mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后进行60min。在检测期间，对所产生的自主活动进行3min间隔评价及整体评价。图3显示了整个检测期的标准化总行进距离。
与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg组和利培酮1mg/kg组有显著差异。
2刻板行为
安慰剂、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg或利培酮1mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后进行60min。在检测期间，对所产生的刻板活动进行3min间隔评价及整体评价。图4显示了整个检测期的标准化总刻板行为。
与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg组、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg组和利培酮1mg/kg组有显著差异。
结论
这项研究评估了0.1mg/kg和0.25mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的利培酮对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，0.25mg/kg剂量的的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的的利培酮可以降低自主活动。与安慰剂-***组相比，试验剂量的(+)-α-DHTBZ和利培酮1mg/kg导致刻板行为减少。
研究3
动物分组如下：
第1组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和安慰剂(t＝30min)处理
第2组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和***(t＝30min)处理
第3组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 2mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
第4组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 2mg/kg联用(-)-α-DHTBZ 2mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
第5组：10只大鼠接受利培酮1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
结果
1行进距离
安慰剂、(+)-α-DHTBZ 2mg/kg、(-)-α-DHTBZ 2mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2mg/kg的组合物或利培酮1mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后检测60分钟。在检测期间，对所产生的自主活动进行3min间隔评价及整体评价。图5显示了整个检测期的标准化总行进距离。
与安慰剂-安慰剂组相比，安慰剂-***组具有显著差异。与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组、(+)-α-DHTBZ 2mg/kg组、(-)-α-DHTBZ 2mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2mg/kg的组合物组以及利培酮1mg/kg组具有显著差异。
2刻板行为
安慰剂、(+)-α-DHTBZ 2mg/kg、(-)-α-DHTBZ 2mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2mg/kg的组合物或利培酮1mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后进行60分钟。在检测期间，对所产生的刻板活动进行3min间隔评价及整体评价。图6显示了整个检测期的标准化总刻板行为。
与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组、(+)-α-DHTBZ 2mg/kg组、(-)-α-DHTBZ 2mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2mg/kg的组合物组以及利培酮1mg/kg组具有显著差异。
结论
这项研究评估了2mg/kg剂量的化合物(+)-α-DHTBZ、2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及1mg/kg剂量的利培酮对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，试验剂量的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及1mg/kg剂量的利培酮导致自主活动降低。与安慰剂-***组相比，试验剂量的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及1mg/kg剂量的利培酮导致刻板行为减少。
尽管仅显示(-)-α-异构体提供极小(如有)诱导自主活动降低，但接受(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物处理的大鼠中***诱导的自主活动低于单用(+)-α-DHTBZ处理的大鼠。
研究4
动物分组如下：
·第1组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和安慰剂(t＝30min)处理
·第2组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第3组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg(t＝0min)和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg以及***(t＝30min)处理
·第4组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 1.0mg/kg(t＝0min)和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg以及***(t＝30min)处理
·第5组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 1.0mg/kg(t＝0min)和(-)-α-DHTBZ 1.0mg/kg以及***(t＝30min)处理
·第6组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg(t＝0min)和(-)-α-DHTBZ 1.0mg/kg以及***(t＝30min)处理
结果
1行进距离
接受安慰剂、(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ1mg/kg的组合物或(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 1mg/kg的组合物给药的大鼠，先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后进行60分钟。在检测期间，对所产生的自主活动进行3min间隔评价及整体评价。图7显示了整个检测期的标准化总行进距离。
