阅读说明：本技术 金属酶抑制剂化合物 (Metalloenzyme inhibitor compounds ) 是由 史蒂文·斯帕克斯 克里斯多夫·M·耶茨 塞米·R·谢弗 威廉·J·胡克斯特拉 于 2017-12-22 设计创作，主要内容包括：提供了具有金属酶调节活性的化合物、以及治疗由这些金属酶介导的疾病、病症或症状的方法。(Compounds having metalloenzyme modulating activity are provided, as are methods of treating diseases, disorders, or conditions mediated by such metalloenzymes.)

金属酶抑制剂化合物

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2016年12月29日提交的的美国临时专利申请第62/440181号的优先权。其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

醛固酮是从肾上腺分泌的类固醇激素，其结合并激活盐皮质激素受体(MR)。在肾远端小管和肾集合管的原代细胞中，MR激活导致伴有钾***的钠和水的潴留，造成血浆体积膨胀，导致血压升高(BP)。在循环中测量的过量醛固酮被称为原发性醛固酮增多症(PA)，并且当肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)使醛固酮的产生失调时发生。PA最初在肾上腺腺瘤患者中被发现，最近的证据表明与肥胖相关的患病率增加。PA是继发性高血压的常见原因，患病率为顽固性高血压患者(RHTN)的14％至21％，所述顽固性高血压是尽管同时使用了包括利尿剂在内的不同类别的3种抗高血压药物，但血压仍高于目标值的病症。最近的研究表明过量醛固酮、RHTN和阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)之间存在关联，而这种关联因醛固酮介导的液体潴留而恶化。

在几种严重的疾病状态中，即使没有观察到显著的血浆升高，也已经注意到了醛固酮的局部过量产生。在患有慢性充血性心力衰竭(CHF)的患者中，衰竭心脏组织中的醛固酮水平高于外周血浆中的醛固酮水平。在肾病的动物模型中，假设肾皮质中醛固酮的局部产生有助于疾病进展。在这两种状态下，局部升高的醛固酮水平通过MR依赖和MR独立机制产生有害作用，包括产生活性氧和内皮功能障碍，这导致炎症和细胞生长和增殖的刺激，同时上调的胶原沉积导致纤维化。

MR的拮抗剂，包括螺内酯和依普利酮，已广泛用于阻断醛固酮与MR结合的作用。这些药物与血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和利尿剂联合使用(RALES和EPHESUS试验)证实了心力衰竭或心肌梗塞患者的发病率和死亡率显著降低。这两种药物都有包括高钾血症在内的副作用，其中非选择性螺内酯还通过孕酮和雄激素受体的非选择性调节引起男性***发育症。另外，肾素和醛固酮的升高是由MR拮抗作用引起的，因此醛固酮的MR非依赖性(非基因组)作用加剧。

与MR拮抗剂相反，对醛固酮生物合成中的关键酶CYP11B2(醛固酮合成酶)的抑制应该提供MR拮抗作用的有益效果，而没有醛固酮的有害累积导致MR依赖性炎症和纤维化状态的激活。CYP11B2是一种可将11-脱氧皮质酮转化为醛固酮的线粒体细胞色素P450酶。选择性抑制CYP11B2代表了针对醛固酮相关疾病的有前景的治疗方法。

高度同源的金属酶CYP11B1(11-β-类固醇-羟化酶)催化11-脱氧皮质醇形成主要的糖皮质激素皮质醇。鉴于CYP11B2和CYP11B1之间的高度同源性(93％)，选择性CYP11B2抑制剂的开发一直是一项重大挑战。抑制剂Osilodrostat(LCI-699)作为CYP11B2抑制剂被开发以用于治疗高血压，但由于其强力抑制CYP11B1而被放弃。本文描述了通过CYP11B2阻断醛固酮产生而不通过CYP11B1抑制皮质醇产生的选择性化合物。

生物体已形成专门输入金属的严格调控过程，将它们运输到细胞内储存位点，最终将它们运输到使用位点。生物系统中金属(例如锌和铁)最有用的功能之一是使金属酶具有活性。金属酶是将金属离子结合到酶活性位点并利用金属作为催化过程的一部分的酶。超过三分之一的已表征酶都是金属酶。

金属酶的功能高度依赖于酶活性位点中金属离子的存在。众所周知，结合活性位点金属离子并使活性位点金属离子失活的试剂会显著降低酶的活性。自然界采用相同的策略在不需要酶活性的时期降低某些金属酶的活性。例如，蛋白质TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)与各种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子结合，从而阻止酶活性。制药工业在治疗剂的设计中使用相同的策略。例如，唑类抗真菌剂氟康唑和伏立康唑含有1-(1,2,4-***)基团，该基团与存在于靶酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中的血红素铁结合，从而使酶失活。另一个实例包括锌结合异羟肟酸基团，其已被并入大多数公开的基质金属蛋白酶和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂中。另一个实例是锌结合羧酸基团，其已被并入大多数公开的血管紧张素转化酶抑制剂中。

在临床安全有效的金属酶抑制剂的设计中，期望对任何特定靶点和临床适应症使用适当的金属结合基团。如果使用弱结合的金属结合基团，效力可能是次优的。另一方面，如果使用非常紧密结合的金属结合基团，则靶酶对相关金属酶的选择性可能不是最理想的。由于对这些脱靶金属酶的非计划抑制，缺乏最佳的选择性可能是临床毒性的一个原因。这种临床毒性的一个实例是目前可用的唑类抗真菌剂如氟康唑和伏立康唑对人药物代谢酶如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的非计划抑制。认为这种脱靶抑制主要是由于当前使用的1-(1,2,4-***)与CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4活性位点中的铁的不加区别的结合引起的。临床毒性的另一个实例是在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床试验中观察到的关节疼痛。该毒性被认为与脱靶金属酶的抑制有关，而脱靶金属酶的抑制是由异羟肟酸基团与脱氧活性位点中的锌的不加区别的结合而引起的。

因此，寻求能够实现效力和选择性的更好平衡的金属结合基团仍然是重要的目标，并且在治疗剂和方法的实现中具有重要意义，以解决目前治疗和预防疾病、病症和症状中未满足的需求。

发明内容

本发明涉及化合物(例如，本文描述的任何化合物；本文描述的任何化学式)、调节金属酶活性的方法、以及治疗其疾病、病症或症状的方法。该方法可包括本文的化合物。

应当理解的是，下面讨论的关于优选变量选择的本发明的实施方案可以单独使用或与本发明的一个或多于一个实施方案或优选的可变选择组合，如同每种组合在本文中明确列出。

在一个方面，提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体(co-crystal)、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：

A是N或CR⁵；

W是N或CR⁶；

X是N或CR⁶；

Y是N或CR⁶；

Z是N或CR⁶；

条件是W、X、Y和Z中不超过两个是N；

R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、S(O)R^d、S(O)₂R^d、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH，其中任何R¹可任选地被1个至3个独立的取代基R⁷取代；

R²是氢、卤素、氰基、烷基或卤代烷基；

或R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳基、杂环烷基或环烷基环；

R³是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH；

R⁴是烷基、环烷基、卤代烷基或杂烷基；

R⁵是氢、烷基、卤代烷基、杂烷基或环烷基；

每次出现的R⁶独立地为氢、卤素、氰基、卤代烷基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基或羧基；

每次出现的R⁷独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、芳基、被1个至3个独立卤素取代的芳基、-(CH₂)_nC(O)NR^gR^h、-S(O)₂Rⁱ、-CO₂R^j、或NR^gR^h；

每个n独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

每次出现的R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f独立地为氢、酰基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC_1-6烷基、C(O)C_1-6烷基、当与氮原子连接时的氮保护基、或当与氧原子连接时的氧保护基；或R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环；或R^e和R^f与它们所连接的原子一起形成环烷基环；和

每次出现的R^g、R^h、Rⁱ和R^j独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC_1-6烷基、C(O)C_1-6烷基，或R^g和R^h与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。

在某些实施方案中，R¹是芳基、杂芳基或杂环烷基，其中任何R¹可以任选地被1个至3个独立的取代基R⁷取代。

在某些实施方案中，R¹是芳基、杂芳基或杂环烷基，其中任何R¹可以任选地被1个至3个独立的取代基R⁷取代，并且每个R⁷独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、-(CH₂)_nC(O)NR^gR^h、-S(O)₂Rⁱ、-CO₂R^j、或NR^gR^h，且每个R^g和R^h独立地为氢、烷基、C(O)C_1-6烷基，或R^g和R^h与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、COR^f、或CR^eR^fOH；或R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳环。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、芳基、NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、或CR^eR^fOH；或R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳环。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、烷基、卤代烷基、CH₂NHSO₂R^d或NR^aR^b；R^a、R^b和R^d独立地为氢、烷基或卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是烷基或卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是C_1-6卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是氟代烷基。在某些实施方案中，R¹是C_1-6氟代烷基。在某些实施方案中，R¹是C_1-3氟代烷基。在某些实施方案中，R¹是二氟甲基或三氟甲基。在某些实施方案中，R¹是二氟甲基。在某些实施方案中，R¹是三氟甲基。

在某些实施方案中，R²是氢或烷基。

在某些实施方案中，R²是氢或C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R²是氢或C_1-3烷基。

在某些实施方案中，R²是烷基。在某些实施方案中，R²是C_1-6烷基。在某些实施方案中，R²是C_1-3烷基。在某些实施方案中，R²是氢。

在某些实施方案中，R¹是氢且R²是烷基。在某些实施方案中，R¹是氢且R²是C_1-6烷基。在某些实施方案中，R¹是氢且R²是C_1-3烷基。

在某些实施方案中，R⁴是烷基或环烷基。

在某些实施方案中，R⁴是C_1-4烷基或C_3-5环烷基。

在某些实施方案中，R⁴是C_1-4烷基。在某些实施方案中，R⁴是C_3-5环烷基。在某些实施方案中，R⁴是环戊基。在某些实施方案中，R⁴是环丁基。在某些实施方案中，R⁴是环丙基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基或羧基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、氯、氟或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、氟或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢或卤素。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、氯或氟。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢或氟。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶是卤素。在某些实施方案中，每个R⁶是氯或氟。在某些实施方案中，每个R⁶是氟。在某些实施方案中，每个R⁶是氰基。

在某些实施方案中，A是CR⁵且R⁵是氢、C_1-4烷基或C_3-5环烷基。

在某些实施方案中，A是N。

在某些实施方案中，W、X、Y和Z中不超过一个是N。

在某些实施方案中，W、X、Y和Z各自为CR⁶。

在某些实施方案中，Z是N。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-a的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、R⁶、A、X和Z如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-b的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、W、X、Y和Z如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-c的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、R⁶和Z如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-d的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、R⁶和Z如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-e的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R⁴、R⁶和Z如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-f的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R⁴和R⁶如本文所定义。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是氢或卤素，其中至少一个R⁶为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是任选经取代的环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂环烷基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是烷基或卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；R⁶为氢或卤素，其中至少一个R⁶为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是烷基或卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；R⁶是卤素。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-g的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R⁴和R⁶如本文所定义。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是氢或卤素，其中至少一个R⁶为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是卤素。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；R⁶是氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是任选经取代的环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂环烷基。

在另一方面，提供了式I的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：

A是N或CR⁵；

W是N或CR⁶；

X是N或CR⁶；

Y是N或CR⁶；

Z是N或CR⁶；

条件是W、X、Y和Z中不超过两个是N；

R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CR^eR^fNHSO₂R^d、OR^f、SR^f、CO₂R^e、COR^f、S(O)R^d、S(O)₂R^d、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH，其中任何R¹可任选地被1个至3个独立的取代基R⁷取代；