与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组、(+)-α-DHTBZ组、(+)-α-DHTBZ0.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物组、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ0.5mg/kg的组合物组、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ 1mg/kg的组合物组、(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 1mg/kg的组合物组具有显著差异。
2刻板行为
接受安慰剂、(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ1mg/kg的组合物或(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 1mg/kg的组合物给药的大鼠，先进行LMA检测30min，然后在安慰剂或***激发后进行60分钟。在检测期间，对所产生的刻板活动进行3min间隔评价及整体评价。图8显示了整个检测期的标准化总刻板行为。
与安慰剂-安慰剂组相比，(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物组具有显著差异。与安慰剂-***组相比，安慰剂-安慰剂组、(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物组、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ 0.5mg/kg的组合物组、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg和(-)-α-DHTBZ 1mg/kg的组合物组、(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg和(-)-α-DHTBZ 1mg/kg的组合物组具有显著差异。
结论
这项研究评估了剂量为0.5mg/kg+0.5mg/kg、1mg/kg+0.5mg/kg、1mg/kg+1mg/kg和1.5mg/kg+1mg/kg的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，所有试验剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及利培酮1mg/kg导致自主活动降低。与安慰剂-***组相比，所有试验剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及利培酮1mg/kg导致刻板行为减少。
似乎在(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ之间存在相互作用，从而影响(+)-α-DHTBZ阻断***诱导的多动症。
比较接受1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和0.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的组合物给药的大鼠以及接受1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的组合物给药的大鼠，考虑到分离出的(-)-α-异构体效率低，不能预期组合物处理中(-)-α-异构体的量的增加会导致试验大鼠自主活动降低。
研究5
动物分组如下：
·第1组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和安慰剂(t＝30min)处理
·第2组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第3组：10只大鼠接受(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第4组：10只大鼠接受(+)-β-DHTBZ 5mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第5组：10只大鼠接受(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kg(t＝0min)以及***(t＝30min)处理
结果
1行进距离
接受安慰剂、(+)-β-DHTBZ 2mg/kg、(+)-β-DHTBZ 5mg/kg或(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30分钟，然后在安慰剂或***激发后进行60分钟。在检测期间，对所产生的自主活动进行3min间隔评价及整体评价。图9显示了整个检测期的标准化总行进距离。
当与安慰剂-安慰剂组比较时，安慰剂-***组、(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg组和(+)-β-DHTBZ 5mg/kg组具有显著差异。与安慰剂-***组相比，(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kg的组合物组、(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-β-DHTBZ 5mg/kg组，具有显著差异。
2刻板行为
接受安慰剂、(+)-β-DHTBZ 2mg/kg、(+)-β-DHTBZ 5mg/kg或(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kg给药的大鼠先进行LMA检测30分钟，然后在安慰剂或***激发后进行60分钟。在检测期间，对所产生的刻板活动进行3min间隔评价及整体评价。图10显示了整个检测期的标准化总刻板行为。
当与安慰剂-安慰剂组比较时，安慰剂-***组、(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg组和(+)-β-DHTBZ 5mg/kg组具有显著差异。与安慰剂-***组相比，(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kg的组合物组、(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg组和(+)-β-DHTBZ 5mg/kg组具有显著差异。
研究6
动物分组如下：
·第1组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和安慰剂(t＝30min)处理
·第2组：10只大鼠接受安慰剂(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第3组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第4组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-α-DHTBZ 1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第5组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-β-DHTBZ 1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第6组：10只大鼠接受(+)-β-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-α-DHTBZ 1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第7组：10只大鼠接受(+)-β-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-β-DHTBZ 1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第8组：10只大鼠接受(+)-α-DHTBZ 1mg/kg联用(+)-β-DHTBZ 1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