R²是氢、卤素、氰基、烷基或卤代烷基；

或R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳基、杂环烷基或环烷基环；

R³是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH；

R⁴是烷基、环烷基、卤代烷基或杂烷基；

R⁵是氢、氰基、烷基、卤代烷基、杂烷基或环烷基；

每次出现的R⁶独立地为氢、卤素、氰基、卤代烷基、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、OR^f或羧基；

每次出现的R⁷独立地为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、环烷基、芳基、被1个至3个独立卤素取代的芳基、-(CH₂)_nC(O)NR^gR^h、-S(O)₂Rⁱ、-CO₂R^j、或NR^gR^h；

每个n独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

每次出现的R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f独立地为氢、酰基、烷氧基烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC_1-6烷基、C(O)C_1-6烷基、当与氮原子连接时的氮保护基、或当与氧原子连接时的氧保护基；或R^a和R^b与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环；或R^e和R^f与它们所连接的原子一起形成环烷基环；和

每次出现的R^g、R^h、Rⁱ和R^j独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C(O)OC_1-6烷基、C(O)C_1-6烷基，或R^g和R^h与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。

在某些实施方案中，R¹是芳基、杂芳基或杂环烷基，其中任何R¹可以任选地被1个至3个独立的取代基R⁷取代。

在某些实施方案中，R¹是芳基、杂芳基或杂环烷基，其中任何R¹可以任选地被1个至3个独立的取代基R⁷取代，并且每个R⁷独立地是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羧基、-(CH₂)_nC(O)NR^gR^h、-S(O)₂Rⁱ、-CO₂R^j、或NR^gR^h，且每个R^g和R^h独立地为氢、烷基、C(O)C_1-6烷基，或R^g和R^h与它们所连接的原子一起形成杂环烷基环。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CR^eR^fNHSO₂R^d、SR^f、COR^f、或CR^eR^fOH；或R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳环或环烷基环。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、烷基、烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、芳基、NR^aR^b、CR^eR^fNHSO₂R^d、SR^f、或CR^eR^fOH；或R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳环或环烷基环。

在某些实施方案中，R¹是氢、卤素、烷基、卤代烷基、CR^eR^fNHSO₂R^d、SR^f、或NR^aR^b；R^a、R^b、R^d、R^e和R^f独立地为氢、烷基或卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是SR^f。在某些实施方案中，R¹是SR^f；R^f是氢、烷基或卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是烷基或卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是C_1-6卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是氟代烷基。在某些实施方案中，R¹是C_1-6氟代烷基。在某些实施方案中，R¹是C_1-3氟代烷基。在某些实施方案中，R¹是二氟甲基或三氟甲基。在某些实施方案中，R¹是二氟甲基。在某些实施方案中，R¹是三氟甲基。

在某些实施方案中，R²是氢或烷基。

在某些实施方案中，R²是氢或C_1-6烷基。

在某些实施方案中，R²是氢或C_1-3烷基。

在某些实施方案中，R²是烷基。在某些实施方案中，R²是C_1-6烷基。在某些实施方案中，R²是C_1-3烷基。在某些实施方案中，R²是氢。

在某些实施方案中，R¹是氢且R²是烷基。在某些实施方案中，R¹是氢且R²是C_1-6烷基。在某些实施方案中，R¹是氢且R²是C_1-3烷基。

在某些实施方案中，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳环或环烷基环。在某些实施方案中，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成芳环。在某些实施方案中，R¹和R²与它们所连接的原子一起形成环烷基环。

在某些实施方案中，R⁴是烷基或环烷基。

在某些实施方案中，R⁴是C_1-4烷基或C_3-5环烷基。

在某些实施方案中，R⁴是C_1-4烷基。在某些实施方案中，R⁴是C_3-5环烷基。在某些实施方案中，R⁴是环戊基。在某些实施方案中，R⁴是环丁基。在某些实施方案中，R⁴是环丙基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素、氰基、烷氧基、卤代烷基或羧基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、氯、氟或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、氟或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢或卤素。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢、氯或氟。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢或氟。

在某些实施方案中，每个R⁶独立地为氢或氰基。

在某些实施方案中，每个R⁶是卤素。在某些实施方案中，每个R⁶是氯或氟。在某些实施方案中，每个R⁶是氟。在某些实施方案中，每个R⁶是氰基。

在某些实施方案中，A是CR⁵且R⁵是氢、氰基、C_1-4烷基或C_3-5环烷基。

在某些实施方案中，A是N。

在某些实施方案中，W、X、Y和Z中不超过一个是N。

在某些实施方案中，W、X、Y和Z各自独立地为CR⁶。

在某些实施方案中，Z是N。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-a的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、R⁶、A、X和Z各自独立地如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-b的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、W、X、Y和Z各自独立地如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-c的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、R⁶和Z各自独立地如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-d的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R²、R⁴、R⁶和Z各自独立地如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-e的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R⁴、R⁶和Z各自独立地如本文所定义。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-f的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R⁴和R⁶各自独立地如本文所定义。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢或卤素，其中至少一个R⁶为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：其中R⁴是C_1-4烷基或C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、氰基或卤素；R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是任选经取代的环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂环烷基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是烷基或卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢或卤素，其中至少一个R⁶为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是烷基或卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是烷基或卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是C_1-4烷基或C_3-5环烷基；每个R₆独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，式I的化合物是式I-g的化合物：

或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药，其中R¹、R⁴和R⁶各自独立地如本文所定义。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢或卤素，其中至少一个R⁶为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是C_1-4烷基或C_3-5环烷基；每个R₆独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为氢或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为氢或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、氰基或卤素；R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是氢、卤素、氰基、酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、NR^aR^b、NHSO₂R^c、CH₂NR^aR^b、CH₂NHSO₂R^d、CO₂R^e、COR^f、CH₂OR^f、或CR^eR^fOH。

在某些实施方案中，前述式I-g的化合物是如下的化合物：

其中R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢或卤素，其中至少一个R⁶是卤素；R¹是任选经取代的环烷基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂环烷基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是烷基或卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是烷基或卤代烷基；R⁴是C_1-4烷基或C_3-5环烷基；每个R₆独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是烷基或环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是C_1-4烷基或C_3-5环烷基；每个R₆独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为氢、卤素或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为氢或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为氢或氰基。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，前述式I-f的化合物是如下的化合物：

其中R¹是卤代烷基；R⁴是C_3-5环烷基；每个R⁶独立地为卤素。

在某些实施方案中，式I的化合物是选自下组的化合物：

1-环丙基-6-氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(1)；

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲腈(2)；

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(3)；

1-环丙基-6-氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(4)；

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯(5)；

1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(6)；

1-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(7)；

N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙酰胺(8)；

(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸乙酯(9)；

4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)吗啉(10)；

1-环丙基-6-氟-2-(6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(11)；

2-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)丙-2-醇(12)；

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-胺(13)；

4-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噌啉(14)；

1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(15)；

N-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙烷磺酰胺(16)；

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(17)；

2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺(18)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(19)；

2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(20)；

5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基哒嗪-3-胺(21)；

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(22)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(23)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-异丙氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(24)；

5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基哒嗪-3-胺(25)；

1-乙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚(26)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(27)；

5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺(28)；

1-环丙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(29)；

1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚(30)；

N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺(31)；

5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-3-胺(32)；

1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(33)；

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(34)；

1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(35)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(36)；

1-(4-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(37)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(38)；

4-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(39)；

1-乙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(40)；

1-乙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(41)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(42)；

2-(6-环丁氧基哒嗪-4-基)-1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(43)；

1-环丙基-2-(6-(4,4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(44)；

5-氯-3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(45)；

1-环丙基-2-(6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(46)；

1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2,2,2-三氟乙-1-醇(47)；

1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(48)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-氟苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(49)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(50)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(51)；

N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺(52)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-((1,1,1-三氟丙-2-基)氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(53)；

3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(54)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(55)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(56)；

1-环丙基-2-(6-(2,2-二氟丙氧基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(57)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(5-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(58)；

1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(59)；

2-(6-氯哒嗪-4-基)-3-环丙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(60)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(61)；

1-环丙基-2-(6-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(62)；

1-环丙基-2-(6-(3,4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(63)；

1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(64)；

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(65)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(66)；

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(67)；

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(68)；

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(69)；

1-环丙基-2-(6-(1,1-二氟乙基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(70)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(71)；

2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1-乙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(72)；

5-氯-3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(73)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(5-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(74)；

1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(75)；

3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(76)；

N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(77)；

N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺(78)；

N-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺(79)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(甲基磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(80)；

1-环丙基-2-(6-(乙基磺酰基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(81)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(甲基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(82)；

1-环丙基-2-(6-(乙基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(83)；

5-氯-3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(84)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(85)；

1-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(86)；

3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(87)；

2-((5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)异噻唑烷1,1-二氧化物(88)；

3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲腈(89)；

1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(90)；

N-(1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙基)甲烷磺酰胺(91)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(92)；

1-环丙基-2-(5,6-二甲基哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(93)；

(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇(94)；

5-氯-3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(95)；

N-(1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙基)乙烷磺酰胺(96)；

2-(6-丁基哒嗪-4-基)-1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(97)；

1-环丙基-6-甲基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(98)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(3-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(99)；

1-环丙基-2-(3,6-二甲基哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(100)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑(101)；

5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-硫醇(102)；

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(104)；

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑(105)；

4-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氢噌啉(106)；

1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(Ex.107)

1-环丁基-5,6-二氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(108)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(109)；

5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸(110)；

1-环丙基-7-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(111)；

5-氯-1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(112)；

4-氯-1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(113)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(甲氧基甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(114)；

5-(6-氰基-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯(115)；

5-(6-氰基-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸(116)；

1-环丙基-2-(6-(环丙基甲氧基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(117)；

1-环丙基-2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(118)；

6-氯-1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑(119)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(120)；

4-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊烷并[c]哒嗪(121)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(122)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(甲硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(123)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(异丙基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(124)；

1-环丙基-2-(6-((二氟甲基)硫基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(125)；

5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-醇(126)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(127)；

1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-醇(128)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(1-氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(129)；

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-((三氟甲基)硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(130)

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(131)；

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑(132)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(133)；

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(134)；

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(135)；

1-环丙基-2-(6-(1-氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(136)；其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物及其前药。

另一方面，提供了2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(103)，或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或其前药。

在一个方面，式I化合物是其中化合物抑制(或被鉴定为抑制)醛固酮合酶(CYP11B2)的化合物。

本文中的化合物包括其中被鉴定为通过与金属形成一种或多于一种以下类型的化学相互作用或键合而至少部分地获得与金属酶的亲和力的那些化合物：σ键、共价键、配位共价键、离子键、π键、δ键或反键相互作用。该化合物还可以通过与金属的较弱相互作用获得亲和力，通过例如范德华相互作用、π阳离子相互作用、π阴离子相互作用、偶极-偶极相互作用、离子-偶极相互作用。在一个方面，该化合物被鉴定为通过哒嗪部分与金属发生键合相互作用。

用于评估金属-配体结合相互作用的方法是本领域已知的，如参考文献中所例示的，包括例如Lippard和Berg的“Principles of Bioinorganic Chemistry”,UniversityScience Books,(1994)；Basolo和Pearson John Wiley&Sons Inc的“Mechanisms ofInorganic Reactions”；第2版(1967年9月)；Ivano Bertini、Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentine的“Biological Inorganic Chemistry”,University Science Books(2007)；Xue等人“Nature Chemical Biology”，vol.4,no.2,107-109(2008)。

另一方面，提供了包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

另一方面，提供了调节对象中金属酶活性的方法，包括在足以调节金属酶活性的量和条件下使对象与式I化合物接触。

在另一方面，提供了治疗患有或易患有病症或疾病的对象的方法，其中对象已被鉴定为需要治疗该病症或疾病，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的式I的化合物或药物组合物，使得该对象接受对该病症的治疗。

在另一方面，对象是除人之外的动物。

另一方面，提供了治疗患有或易患有金属酶相关病症或疾病的对象的方法，包括给向象施用有效量的式I化合物或药物组合物。

在另一方面，提供了治疗患有或易患有金属酶相关病症或疾病的对象的方法，其中对象已被鉴定为需要治疗该金属酶相关病症或疾病，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的式I的化合物或药物组合物，使得该对象接受对该病症的治疗。

在另一方面，提供了治疗患有或易患有金属酶介导的病症或疾病的对象的方法，其中对象已被鉴定为需要治疗该金属酶介导的病症或疾病，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的式I的化合物或药物组合物，以使该对象中的金属酶活性受到调节(例如，下调、抑制)。

本文的方法包括方法中的疾病或病症是由芳香酶(CYP19)、环加氧酶家族成员、羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)、一氧化氮合酶家族成员、血栓素合成酶(CYP5a)、甲状腺过氧化物酶、17-α羟化酶/17,20-裂解酶(CYP17)、细胞色素P450 2A6(CYP2A6)、血红素加氧酶、吲哚胺2,3-双加氧酶、视黄酸羟化酶(CYP26)、维生素D羟化酶(CYP24)、甾醇27-羟化酶(CYP27)、细胞色素P450 3A5(CYP3A5)、胆固醇24-羟化酶(CYP46)、细胞色素P450 4F2(CYP4F2)、髓过氧化物酶或11-β-羟化酶(CYP11B1)的任意一种介导的那些。

本文的方法包括其中疾病或病症是癌症、心血管疾病、炎性疾病、传染病、代谢疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿疾病或胃肠疾病的那些。

本文的方法包括其中疾病或病症是高血压、顽固性高血压、与原发性或继发性醛固酮增多症和肾上腺增生相关的病症、肺动脉高血压、心力衰竭、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、收缩功能障碍、收缩性心力衰竭、低钾血症、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、肾病、心肌梗塞后综合征、冠心病、纤维化、以高血压后胶原形成增加、纤维化和基质重塑为特征的疾病、以内皮细胞功能障碍后的纤维化和基质重塑为特征的疾病、心血管疾病例如动脉粥样硬化、心房颤动、肾功能障碍、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、血管疾病、视网膜病变、神经病变、胰岛素病变、内皮功能障碍、心肌纤维化、血管纤维化、心肌坏死病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥厚，血管壁肥厚、内皮增厚、动脉纤维蛋白样坏死、肾脏疾病、糖尿病肾病、肾小球硬化、肾小球肾炎、肾病综合征、多囊肾病、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、肌营养不良、肝硬化、非酒精性脂肪肝病、肾脏疾病、糖尿病肾病或中风的那些。

本文描述的方法包括其中将对象鉴定为需要特定的所述治疗的方法。鉴定需要这种治疗的对象可以是由对象或健康护理专业人员进行判断，并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如通过测试或诊断方法测量)。

具体实施方式

定义

为了更容易理解本发明，为方便起见，首先在此定义某些术语。

如本文所用，术语“治疗”疾病包括预防、改善、减轻和/或管理该疾病和/或可能导致该疾病的病症。术语“治疗”和“处理”是指减轻或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本公开，“治疗”包括预防、阻断、抑制、减弱、保护、调节、逆转并减少疾病的影响例如疾病的有害影响。

如本文所用，“抑制”包括预防、减少和停止进展。注意，“酶抑制”(例如，金属酶抑制)在下文中有所区分和描述。

术语“调节”是指响应于对本公开的化合物的暴露，酶的活性增加或减少。

术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”是指基本上不含在其天然状态下通常伴随它的组分的物质。纯度和同质性通常使用分析化学技术例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法测定。特别地，在实施方案中，化合物纯度为至少85％，更优选为至少90％纯度，更优选为至少95％纯度，最优选为至少99％纯度。

术语“给药”或“施用”包括将化合物引入对象以实现其预期功能的途径。可以使用的给药途径的实例包括注射(皮下、静脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内)给药、局部给药、经口给药、吸入给药、经直肠给药和经皮给药。

术语“有效量”包括在必要的剂量和时间段内达到期望结果的有效量。化合物的有效量可根据诸如对象的疾病状况、年龄和体重等因素以及化合物在对象中引发期望反应的能力而变化。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。有效量也是其中治疗有益效果胜过抑制剂化合物的任何毒性或有害作用(例如副作用)的量。

这里使用的短语“全身施用”、“全身给药”、“外周施用”和“外周给药”是指化合物、药物或其他物质的施用，使得其进入患者系统，并因此经历代谢和其他类似过程。

术语“治疗有效量”是指施用的化合物的量足以预防或在一定程度上减轻正在治疗的疾病或病症的一种或多于一种症状的发展。

化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以为约0.005μg/kg体重至约200mg/kg体重，优选为约0.01mg/kg体重至约200mg/kg体重，更优选为约0.015mg/kg体重至约30mg/kg体重。在其他实施方案中，治疗有效量可以为约1.0pM至约10μM。本领域技术人员将理解，某些因素可以影响有效治疗对象所需的剂量，包括但不限于疾病或病症的严重性、先前的治疗、对象的综合健康状况和/或年龄以及存在的其他疾病。此外，用治疗有效量的化合物治疗对象可以包括单一治疗、或者优选地可以包括一系列治疗。在一个实例中，用约0.005μg/kg体重至约200mg/kg体重的化合物治疗对象，每天一次，持续约1周至10周，优选2周至8周，更优选约3周至7周，甚至更优选约4周、5周或6周。在另一个实例中，在慢性病症或疾病的情况下，可以每天对对象进行治疗，持续治疗数年。还应当理解，用于治疗的化合物的有效剂量可以在特定治疗过程中增加或减少。

术语“手性”是指具有镜像分子不可叠加特性的分子，而术语“非手性”是指可叠加在镜像分子上的分子。

术语“非对映异构体”是指具有两个或多于两个不对称中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜像。

术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可叠加的镜像。两种对映异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”

术语“异构体”或“立体异构体”是指化学组成相同但在空间中原子或基团排列不同的化合物。

术语“前药”包括具有可在体内代谢的部分的化合物。通常，前药在体内由酯酶或其他机制代谢成活性药物。前药及其用途的实例是本领域熟知的(参见，例如，Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过将游离酸或羟基形式的纯化化合物单独与合适的酯化剂反应来制备。通过用羧酸处理，可以将羟基转化为酯。前药部分的实例包括经取代和未经取代的带支链或无支链的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低级烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯(例如二甲氨基乙酯)、酰氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、经取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代的)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。优选的前药部分是丙酸酯和酰基酯。还包括通过体内其他机制转化为活性形式的前药。在一些方面，本公开的化合物是本文任何通式的前药。

术语“对象”指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方案中，对象为人类。

在本申请(包括权利要求)中使用的术语前无数量词限定是指“一个或多于一个”。因此，例如，提及“样本”则包括多个样本，除非上下文明显与此(例如，多个样本)相反，等等。

在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”、“包含”和“含有”以非排他性的含义使用。

如本文所用，术语“约”在提及值时是指包括基于特定量的变化，在一些实施方案中为±20％、在一些实施方案中为±10％、在一些实施方案中为±5％、在一些实施方案中为±1％、在一些实施方案中为±0.5％、且在一些实施方案中为±0.1％，因为这种变化适于执行所公开的方法或使用所公开的组合物。

本文中“抑制剂”一词的使用意指表现出抑制金属酶活性的分子。本文中的“抑制”是指与不存在抑制剂时的金属酶活性相比，金属酶的活性降低。在一些实施方案中，术语“抑制”是指金属酶活性降低至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约95％。在其他实施方案中，抑制是指金属酶活性降低约5％至约25％、约25％至约50％、约50％至约75％、或约75％至100％。在一些实施方案中，抑制指金属酶活性降低约95％至100％，例如活性降低95％、96％、97％、98％、99％或100％。可以使用本领域技术人员认可的各种技术来测量这种降低。用于测量个体活性的特定测试在下文中描述。

此外，本公开的化合物包括具有以下几何形状的烯烃：“Z”指的是所谓的“顺式”(同侧)构型，而“E”指的是所谓的“反式”(相对侧)构型。就手性中心的命名而言，术语“d”和“l”构型如IUPAC推荐规范所定义。关于术语非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体的使用，这些将在其常用背景下用于描述制剂的立体化学。

如本文所用，术语“烷基”是指含有1个至12个碳原子的直链或带支链烃基。术语“低级烷基”是指C1至C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基可任选地被一个或多于一个取代基取代。

术语“卤代烷基”是指被一个或多于一个卤素取代基取代的烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、氯甲基和2,2,2-三氟乙基。

术语“烯基”是指不饱和烃链，其可以是直链或带支链的，含有2个至12个碳原子和至少一个碳碳双键。烯基可任选地被一个或多于一个取代基取代。

术语“芳基烯基”是指不饱和烃链，其可以是直链或带支链的，含有2个至12个碳原子和至少一个碳碳双键，其中烯基单元的一个或多于一个sp²杂化碳连接到芳基部分。烯基可任选地被一个或多于一个取代基取代。

术语“炔基”是指不饱和烃链，其可以是直链或带支链的，含有2个至12个碳原子和至少一个碳碳三键。炔基可任选地被一个或多于一个取代基取代。

术语“芳基炔基”是指不饱和烃链，其可以是直链或带支链的，含有2个至12个碳原子和至少一个碳碳三键，其中炔基单元的一个或多于一个sp杂化碳连接到芳基部分。炔基可任选地被一个或多于一个取代基取代。

烯基的sp²碳或和炔基的sp碳分别可以任选地是烯基或炔基的连接点。

术语“烷氧基”是指-O-烷基取代基。

这里使用的术语“卤素”、“卤代”是指-F、-C1、-Br或-I。

术语“烷硫基”是指-S-烷基取代基。

术语“烷氧基烷基”是指-烷基-O-烷基取代基。

术语“卤代烷氧基”是指被一个或多于一个卤素取代基取代的-O-烷基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。

术语“卤代烷氧基烷基”是指-烷基-O-烷基'，其中烷基'被一个或多于一个卤素取代基取代。

术语“卤代烷基氨基羰基”是指-C(O)-氨基-烷基，其中烷基被一个或多于一个卤素取代基取代。

术语“卤代烷硫基”是指被一个或多于一个卤素取代基取代的-S-烷基。卤代烷硫基的实例包括三氟甲硫基和2,2,2-三氟乙硫基。

术语“卤代烷基羰基”是指被一个或多于一个卤素取代基取代的-C(O)-烷基。卤代烷基羰基的实例包括三氟乙酰基。

术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳环的烃3元至8元单环或7元至14元双环环系，其中非芳环可具有一定程度的不饱和度。环烷基可任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，环烷基的每个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。环烷基的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。

术语“环烷氧基”是指-O-环烷基取代基。

术语“环烷氧基烷基”是指-烷基-O-环烷基取代基。

术语“环烷基烷氧基”是指-O-烷基-环烷基取代基。

术语“环烷基氨基羰基”是指-C(O)-NH-环烷基取代基。

术语“芳基”是指烃单环、双环或三环芳环系统。芳基可任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，芳基的每个环的0个、1个、2个、3个、4个、5个或6个原子可以被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。