·第9组：10只大鼠接受利培酮1mg/kg(t＝0min)和***(t＝30min)处理
结果
1行进距离
接受安慰剂或二氢丁苯那嗪给药的大鼠先进行LMA检测30分钟，然后在安慰剂或***激发后进行60分钟。在检测期间，对所产生的自主活动进行3min间隔评价及整体评价。图11显示了整个检测期的非标准化总行进距离。
与安慰剂-安慰剂组相比时，安慰剂-***组、(+)-β-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-α-DHTBZ 1mg/kg组和(+)-β-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-β-DHTBZ 1mg/kg组有显著差异。与安慰剂-***组相比，第1组和第3至第9组均存在显著差异。
2刻板行为
接受安慰剂或二氢丁苯那嗪给药的大鼠先进行LMA检测30分钟，然后在安慰剂或***激发后进行60分钟。在检测期间，对所产生的刻板活动进行3min间隔评价及整体评价。图12显示了整个检测期的非标准化总刻板行为。
与安慰剂-安慰剂组相比，安慰剂-***组、(+)-β-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-α-DHTBZ 1mg/kg组和(+)-β-DHTBZ 1mg/kg联用(-)-β-DHTBZ 1mg/kg组具有显著差异。与安慰剂-***组相比，第1组和第3至第9组均存在显著差异。
评论
研究1评估了2.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的利培酮对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，2.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ未导致自主活动降低或刻板行为减少。给予2.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的大鼠较少关注它们周围发生的事情。与给予安慰剂-***的动物相比，给予(-)-α-DHTBZ的大鼠的活动等同，这表明(-)-α-DHTBZ不具有类似于利培酮对运动的影响。
研究2评估了0.1mg/kg和0.25mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的利培酮对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，0.25mg/kg的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg的利培酮可以降低自主活动。与安慰剂-***组相比，试验剂量的(+)-α-DHTBZ和利培酮1mg/kg导致刻板行为减少。
研究3评估了2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及1mg/kg剂量的利培酮对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，所有试验剂量的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及1mg/kg剂量的利培酮导致自主活动降低。与安慰剂-***组相比，所有试验剂量的(+)-α-DHTBZ、2mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及1mg/kg剂量的利培酮导致刻板行为减少。
尽管仅显示(-)-α-异构体提供极小(如有)诱导自主活动降低，但接受(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物处理的大鼠中***诱导的自主活动低于单用(+)-α-DHTBZ处理的大鼠。
研究4评估了剂量为0.5mg/kg+0.5mg/kg、1mg/kg+0.5mg/kg、1mg/kg+1mg/kg和1.5mg/kg+1mg/kg的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，所有试验剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及利培酮1mg/kg导致自主活动降低。与安慰剂-***组相比，所有试验剂量的(+)-α-DHTBZ和(-)-α-DHTBZ的组合物以及利培酮1mg/kg导致刻板行为减少。
比较接受1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和0.5mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的组合物给药的大鼠以及接受1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和1mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的组合物给药的大鼠，考虑到分离出的(-)-α-异构体效率低，令人吃惊的是组合物处理中(-)-α-异构体的量的增加导致试验大鼠自主活动降低。
研究5评估了2.5mg/kg和5mg/kg剂量的(+)-β-DHTBZ以及2.5mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ和2.5mg/kg剂量的(+)-β-DHTBZ的组合物对***诱导的雄性CD大鼠自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比时，(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg、(+)-β-DHTBZ 5mg/kg、以及(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg的组合物导致自主活动降低。与安慰剂-***组相比时，(+)-β-DHTBZ2.5mg/kg、(+)-β-DHTBZ 5mg/kg以及(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kg和(+)-β-DHTBZ 2.5mg/kg的组合物还导致刻板行为减少。接受5mg/kg剂量的(+)-β-DHTBZ给药的大鼠较少关注周围的情况，而接受5mg/kg剂量的(+)-β-DHTBZ给药的大鼠被观察到四肢紧张并在检测结束时部分失去翻正反射。
研究6评估了1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ、1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ联用1mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的组合物、1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ联用1mg/kg剂量的(-)-β-DHTBZ的组合物、1mg/kg剂量的(+)-β-DHTBZ联用1mg/kg剂量的(-)-α-DHTBZ的组合物、1mg/kg剂量的(+)-β-DHTBZ联用1mg/kg剂量的(-)-β-DHTBZ的组合物、1mg/kg剂量的(+)-α-DHTBZ联用1mg/kg剂量的(+)-β-DHTBZ的组合物以及1mg/kg剂量的利培酮(t＝0min)对雄性CD大鼠中***诱导的自主活动的影响。
与安慰剂-***组相比，安慰剂组、利培酮组和所有含有二氢丁苯那嗪组的自主活动降低且导致刻板行为减少。
从六项研究中获得的结果表明，(+)-β-二氢丁苯那嗪、(-)-α-二氢丁苯那嗪和(+)-α-二氢丁苯那嗪的组合物将可用于治疗运动障碍。
等同原则
显而易见的是，在不背离本发明基础原理的前提下，可以对上述本发明的具体实施方式进行多种修改和变更。所有这些修改和变更均旨在被本申请所涵盖。