术语“芳氧基”是指-O-芳基取代基。

术语“芳基烷氧基”是指-O-烷基-芳基取代基。

术语“芳基烷硫基”是指-S-烷基-芳基取代基。

术语“芳硫基烷基”是指-烷基-S-芳基取代基。

术语“芳基烷基氨基羰基”是指-C(O)-氨基-烷基-芳基取代基。

术语“芳基烷基磺酰基”是指-S(O)₂-烷基-芳基取代基。

术语“芳基烷基亚磺酰基”是指-S(O)-烷基-芳基取代基。

术语“芳氧基烷基”是指-烷基-O-芳基取代基。

术语“烷基芳基”是指-芳基-烷基取代基。

术语“芳基烷基”是指-烷基-芳基取代基。

术语“杂芳基”是指芳族的5元至8元单环、8元至12元双环或11元至14元三环体系，如果是单环的，则具有1个至4个环杂原子，如果是双环的，则具有1个至6个杂原子，或者如果是三环的，则具有1个至9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S，其余的环原子是碳(除非另有说明，否则具有适当的氢原子)。杂芳基可任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基的每个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、

唑基、

二唑基、咪唑基、噻唑基、异唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等。

术语“杂芳基烷基”是指-烷基-杂芳基取代基。

术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基取代基。

术语“杂芳基烷氧基”是指-O-烷基-杂芳基取代基。

术语“杂芳氧基烷基”是指-烷基-O-杂芳基取代基。

术语“含氮杂芳基”是指以下杂芳基，如果是单环的，则具有1个至4个环氮杂原子；如果是双环的，则具有1个至6个环氮杂原子；或如果是三环的，则具有1个至9个环氮杂原子。

术语“杂环烷基”是指在单环情况下包含1个至3个杂原子、在双环情况下包含1个至6个杂原子或在三环情况下包含1个至9个杂原子的非芳族3元至8元单环、7元至12元双环或10元至14元三环体系，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳环体系完全饱和。杂环烷基可任选地被一个或多于一个取代基取代。在一个实施方案中，杂环烷基的每个环的0个、1个、2个、3个或4个原子可以被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基、硫杂环丙烯基(thiirenyl)等。

术语“杂环烷基烷基”是指-烷基-杂环烷基取代基。

术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指进一步被一个或多于一个氨基取代的烷基取代基。术语“羟烷基”或“羟基烷基”是指进一步被一个或多于一个羟基取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可任选地被一个或多于一个取代基取代。

可用于本文方法的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂是任何酸性化学品，其本质上可以是无机的(例如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸以催化量或化学计量量用于促进化学反应。碱是任何碱性化学品，其本质上可以是无机的(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量量用于促进化学反应。

烷化剂是能够实现所讨论的官能团(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)烷化的任何试剂。烷化剂是本领域已知的，包括在本文引用的参考文献中，并且包括烷基卤化物(例如甲基碘、苄基溴或苄基氯)、烷基硫酸酯盐(例如硫酸甲酯)、或本领域已知的其他烷基-离去基团组合。离去基团是在反应(例如，消除反应、取代反应)过程中可以从分子分离的任何稳定物质并且是本领域已知的，包括在本文引用的参考文献中，并且包括卤化物(例如I-、Cl-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(例如-OMe、-Ot-Bu)、酰氧基阴离子(例如-OAc、-OC(O)CF₃)、磺酸根(例如甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(例如-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(例如N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如-OP(O)(OEt)₂)、水或醇(质子条件)等。

在某些实施方案中，任何基团(例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团的任何原子上，其中任何可被取代的基团(例如烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以任选地被一个或多于一个取代基(可以相同或不同)取代，每个取代基替代氢原子。合适的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫代、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰氨基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、甲酰胺基(carboxamido)、脲基(carbamido)、氨基甲酰基(carbamyl)、硫脲基、硫氰基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N'-芳基、N”-羟基脒基。

本公开的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备。如果需要尽可能减少竞争副产物，则应优化反应条件，优化反应条件的方法是本领域已知的。反应优化和放大可以有利地利用高速并行合成设备和计算机控制的微反应器(例如Design AndOptimization in Organic Synthesis,第二版,Carlson R,Ed,2005；Elsevier ScienceLtd.；K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406；和其中的参考文献)。本领域技术人员可以通过使用市售的可搜索结构的数据库软件例如

(美国化学学会的CAS分部)和CrossFire

(Elsevier MDL)、或通过使用互联网搜索引擎例如Google或关键字数据库例如美国专利商标局文本数据库的适当关键字搜索来确定另外的反应计划和方案。

如本领域技术人员可以理解的，合成本文的化学式化合物的方法对本领域普通技术人员来说是显而易见的，包括在本文的方案和实施例中。另外，各种合成步骤可以以交替的次序或以顺序进行，以得到期望化合物。另外，本文描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅用于说明的目的，并且本领域普通技术人员将认识到反应条件的变化可以产生本公开的期望化合物。

本文的化合物还可以含有连接基(linkage)(例如碳碳键)，其中键旋转受到特定键的限制，例如由环或双键的存在引起的限制。因此，所有顺式/反式和E/Z异构体都明确包含在本公开中。本文中的化合物还可以以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本公开明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，尽管可以仅示出单个互变异构形式。本文中这些化合物的所有这些异构形式明确地包括在本公开中。本文描述的化合物的所有晶形和多晶型物明确地包括在本公开中。还体现了包含本公开化合物的萃取物和级分。术语异构体旨在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多于一个立体中心的化合物，例如手性化合物，本公开的方法可以用富含对映异构体的化合物、外消旋体、或非对映异构体的混合物进行。

优选的富含对映异构体的化合物具有50％或高于50％的对映体过量，更优选该化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％、或99％或高于99％的对映体过量。在优选的实施方案中，向细胞或对象施用本发明的手性化合物的仅一种对映异构体或非对映异构体。

治疗方法

在一个方面，提供了治疗患有或易患有病症或疾病的对象的方法，包括向对象施用有效量的式I化合物或药物组合物。

在其他方面，提供了治疗患有或易患有病症或疾病的对象的方法，其中对象已被鉴定为需要治疗金属酶介导的病症或疾病，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的式I的化合物或药物组合物，使得该对象接受对该病症的治疗。

在一个方面，提供了调节对象中细胞的金属酶活性的方法，包括在足以调节金属酶活性的量和条件下使对象与式I化合物接触。

在一个实施方案中，调节是抑制。

另一方面，提供了治疗患有或易患有金属酶介导的病症或疾病的对象的方法，包括向对象施用有效量的式I化合物或药物组合物。

在其他方面，提供了治疗患有或易患有金属酶介导的病症或疾病的对象的方法，其中对象已被鉴定为需要治疗金属酶相关病症或疾病，该方法包括向有此需要的对象施用有效量的式I的化合物或药物组合物，使得该对象接受对该病症的治疗。

在某些实施方案中，提供了治疗其疾病、病症或症状的方法，其中病症是癌症、心血管疾病、内分泌疾病、炎性疾病、传染病、妇科疾病、代谢疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿疾病或胃肠疾病。在某些实施方案中，疾病是高血压、顽固性高血压、与原发性或继发性醛固酮增多症和肾上腺增生相关的病症、肺动脉高血压、心力衰竭、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、收缩功能障碍、收缩性心力衰竭、低钾血症、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、肾病、心肌梗塞后综合征、冠心病、纤维化、以高血压后胶原形成增加、纤维化和基质重塑为特征的疾病、以内皮细胞功能障碍后的纤维化和基质重塑为特征的疾病、心血管疾病例如动脉粥样硬化、心房颤动、肾功能障碍、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、血管疾病、视网膜病变、神经病变、胰岛素病、内皮功能障碍、心肌纤维化、血管纤维化、心肌坏死病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥厚，血管壁肥厚、内皮增厚、动脉纤维蛋白样坏死、肾脏疾病、糖尿病肾病、肾小球硬化、肾小球肾炎、肾病综合征、多囊肾病、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、肌营养不良、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肾脏疾病、糖尿病肾病或中风。

在某些实施方案中，对象是哺乳动物，优选灵长类动物或人类。

在另一个实施方案中，提供了如上所述的方法，其中式I化合物的有效量如上所述。

在另一个实施方案中，提供了如上所述的方法，其中式I化合物通过静脉内、肌肉内、皮下、脑室内、经口或局部施用。

在另一个实施方案中，提供了如本文所述的方法，其中式I化合物显示出针对靶酶的活性范围的选择性(例如，醛固酮合酶(CYP11B2)IC₅₀<1.0μM)。

在其他实施方案中，提供了如上所述的方法，其中单独施用式I化合物或将其与一种或多于一种其他治疗剂联合施用。在进一步的实施方案中，另外的治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管治疗剂、抗炎剂、化学治疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢疾病治疗剂、眼科疾病治疗剂、中枢神经系统(CNS)疾病剂、泌尿疾病治疗剂或胃肠疾病治疗剂。

在某些实施方案中，另外的治疗剂是用于治疗高血压的药剂、用于治疗原发性醛固酮增多症的药剂、用于治疗肾病的药剂、用于治疗充血性心力衰竭的药剂、用于治疗动脉粥样硬化病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂、用于治疗肥胖症的药剂、或用于治疗代谢疾病的药剂。

示例性的其他治疗剂包括但不限于肾素抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)和中性内肽酶(NEP)的双重抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、中性内肽酶抑制剂(NEP)、脑啡肽酶抑制剂、钙通道阻断剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、利尿剂(包括袢利尿药)、钾通道激活剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素1受体激动剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、血管扩张剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸和烟酸受体激动剂、尼曼-皮克C1样1(NPC1L1)抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、双胍类(例如二甲双胍)、磺酰脲类、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂和包括PPARγ激动剂和其他PPAR配体的部分激动剂、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。

本公开的另一个目的是本文所述的化合物(例如，式I的化合物)在制备用于治疗金属酶介导的病症或疾病的药物中的用途。本公开的另一个目的是如本文所述的化合物(例如，式I的化合物)用于治疗金属酶介导的病症或疾病的用途。本公开的另一个目的是如本文所述的化合物(例如，式I的化合物)在制备用于在农业或农用环境中治疗或预防金属酶介导的病症或疾病的农用组合物中的用途。

药物组合物

在一个方面，提供了包含式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一个实施方案中，提供了还包含另外的治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，另外的治疗剂是抗癌剂、抗真菌剂、心血管治疗剂、抗炎剂、化学治疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢疾病剂、眼科疾病剂、中枢神经系统(CNS)疾病剂、泌尿疾病治疗剂或胃肠疾治疗病剂。

在某些实施方案中，另外的治疗剂是用于治疗高血压的药剂、用于治疗原发性醛固酮增多症的药剂、用于治疗肾病的药剂、用于治疗充血性心力衰竭的药剂、用于治疗动脉粥样硬化病症的药剂、用于治疗糖尿病的药剂、用于治疗肥胖症的药剂、或用于治疗代谢疾病的药剂。

示例性的其他治疗剂包括但不限于肾素抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素转换酶(ACE)和中性内肽酶(NEP)的双重抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、中性内肽酶抑制剂(NEP)、脑啡肽酶抑制剂、钙通道阻断剂、α-肾上腺素能阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、利尿剂(包括袢利尿药)、钾通道激活剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素1受体激动剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂、血管扩张剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸和烟酸受体激动剂、尼曼-皮克C1样1(NPC1L1)抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物、双胍类(例如二甲双胍)、磺酰脲类、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂和包括PPARγ激动剂和其他PPAR配体的部分激动剂、二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)、GLP-1受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。

在一个方面，提供了试剂盒，其包含有效量的单位剂型的式I化合物、以及将该化合物施用于患有或易患有金属酶介导的疾病或病症的对象的说明书，金属酶介导的疾病或病症包括癌症、心血管疾病、内分泌疾病、炎性疾病、传染病、妇科疾病、代谢疾病、眼科疾病、中枢神经系统(CNS)疾病、泌尿疾病或胃肠疾病。在其他实施方案中，疾病、病症或其症状是高血压、顽固性高血压、与原发性或继发性醛固酮增多症和肾上腺增生相关的病症、肺动脉高血压、心力衰竭、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、收缩功能障碍、收缩性心力衰竭、低钾血症、肾衰竭、慢性肾衰竭、再狭窄、肾病、心肌梗塞后综合征、冠心病、纤维化、以高血压后胶原形成增加、纤维化和基质重塑为特征的疾病、以内皮细胞功能障碍后的纤维化和基质重塑为特征的疾病、心血管疾病例如动脉粥样硬化、心房颤动、肾功能障碍、肝病、非酒精性脂肪性肝炎、血管疾病、视网膜病变、神经病变、胰岛素病、内皮功能障碍、心肌纤维化、血管纤维化、心肌坏死病变、血管损伤、心肌梗死、左心室肥厚，血管壁肥厚、内皮增厚、动脉纤维蛋白样坏死、肾脏疾病、糖尿病肾病、肾小球硬化、肾小球肾炎、肾病综合征、多囊肾病、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、肌营养不良、肝硬化、非酒精性脂肪肝、肾脏疾病、糖尿病肾病或中风。

术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”是指包括活性化合物的盐，其取决于本文所述化合物上具有的特定取代基而用相对无毒的酸或碱来制备。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的期望的碱接触而获得碱加成盐，该期望的碱可以是纯的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使中性形式的这些化合物与足量的期望的酸接触而获得酸加成盐，该期望的酸可以是纯的或在合适的惰性溶剂中。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸盐例如精氨酸盐等，以及有机酸盐例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge等人,Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些具体化合物含有碱性和酸性官能团，其允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他药学上可接受的载体适用于本公开。

通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以重新获得化合物的中性形式。该化合物的母体形式在某些物理性质上例如在极性溶剂中的溶解度上不同于各种盐形式，但是就本公开的目的而言，盐与化合物的母体形式等同。

除盐形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本公开的化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂容器中时，可以将前药缓慢转化为本公开的化合物。

本公开的某些化合物可以以非溶剂化形式与溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在包括在本公开的范围内。本公开的某些化合物可以以多种结晶或非晶形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开所考虑的用途是等同的，并且旨在落入本公开的范围内。

本公开还提供包含有效量的本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在实施方案中，使用药学上可接受的制剂将式I化合物施用于对象，例如在向对象施用药学上可接受的制剂后，药学上可接受的制剂向对象持续递送化合物至少12小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周或4周。

可以改变本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平和施用时间，以获得活性成分的有效量，其对于特定患者、组合物和给药方式能够实现期望的治疗反应，且对患者没有毒性(或不可接受的毒性)。

在使用中，通过静脉内、肌肉内、皮下或脑室内注射或通过经口或局部施用，将至少一种根据本发明的化合物以在药物载体中的药物有效量施用于有需要的对象。根据本公开内容，可以单独施用或与第二种不同的治疗剂联合施用本公开的化合物。“与……联合施用”是指基本上同时或顺序地在一起施用。在一个实施方案中，急性地施用本公开的化合物。因此，本发明化合物可以针对短期治疗施用，例如持续约1天至约1周。在另一个实施方案中，本公开的化合物可以在更长的时间段内施用以改善慢性病症，例如取决于待治疗的病症持续约一周至几个月。

本文所用的“药物有效量”是指在合理的医学判断范围内，高到足以显著积极地改变待治疗的病症，但低到足以避免严重的副作用(以合理的益处/风险比)的本公开的化合物的量。药物有效量的本公开化合物将随着待实现的特定目标，所治疗患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重程度、治疗持续时间、合并治疗的性质和所使用的具体化合物而变化。例如，根据合理的医学判断，施用于儿童或新生儿的治疗有效量的本发明化合物将按比例减少。因此，本公开化合物的有效量将是提供期望效果的最小量。

本公开的一个决定性的实际优点是化合物可以以方便的方式施用，例如通过静脉内、肌肉内、皮下、经口或脑室内注射途径或例如以乳膏或凝胶形式通过局部施用。取决于施用途径，可能需要将包含本公开化合物的活性成分包衣在材料中以保护化合物免受可能使化合物失活的酶、酸和其他自然条件的作用。为了通过肠胃外施用以外的方式施用本发明的化合物，该化合物可以用防止失活的材料来包衣或与防止失活的材料共同施用。

该化合物可以肠胃外或腹膜内施用。例如也可以在甘油、液态聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散剂。

可用作药物载体的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及用于药物制剂的其他无毒相容物质，例如维生素C、***和紫椎菊(echinacea)。还可以存在润湿剂和润滑剂例如十二烷基硫酸钠、以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。包括例如Cremaphore和β-环糊精的增溶剂也可用于本文的药物组合物中。

包含本公开的活性化合物(或其前药)的药物组合物可以通过常规混合、溶解、制粒、糖锭化、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法制备。可以使用一种或多于一种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式配制组合物，所述一种或多于一种生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。

本公开主题的药物组合物可采取适合于几乎任何给药方式的形式，包括例如局部给药、眼部给药、经口给药、口腔给药、全身给药、鼻腔给药、注射给药、经皮给药、直肠给药、***给药等，或采用适用于通过吸入或吹入给药的形式。

对于局部给药，活性化合物或前药可以配制成溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。

全身制剂包括设计用于注射例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射而施用的制剂，以及设计用于经皮给药的、经黏膜给药的、经口给药的或呼吸道给药的制剂。

有用的可注射制剂包括活性化合物在水性或油性载体中的无菌悬浮剂、溶液剂或乳剂。该组合物还可含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂型(例如安瓿或多剂量容器)存在，并可含有添加的防腐剂。

或者，可注射制剂可以以粉末形式提供，以用于在使用前用合适的载体重构，该载体包括但不限于无菌无热原水、缓冲液、右旋糖溶液等。为此，活性化合物可以通过任何本领域已知的技术例如冻干进行干燥，并在使用前重构。

对于透黏膜给药，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域中是已知的。

对于经口给药，药物组合物可以采用例如通过常规方法与药学上可接受的赋形剂共同制备的锭剂、片剂或胶囊剂形式，药学上可接受的赋形剂例如黏合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法用例如糖衣或肠溶衣进行包衣。

用于经口给药的液体制剂可以采取例如酏剂、溶液剂、糖浆剂或悬浮剂的形式，或者它们可以作为干燥产品存在以用于在使用前用水或其它合适的载体配制。这些液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或***胶)；非水性载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分级植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。制剂还可以适当地含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。

如众所周知的，可以适当配制经口给药的制剂以提供活性化合物或前药的受控释放。

对于口腔给药，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。

对于直肠和***给药途径，活性化合物可以配制成溶液(用于保留灌肠)、栓剂或含有常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯的软膏。

对于鼻腔给药或通过吸入或吹入给药，活性化合物或前药可以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其他合适的气体从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾的形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，通过提供递送计量量的阀门来确定剂量单位。吸入器或吹入器中使用的胶囊和药盒(例如由明胶组成的胶囊和药盒)可以被配制成包含化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

适用于使用市售鼻喷雾装置进行鼻腔给药的含水悬浮液制剂的具体实例包括以下成分：活性化合物或前药(0.5mg/ml至20mg/ml)；苯扎氯铵(0.1mg/ml至0.2mg/mL)；聚山梨醇酯80(

80；0.5mg/ml至5mg/ml)；羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1mg/ml至15mg/ml)；苯乙醇(1mg/ml至4mg/ml)；和右旋糖(20mg/ml至50mg/ml)。最终悬浮液的pH可以调节至约pH5至pH7，其中典型的pH约为5.5。

对于眼部给药，活性化合物或前药可以配制成适合于向眼睛施用的溶液剂、乳剂、悬浮剂等。适用于向眼睛施用化合物的各种载体是本领域已知的。具体的非限制性实例描述于美国专利第6261547号；美国专利第6197934号；美国专利第6056950号；美国专利第5800807号；美国专利第5776445号；美国专利第5698219号；美国专利第5521222号；美国专利第5403841号；美国专利第5077033号；美国专利第4882150号；美国专利第4738851号，其每一篇都通过引用整体并入本文。

为了延长递送，可以将活性化合物或前药配制成用于通过植入或肌内注射给药的长效制剂。活性成分可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物例如微溶盐。或者，可以使用制造为缓慢释放活性化合物以用于经皮吸收的黏性盘或贴剂的经皮递送系统。为此，渗透增强剂可用于促进活性化合物的经皮渗透。合适的透皮贴剂描述于例如美国专利第5407713号；美国专利第5352456号；美国专利第5332213号；美国专利第5336168号；美国专利第5290561号；美国专利第5254346号；美国专利第5164189号；美国专利第5163899号；美国专利第5088977号；美国专利第5087240号；美国专利第5008110号；美国专利第4921475号，其每一篇都通过引用整体并入本文。

或者，可以使用其他药物递送系统。脂质体和乳剂是众所周知的递送载体的实例，其可用于递送活性化合物或前药。也可以使用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)。

如果需要，药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以含有一种或多于一种含有活性化合物的单位剂型。该包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡型包装。包装或分配器装置可以附有施用说明书。

本公开的活性化合物或前药或其组合物通常以有效获得预期结果的量使用，例如以有效治疗或预防所治疗的特定疾病的量使用。该化合物可以治疗性地施用以获得治疗益处或预防性地施用以获得预防益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在病症和/或根除或改善与潜在病症相关的一种或多于一种症状，使得患者报告感觉或状况改善，尽管患者仍然可能受到潜在的疾病折磨。例如，向患有过敏症的患者施用化合物不仅在根除或改善潜在的过敏反应时提供治疗益处，而且当患者报告暴露于过敏原后与过敏相关的症状的严重性或持续时间减少时也提供治疗益处。作为另一个实例，对于哮喘的治疗益处包括哮喘发作开始后呼吸的改善、或哮喘发作的频率或严重程度的降低。治疗益处还包括停止或减缓疾病的进展，无论是否实现了改善。

对于预防性给药，可将化合物施用于有患上述疾病之一风险的患者。处于疾病发展风险中的患者可以是具有将患者置于指定的风险患者组中的特征的患者，如由适当的医学专业人员或组所定义的。处于风险中的患者也可以是通常或常规处于可能发生潜在疾病的环境中的患者，该潜在疾病可以通过施用根据本公开的金属酶抑制剂来治疗。换句话说，处于风险中的患者通常或常规暴露于疾病或致病条件下、或者可能在有限的时间内急性地暴露。或者，可以应用预防性施用以避免在诊断患有潜在病症的患者中出现症状。

施用的化合物的量将取决于多种因素，包括例如所治疗的具体适应症、给药方式、期望的益处是预防性还是治疗性、所治疗适应症的严重程度以及患者的年龄和体重、特定活性化合物的生物利用度等。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。

最初可以根据体外测定估计有效剂量。例如，可以配制用于动物的初始剂量，以使活性化合物的循环血液或血清浓度达到或高于在体外试验中测量的特定化合物的IC₅₀，例如体外真菌MIC或MFC和在实施例部分中描述的其它体外试验。考虑到特定化合物的生物利用度，计算达到这种循环血液或血清浓度的剂量完全在技术人员的能力范围内。有关指导，参考Fingl&Woodbury,“General Principles,”Goodman and Gilman’s ThePharmaceutical Basis of Therapeutics,Chapter 1,pp.1-46,最新版，PagamononPress、以及其中引用的参考文献，其通过引用并入本文。

初始剂量也可以根据体内数据例如动物模型估计。用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的功效的动物模型是本领域熟知的。

剂量通常为约0.0001mg/kg/天或0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，但可以更高或更低，这尤其取决于以下因素：化合物的活性、其生物利用度、给药方式、以及上述各种因素。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗或预防效果的化合物的血浆水平。在局部给药或选择性摄取例如局部的局部给药的情况下，活性化合物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。技术人员将能够优化有效的局部剂量而无需过多的实验。

化合物可以每天施用一次、每天施用几次或数次、或甚至每天施用多次，这尤其取决于所治疗的适应症和处方医师的判断等。

优选地，化合物将提供治疗或预防益处而不会引起实质毒性。可使用标准药学方法测定化合物的毒性。毒性和治疗(或预防)效果之间的剂量比是治疗指数。具有高治疗指数的化合物是优选的。

本文中对变量的任何定义中，化学基团列举的叙述包括将该变量定义为任何单个基团或所列基团的组合。本文中对用于变量的实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案的该实施方案，或者该实施方案与任何其他实施方案或其部分的组合。本文中对实施方案的叙述包括作为任何单个实施方案的该实施方案或者该实施方案与任何其他实施方案或其部分的组合。

实施例

为了可以更全面地理解本文所述的发明，提出以下实施例。提供本申请中描述的实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物、以及方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。

一般实验步骤

本文方案结构中的变量的定义与本文描述的式中相应位置的变量的定义相当。表2中列出的实施例化合物通过表1中所述的HPLC和LCMS方法表征。

表1.HPLC和LCMS方法

常用缩写：

ACN 乙腈

br 宽峰

d 双峰

dd 双二重峰

dba 二亚苄基丙酮

DIPEA 二异丙基乙胺

dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁

h 小时

HRMS 高分辨率质谱法

HPLC 高效液相色谱法

LCMS 液相色谱和质谱法

MS 质谱法

MW 微波

m 多重峰

min 分钟

mL 毫升

m/z 质荷比

NMR 核磁共振

ppm 百万分率

rt或RT 室温

s 单峰

t 三重峰

TLC 薄层色谱法

Int-1的制备

方案：

N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺

在室温、惰性气氛下向搅拌的2,4-二氟-1-硝基苯(25g，157.23mmol)的氟化钾(9.12g，157.23mmol)溶液中加入碳酸钾(21.7g，157.23mmol)，然后滴加环丙胺(10.75g，188.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。通过薄层色谱(TLC)证明原料消耗后，将反应混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(EtOAc)(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺(26g，132.65mmol，84％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.20(dd，J＝9.3，6.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝11.4，2.7Hz，1H)，6.45-6.39(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，0.97-0.92(m，2H)，0.71-0.65(m，2H).

N¹-环丙基-5-氟苯-1，2-二胺(Int-1)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺(24g，122.45mmol)的甲醇(MeOH)(300mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，2.4g)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌8h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到作为棕色浆状物的N¹-环丙基-5-氟苯-1，2-二胺Int-1(18g，108.43mmol，88％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.52(dd，J＝11.6，2.8Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，6.18(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.30(hr s，2H)，2.36-2.28(m，1H)，0.74-0.68(m，2H)，0.42-0.37(m，2H).

LC-MS：在1.64RT下，m/z 166.8[M+H]⁺(纯度72.46％)。

Int-2的制备

方案：

(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(250mg，0.8mmol)的甲醇/四氢呋喃(THF)的混合物溶液(2∶1，15mL)加入硼氢化钠(152mg，4.01mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色固体的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇(130mg，0.46mmol，57％)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在1.94RT下，m/z 284.9[M+H]⁺(纯度72.20％)。

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛(Int-2)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇(130mg，0.46mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martinperiodinane，DMP)(291mg，0.69mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-2(50mg，0.18mmol，39％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.50(s，1H)，10.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.13(td，J＝9.3，2.3Hz，1H)，3.73-3.69(m，1H)，1.37-1.31(m，2H)，0.90-0.85(m，2H).

LC-MS：在1.85RT下，m/z 282.9[M+H]⁺(纯度90.42％)。

Int-3的制备

方案：

(E)-5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛肟

在室温、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-2(100mg，0.35mmol)的乙醇(EtOH)(2mL)溶液中加入盐酸羟胺(49mg，0.71mmol)和碳酸钾(98mg，0.71mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将残余物用水(40mL)稀释并搅拌10分钟。将沉淀的固体过滤，用水(10mL)洗涤并真空干燥，得到作为灰白色固体的(E)-5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛肟(70mg，0.23mmol，67％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ12.25(s，1H)，9.81(s，1H)，8.56(s，1H)，8.48(s，1H)，7.80(dd，J＝8.7.4.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，7.20(td，J＝9.8，2.3Hz，1H)，3.95-3.89(m，1H)，1.20-1.16(m，2H)，0.84-0.79(m，2H).

LC-MS：在1.95RT下，m/z 297.9[M+H]⁺(纯度99.11％)。

(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺(Int-3)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的(E)-5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛肟(70mg，0.23mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，25mg)。将反应混合物抽真空，在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌5h。在消耗原料(通过TCL监测)后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH/CH₂Cl₂(10∶1，20mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到作为灰白色固体的(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-3(50mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在1.62RT下，m/z 283.9[M+H]⁺(纯度64.40％)。

Int-4的制备

方案：

3-(乙基氨基)-4-硝基苯甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氟-4-硝基苯甲腈(2g，12.05mmol)的CH₂Cl₂(250mL)溶液中加入碳酸钾(3.32g，24.09mmol)和乙胺(70％水溶液，2.17g，48.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(60mL)终止并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色固体的3-(乙基氨基)-4-硝基苯甲腈(1.9g，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ8.22-8.10(m，2H)，7.58(br s，1H)，7.00(br d，J＝8.7Hz，1H)，3.48-3.38(m，2H)，1.21(br t，J＝6.9Hz，3H).

LC-MS：在4.10RT下，m/z 192.1[M+H]⁺(纯度98.96％)。

4-氨基-3-(乙基氨基)苯甲腈(Int-4)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-(乙基氨基)-4-硝基苯甲腈(1.9g，粗品)的乙醇(20mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，190mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(50mL)和EtOAc(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到作为灰白色固体的4-氨基-3-(乙基氨基)苯甲腈Int-4(1.5g，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.11RT下，m/z 161.9[M+H]⁺(纯度60.88％)。

Int-5的制备

方案：

N-环丙基-4，5-二氟-2-硝基苯胺

在0℃、惰性气氛下，向1，2，4-三氟-5-硝基苯(500mg，2.82mmol)的氟化钾(164mg，2.82mmol)中加入碳酸钾(390mg，2.82mmol)并滴加环丙胺(0.23mL，3.39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为浅黄色固体的N-环丙基-4,5-二氟-2-硝基苯胺2(320mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS:在4.43RT下，m/z 215.4[M+H]⁺(纯度69.03％)。

N¹-环丙基-4,5-二氟苯-1,2-二胺(Int-5)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丙基-4,5-二氟-2-硝基苯胺(300mg，1.4mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，30mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(15mL)和EtOAc(10mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到作为棕色黏稠浆状物的N¹-环丙基-4,5-二氟苯-1,2-二胺Int-5(100mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS:在2.12RT下，m/z 184.9[M+H]⁺(纯度83.53％)。

Int-6和Int-7的制备

方案：

3-(环丙基氨基)-4-硝基苯甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氟-4-硝基苯甲腈(1g，6.02mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入碳酸钾(1.66g，12.05mmol)并滴加环丙胺(3.33mL，48.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色固体的3-(环丙基氨基)-4-硝基苯甲腈(900mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(br s，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，2.62-2.57(m，1H)，1.03-0.97(m，2H)，0.72-0.67(m，2H).

LC-MS：在3.25RT下，m/z 201.9[M-H]⁺(纯度99.61％)。

4-氨基-3-(环丙基氨基)苯甲腈(Int-6)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-(环丙基氨基)-4-硝基苯甲腈(900mg，4.43mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，500mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的4-氨基-3-(环丙基氨基)苯甲腈Int-6(500mg，2.89mmol，65％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.49(s，2H)，5.43(s，1H)，2.40-2.34(m，1H)，0.77-0.71(m，2H)，0.42-0.37(m，2H).

1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Int-7)

在惰性气氛下，将4-氨基-3-(环丙氨基)苯甲腈Int-6(500mg，2.89mmol)的甲酸(5mL)溶液加热至回流温度并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压去除挥发物。将残留物用水(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中和并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Int-7(250mg，1.37mmol，56％)。¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ8.50(s，1H)，8.21(d，J＝0.9Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，3.59-3.54(m，1H)，1.15-1.05(m，4H).

LC-MS：在2.46RT下，m/z 184.0[M+H]⁺(纯度87.33％)。

Int-8的制备

方案：

6-氯-N-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2，6-二氯-3-硝基吡啶(5g，26.04mmol)的甲苯(25mL)溶液中加入环丙胺(3.7mL，52.08mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：得到10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的6-氯-N-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺(4g，18.77mmol，72％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.34(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H)，0.97-0.93(m，2H)，0.67-0.64(m，2H)

6-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺(Int-8)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺(1g，4.69mmol)的EtOH：水(1：1，10mL)溶液中加入铁(1.3g，23.47mmol)和氯化铵(1.2g，23.47mmol)。将反应混合物在80℃下加热1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为浅黄色固体的6-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺Int-8(700mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.07RT下，m/z 183.9[M+H]⁺(纯度58.13％)。

Int-9的制备

方案：

N-环丙基-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5g，26.5mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入环丙胺(3.69mL，53mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h并温热至室温并搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质与正戊烷一起研磨，得到作为黄色固体的N-环丙基-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(800mg，3.82mmol，83％)。

N²-环丙基-6-甲氧基吡啶-2，3-二胺(Int-9)

在室温下，向搅拌的N-环丙基-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(1g，4.78mmol)的乙醇/水(1：1，10mL)溶液中加入铁粉(1.3g，24mmol)和氯化铵(1.29g，23.9mmol)。将反应混合物加热至80℃保持1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(50mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩，得到作为黑色液体的N²-环丙基-6-甲氧基吡啶-2，3-二胺Int-9(150mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.71(d，J＝7.9Hz，1H)，5.78(d，J＝7.9Hz，1H)，4.09-4.06(m，2H)，3.84-3.81(m，1H)，3.70(s，3H)，2.77-2.68(m，1H)，0.69-0.61(m，2H)，0.43-0.37(m，2H)

LC-MS：在2.11RT下，m/z 180.1[M+H]⁺(纯度75.36％)

Int-10的制备

方案：

N-乙基-4，5-二氟-2-硝基苯胺

在室温下，向搅拌的1，2，4-三氟-5-硝基苯(2g，11.29mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入碳酸钾(3.1g，22.59mmol)和乙胺(559mg，12.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(100mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-乙基-4，5-二氟-2-硝基苯胺(800mg，3.96mmol，35％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ8.19(brs，1H)，8.13(dd，J＝11.0，8.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝13.9，7.0Hz，1H)，3.40-3.33(m，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在3.53RT下，m/z 203.1[M+H]⁺(纯度98.40％)

N¹-乙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺(Int-10)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-乙基-4，5-二氟-2-硝基苯胺(800mg，3.96mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，500mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(50mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为黑色液体的N¹-乙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-10(500mg，2.90mmol，73％)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.47(dd，J＝12.8，8.1Hz，1H)，6.30(dd，J＝13.3，8.1Hz，1H)，4.64(br s，2H)，4.44(t，J＝5.2Hz，1H)，3.00-2.94(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在3.16RT下m/z 173.2[M+H]⁺(纯度64.65％)

Int-11的制备

方案：

6-氯-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2，6-二氯-3-硝基吡啶(2g，10.40mmol)的甲苯(8.5mL)溶液中加入乙胺(1.35mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄洗涤干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的6-氯-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺(800mg，3.98mmol，38％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ8.70(brs，1H)，8.40(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，3.55-3.50(m，2H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)

LC-MS：在2.63RT下m/z 202[M+H]⁺(纯度99.85％)

6-氯-N²-乙基吡啶-2，3-二胺(Int-11)

在室温下，向搅拌的6-氯-N-乙基-3-硝基吡啶-2-胺(550mg，2.73mmol)的乙醇/水(1：1，20mL)溶液中加入铁粉(763.4g，13.68mmol)和氯化铵(738.7mg，13.68mmol)。将反应混合物在80℃下加热1h。将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黑色固体的6-氯-N²-乙基吡啶-2，3-二胺Int-11(452mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.67(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(brs，1H)，4.88(br s，2H)，3.37-3.25(m，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)

LC-MS：在1.72RT下，m/z 172[M+H]⁺(纯度85.88％)

Int-12的制备

方案：

4，5-二氟-2-硝基苯胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1，2，4-三氟-5-硝基苯(5g，28.24mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇氨溶液(methanolic ammonia)(15mL)。在密封管中将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的4，5-二氟-2-硝基苯胺(800mg，4.59mmol，16％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.00(dd，J＝10.4，8.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝11.0，6.4Hz，1H)，6.09(brs，2H)

LC-MS：在2.49RT下，m/z 172.8[M-H]^-(纯度88.25％)。

4，5-二氟苯-1，2-二胺(Int-12)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4，5-二氟-2-硝基苯胺(800mg，4.59mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，200mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(15mL)和CH₂Cl₂(10mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将粗品物质用正己烷(15mL)洗涤，得到作为黑色固体的4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-12(500mg，3.47mmol，80％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.47-6.41(m，2H)，4.55(brs，4H)

LC-MS：在1.59RT下，m/z 145[M+H]⁺(纯度75.16％)

Int-13的制备

方案：

5-氯-N-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2，5-二氯-3-硝基吡啶(1g，5.23mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入环丙胺(0.73mL，10.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到为橙色固体的5-氯-N-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺(700mg，3.28mmol，63％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.45(d，J＝2.5Hz，1H)，8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(br s，1H)，3.05-2.97(m，1H)，0.98-0.91(m，2H)，0.68-0.62(m，2H)

LC-MS：在3.03RT下，m/z 214[M+H]⁺(纯度98.66％)

5-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺(Int-13)

在室温下，向搅拌的5-氯-N-环丙基-3-硝基吡啶-2-胺(200mg，0.938mmol)的乙醇/水(1：1，20mL)溶液中加入铁粉(262mg，4.69mmol)和氯化铵(253mg，4.69mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黑色固体的5-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺Int-13(120mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.35(d，J＝1.7Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.00(brs，1H)，5.02(br s，2H)，2.72-2.63(m，1H)，0.68-0.63(m，2H)，0.4]-0.37(m，2H)

LC-MS：在1.87RT下，m/z 183.9[M+H]⁺(纯度88.05％)

Int-14的制备

方案：

N-环丙基-2-氟-6-硝基苯胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1，2-二氟-3-硝基苯(200mg，1.26mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入环丙胺(0.13mL，1.89mmol)并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色黏稠浆状物的N-环丙基-2-氟-6-硝基苯胺(200mg，1.02mmol，81％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.93(dt，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.82(brs，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，0.87-0.79(m，2H)，0.67-0.61(m，2H)

LC-MS：在3.28RT下，m/z 197.0[M+H]⁺(纯度99.89％)

N¹-环丙基-6-氟苯-1，2-二胺(Int-14)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丙基-2-氟-6-硝基苯胺(200mg，1.02mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，30mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(15mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为无色黏稠浆状物的N¹-环丙基-6-氟苯-1，2-二胺Int-14(160mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.61-6.51(m，1H)，6.40-6.24(m，3H)，4.89(br s，2H)，2.62-2.58(m，1H)，0.49-0.38(m，4H)

Int-15的制备

方案：

4，5-二氟-N-甲基-2-硝基苯胺

在-20℃、惰性气氛下，向搅拌的1，2，4-三氟-5-硝基苯(5g，28.25mmol)的THF(50mL)溶液中滴加甲胺(2M，在THF中，28.25mL，56.5mmol)，并在相同温度下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用盐水(50mL)终止并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的4，5-二氟-N-甲基-2-硝基苯胺(1.1g，5.85mmol，20％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.06(dd，J＝10.7，8.4Hz，2H)，6.61(dd，J＝12.5，6.7Hz，1H)，3.01(d，J＝5.1Hz，3H)

4，5-二氟-N¹-甲基苯-1，2-二胺(Int-15)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4，5-二氟-N-甲基-2-硝基苯胺(1g，5.32mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，250mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(30mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为棕色浆状物的4，5-二氟-N¹-甲基苯-1，2-二胺Int-15(700mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.48(dd，J＝12.5，8.4Hz，1H)，6.28(dd，J＝13.3，8.1Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.59(br s，2H)，2.66(d，J＝5.2Hz，3H)

LC-MS：在2.20RT下，m/z 158.8[M+H]⁺(纯度99.55％)

Int-16的制备

方案：

4，5-二氟-2-硝基-N-丙基苯胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1，2，4-三氟-5-硝基苯(5g，28.25mmol)的THF(150mL)溶液中滴加碳酸钾(5.07g，36.72mmol)和1-氨基丙烷(3.48mL，42.37mmol)并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的4，5-二氟-2-硝基-N-丙基苯胺(600mg，2.77mmol，10％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.25(br s，1H)，8.14(dd，J＝11.3，8.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝13.7，7.2Hz，1H)，3.35-3.26(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)

4，5-二氟-N¹-丙基苯-1，2-二胺(Int-16)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4，5-二氟-2-硝基-N-丙基苯胺(500mg，2.31mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，150mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(20mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为棕色浆状物的4，5-二氟-N¹-丙基苯-1，2-二胺Int-16(350mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.48(dd，J＝12.8，8.1Hz，1H)，6.30(dd，J＝13.3，8.1Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.47(br t，J＝4.6Hz，1H)，2.96-2.88(m，2H)，1.62-1.54(m，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)

LC-MS：在2.88RT下，m/z 186.9[M+H]⁺(纯度89.94％)

Int-17的制备

方案：

3-(环丙基氨基)-4-硝基苯酚

在室温、惰性气氛下，在密封管中向搅拌的3-氟-4-硝基苯酚(1g，6.37mmol)的THF(20mL)溶液中加入环丙胺(726mg，12.74mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入冰冷的水(30mL)中并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的3-(环丙基氨基)-4-硝基苯酚(1.2g，6.18mmol，75％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.86(br s，1H)，8.15(br s，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，6.61(d，J＝1.7Hz，1H)，6.22(dd，J＝9.3，2.3Hz，1H)，2.57-2.55(m，1H)，0.91-0.82(m，2H)，0.67-0.57(m，2H)

LC-MS：在2.51RT下，m/z 194.9[M+H]⁺(纯度99.35％)

4-氨基-3-(环丙基氨基)苯酚(Int-17)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-(环丙基氨基)-4-硝基苯酚(1g，5.15mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，250mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(30mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为棕色浆状物的4-氨基-3-(环丙基氨基)苯酚Int-17(600mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ8.18(brs，1H)，6.37-6.29(m，2H)，5.86(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.81(brs，2H)，2.27-2.25(m，1H)，0.69-0.62(m，2H)，0.41-0.35(m，2H)

LC-MS：在1.09RT下，m/z 164.8[M+H]⁺(纯度74.22％)

Int-18的制备

方案：

N-环丙基-5-甲基-2-硝基苯胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-氟-4-甲基-1-硝基苯(500mg，3.22mm0l)的THF(5mL)溶液中加入三乙胺(1.35mL，9.68mmol)，然后加入环丙胺(919mg，16.13mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷的水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-环丙基-5-甲基-2-硝基苯胺(500mg，2.6mmol，80％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.10(brs，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，2.58-2.55(m，1H)，2.37(s，3H)，0.94-0.88(m，2H)，0.67-0.62(m，2H).

LC-MS：在3.35RT下，m/z 192.9[M+H]⁺(纯度99.53％)。

N¹-环丙基-5-甲基苯-1，2-二胺(Int-18)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丙基-5-甲基-2-硝基苯胺(150mg，0.78mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，50mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(15mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为黑色固体的N¹-环丙基-5-甲基苯-1，2-二胺Int-18(120mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.60(s，1H)，6.41(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(br d，J＝7.5Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.21(br s，2H)，2.32-2.30(m，1H)，2.14(s，3H)，0.71-0.64(m，2H)，0.41-0.35(m，2H)

LC-MS：在2.49RT下，m/z 162.9[M+H]⁺(纯度81.92％)

Int-19的制备

方案：

N-环丙基-2-硝基-5-(三氟甲基)苯胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯(1g，4.78mmol)的CH₂Cl₂(40mL)溶液中加入碳酸钾(1.32g，9.57mmol)和环丙胺(1.09g，19.14mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷的水(30mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-环丙基-2-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(1g，4.06mmol，85％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.25(d，J＝8.9Hz，1H)，8.13(brs，1H)，7.62(d，J＝1.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，2.76-2.69(m，1H)，0.95-0.87(m，2H)，0.69-0.63(m，2H)

LC-MS：在4.33RT下，m/z 245.0[M-H]^-(纯度78.90％)。

N¹-环丙基-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(Int-19)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丙基-2-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(1g，4.06mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，100mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(20mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为棕色浆状物的N¹-环丙基-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺Int-19(700mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

Int-20的制备

方案：

N-环丙基-2，3-二氟-6-硝基苯胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1，2，3-三氟-4-硝基苯(1g，28.25mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入环丙胺(1.61g，28.25mmol)并搅拌48h以进行反应。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-环丙基-2，3-二氟-6-硝基苯胺(3g，14.0mmol，50％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.95-7.91(m，1H)，7.75(brs，1H)，6.85-6.80(m，1H)，3.02-2.98(m，1H)，0.79-0.72(m，2H)，0.67-0.65(m，2H)

LC-MS：在4.06RT下，m/z 213.4[M-H]⁺(纯度99.81％)

N¹-环丙基-5，6-二氟苯-1，2-二胺(Int-20)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丙基-2，3-二氟-6-硝基苯胺(1g，4.67mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，100mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为黑色固体的N¹-环丙基-5，6-二氟苯-1，2-二胺Int-20(700mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.55-6.47(m，1H)，6.33-6.27(m，1H)，4.70(br s，2H)，4.54(br s，1H)，2.74-2.66(m，1H)，0.59-0.52(m，2H)，0.48-0.43(m，2H)

LC-MS：在2.60RT下，m/z 185.0[M+H]⁺(纯度67.33％)

Int-21的制备

方案：

N-环丁基4，5-二氟-2-硝基苯胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1，2，4-三氟-5-硝基苯(1g，5.65mmol)的THF(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.17g，8.47mmol)，然后加入环丁胺(0.58mL，6.78mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：用5％EtOAc/己烷洗脱，得到作为黄色固体的N-环丁基-4，5-二氟-2-硝基苯胺(450mg，1.97mmol，35％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.18-8.08(m，2H)，7.00(dd，J＝13.4，7.0Hz，1H)，4.16-4.07(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.06-1.94(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)

LC-MS：在2.90RT下，m/z 229.0[M+H]⁺(纯度97.77％)

N¹-环丁基-4，5-二氟苯-1，2-二胺(Int-21)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丁基-4，5-二氟-2-硝基苯胺(450mg，1.97mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，45mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(15mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为黑色固体的N¹-环丁基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-21(350mg)。该粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ6.52(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，6.33(dd，J＝12.1，7.1Hz，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.40-3.18(m，3H)，2.52-2.39(m，2H)，1.91-1.78(m，4H)

LC-MS：在2.92RT下，m/z 199.0[M+H]⁺(纯度83.44％)

Int-22的制备

方案：

4-(环丙基氨基)-3-硝基苯甲腈

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4-氟-3-硝基苯甲腈(1g，6.02mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入碳酸钾(1.66g，12.05mmol)，然后滴加环丙胺(3.33mL，48.19mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色固体的4-(环丙基氨基)-3-硝基苯甲腈(1.1g)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.49(d，J＝1.9Hz，1H)，8.41(brs，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，2.68-2.61(m，1H)，1.04-0.98(m，2H)，0.75-0.70(m，2H)

LC-MS：在2.88RT下，m/z 202.0[M-H]^-(纯度99.48％)。

3-氨基-4-(环丙基氨基)苯甲腈(Int-22)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4-(环丙基氨基)-3-硝基苯甲腈(1.1g，粗品)的乙醇(40mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，350mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为黄色固体的3-氨基-4-(环丙基氨基)苯甲腈Int-22(900mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.18(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝1.9Hz，1H)，4.41(br s，1H)，3.24(br s，2H)，2.51-2.43(m，1H)，0.85-0.78(m，2H)，0.59-0.53(m，2H)

LC-MS：在2.40RT下，m/z 173.9[M+H]⁺(纯度84.82％)

Int-23的制备

方案：

1-氯-2，5-二氟-4-硝基苯

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-氯-2，5-二氟-4-硝基苯(500mg，2.59mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入碳酸钾(715mg，5.18mmol)和环丙胺(305mg，5.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色固体的1-氯-2，5-二氟-4-硝基苯(400mg，1.73mmol，67％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.97(d，J＝9.3Hz，2H)，7.37(d，J＝6.4Hz，1H)，2.57-2.54(m，1H)，1.00-0.91(m，2H)，0.71-0.59(m，2H)

5-氯-N¹-环丙基-4-氟苯-1，2-二胺(Int-23)

在室温、惰性气氛下向搅拌的1-氯-2，5-二氟-4-硝基苯(400mg，1.74mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，100mg)。反应混合物抽真空并在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(40mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为灰白色固体的5-氯-N¹-环丙基-4-氟苯-1，2-二胺Int-23(280mg，1.40mmol，81％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.47(d，J＝11.6Hz，1H)，5.16(br s，1H)，4.96(br s，2H)，2.34-2.27(m，1H)，0.74-0.67(m，2H)，0.42-0.28(m，2H)

Int-24的制备

方案：

4-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺

在10℃、惰性气氛下，向4-氯-1-氟-2-硝基苯(2g，11.43mmol)中滴加环丙胺(2.6g，45.71mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％至5％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的4-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺(2.08g，0.98mmol，83％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(br s，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.29(d，J＝9.3Hz，1H)，2.61-2.55(m，1H)，0.96-0.90(m，2H)，0.69-0.63(m，2H)

LC-MS：在2.85RT下，m/z 213.1[M+H]⁺(纯度99.81％)

4-氯-N¹-环丙基苯-1，2-二胺(Int-24)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺(1g，4.72mmol)的甲醇氨(2M，50mL)溶液中加入雷尼镍(500mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(30mL)洗涤该床。将滤液减压浓缩，得到作为棕色液体的4-氯-N¹-环丙基苯-1，2-二胺Int-24(700mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55-6.45(m，2H)，5.10(s，1H)，4.77(br s，2H)，2.31-2.29(m，1H)，0.72-0.65(m，2H)，0.41-0.34(m，2H)

LC-MS：在2.15RT下，m/z 183.1[M+H]⁺(纯度87.51％)

Int-25的制备

方案：

3-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺

在室温、惰性气氛下，向1-氯-3-氟-2-硝基苯(500mg，2.85mmol)中滴加环丙胺(0.78mL，11.4mmol)并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色固体的3-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺(500mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28-7.22(m，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.01(br s，1H)，2.54-2.46(m，1H)，0.88-0.82(m，2H)，0.60-0.55(m，2H).

LC-MS：在2.74RT下，m/z 213.1[M+H]⁺(纯度98.57％)

3-氯-N¹-环丙基苯-1，2-二胺(Int-25)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-N-环丙基-2-硝基苯胺(200mg，粗品)的乙酸(2mL)溶液中加入铁粉(157mg，2.83mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色浆状物的3-氯-N¹-环丙基苯-1，2-二胺Int-25(200mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.47RT下，m/z 183.0[M+H]⁺(纯度43.71％)

Int-26的制备

方案：

4-异丙基-2-(三氟甲基)唑-5(2H)-酮

在室温下向DL-缬氨酸(30g，256.41mmol)中滴加三氟乙酸酐(72mL)。将反应混合物加热至回流并搅拌8h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(100mL)稀释并用CH₂Cl₂(250mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为浅黄色液体的4-异丙基-2-(三氟甲基)唑-5(2H)-酮2(45g)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.11-6.05(m，1H)，3.12-3.02(m，1H)，1.34(d，J＝3.0Hz，3H)，1.32(d，J＝3.0Hz，3H)

LC-MS：在2.94RT下，m/z 193.9[M-H]^-(纯度75.69％)。

2-((4-异丙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-2，5-二氢

唑-2-基)甲基)丙二酸二乙酯

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4-异丙基-2-(三氟甲基)

唑-5(2H)-酮(45g，粗品)的CH₂Cl₂(450mL)溶液中加入2-亚甲基丙二酸二乙酯(47.63g，粗品)和三乙胺(48.2mL，346.14mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(150mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为浅黄色固体的2-((4-异丙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-2，5-二氢唑-2-基)甲基)丙二酸二乙酯(50g，粗品)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在3.70RT下，m/z 368.1[M+H]⁺(纯度82.98％)

3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-((4-异丙基-5-氧代-2-(三氟甲基)-2，5-二氢

唑-2-基)甲基)丙二酸二乙酯(25g，粗品)的乙酸(200mL)溶液中加入盐酸肼(23.16g，340.59mmol)。将反应混合物加热至回流并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色液体的3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(15g，63.55mmol)。

LC-MS：在2.19RT下，m/z 237.0[M-H]^-(纯度87.20％)。

3-羟基-6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的3-氧代-6-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-4-羧酸乙酯(7.5g，31.51mmol)的乙酸(40mL)溶液中加入溴(5.03g，31.51mmol)的乙酸(35mL)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-羟基-6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯(2.5g，10.59mmol，34％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ14.16(br s，1H)，8.12(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.03RT下，m/z 235.0[M-H]^-(纯度98.67％)。

3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的3-羟基-6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯(5.0g，21.19mmol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液中加入三氯化磷(19.6mL，211.86mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(100mL)碱化并用EtOAc(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％至20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色液体的3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯(3g，11.81mmol，55％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.15(s，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在3.61RT下，m/z 255.4[M+H]⁺(纯度98.51％)

6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯(500mg，1.96mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL)和10％Pd/C(50％湿基，100mg)。将反应顶部空间短暂置于真空下并快速充入氢气。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化所得粗品物质，得到作为灰白色固体的6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯(300mg，1.36mmol，69％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在3.09RT下，m/z 221.1[M+H]⁺(纯度92.69％)

6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸(Int-26)

在0℃下，向搅拌的6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸乙酯(300mg，1.36mmol)的THF∶水(4∶1，5mL)的混合物溶液中加入氢氧化锂(171.6g，4.09mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物减压浓缩。然后使用浓HCl酸化残余物(pH3至pH4)并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。所得固体用正戊烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到作为灰白色固体的6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-26(210mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ14.08(brs，1H)，9.83(brs，1H)，8.43(brs，1H)

LC-MS：在3.79RT下，m/z 191.0[M-H]^-(纯度94.51％)。

Int-27的制备

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(150mg，0.50mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)的溶液中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(76mg，0.50mmol)和碳酸钾(203mg，1.47mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。在室温下加入Pd(dppf)Cl₂(4mg，0.005mmol)，并将混合物用氩气脱气10分钟。将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(70mg，0.23mmol，48％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.69(s，1H)，8.45(s，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，6.53(d，J＝17.7Hz，1H)，5.82(d，J＝11.4Hz，1H)，3.99-3.97(m，1H)，1.22-1.13(m，2H)，0.82-0.60(m，2H)

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛(Int-27)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(300mg，1.00mmol)的丙酮∶^tBuOH∶水(1∶1∶1，18mL)溶液中加入高碘酸钠(430mg，2.01mmol)和四氧化锇(1M溶液，6mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(100mL)洗涤硅藻土床。将有机层用水(100mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为黑色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(200mg)。粗产物无需进一步纯化即可使用。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.36(s，1H)，10.03(s，1H)，8.58(s.1H)，7.93-7.81(m，2H)，4.00-3.94(m，1H)，1.21-1.13(m，2H)，0.81-0.72(m，2H)

Int-28的制备

方案：

(E)-5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛肟

在室温、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(600mg，2mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入加入盐酸羟胺(276mg，4mmol)和碳酸钾(552mg，4mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物减压浓缩。将残余物用水(70mL)稀释并用CH₂CI₂(100mL×3)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正己烷(20mL)洗涤并真空干燥，得到作为灰白色固体的(E)-5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛肟(500mg，1.58mmol，79％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ12.26(s，1H)，9.80(d，J＝1.7Hz，1H)，8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.91-7.80(m，2H)，3.97-3.88(m，1H)，1.22-1.14(m，2H)，0.85-0.78(m，2H)

LC-MS：在2.33RT下，m/z 315.9[M+H]⁺(纯度97.99％)

(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺(Int-28)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的(E)-5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛肟(500mg，1.58mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(190mg，4.76mmol)和10％Pd/C(50％湿基，150mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩。将残余物用CH₂Cl₂(80mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-28(400mg，1.32mmol，84％)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.68(d，J＝1.7Hz，1H)，8.35(d，J＝1.7Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，4.12(s，2H).3.95-3.89(m，1H)，2.13(brs.2H)，1.27-1.14(m，2H)，0.79-0.66(m，2H)

LC-MS：在1.91RT下，m/z 301.9[M+H]⁺(纯度95.51％)

Int-29的制备

方案：

以丙氨酸和二氟乙酸酐(DFAA)作为原料用类似于Int-26的方式制备6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸(Int-29)。

Int-30的制备

方案：

1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮肟

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮Ex.64(170mg，0.54mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入盐酸羟胺(75mg，1.08mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物减压浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并用CH₂CI₂(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的1-(5-(1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮肟(100mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ12.07(s，1H)，9.81(d，J＝1.7Hz，1H)，8.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91-7.80(m，2H)，3.94-3.87(m，1H)，2.41(s，3H)，1.21-1.14(m，2H)，0.85-0.76(m，2H)

LC-MS：在2.52RT下，m/z 329.9[M+H]⁺(纯度86.46％)

1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-胺(Int-30)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮肟(100mg，粗品)的乙醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(37mg，0.91mmol)和10％Pd/C(50％湿基，80mg)。将反应混合物在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌8h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH(20mL)洗涤硅藻土垫床。将滤液减压浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂萃取(2×30mL)。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-胺Int-30(80mg)。粗产物无需进一步纯化即可使用。

LC-MS：在1.71RT下，m/z 315.9[M+H]⁺(纯度85.70％)

实施例1

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-5-氟苯-1，2-二胺Int-1(300mg，1.81mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(3mL)溶液中加入哒嗪-4-羧酸(224mg，1.81mmol)、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵N-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(824mg，2.17mmol)和二异丙基乙胺(1.26mL，7.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(220mg，0.81mmol，44％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.89(s，1H)，9.66(dd，J＝2.2，1.3Hz，1H)，9.47(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝5.3，2.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，6.4Hz，1H)，6.75(dd，J＝11.9，2.9Hz，1H)，6.43(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)，6.12(s，1H)，2.38-2.32(m，1H)，0.77-0.71(m，2H)，0.47-0.40(m，2H).

LC-MS：在2.66RT下，m/z 272.9[M+H]⁺(纯度89.14％)。

1-环丙基-6-氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex 1)

在惰性气氛下，将N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.55mmol)的乙酸(3mL)溶液加热至100℃并搅拌8h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中和并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到灰白色固体的1-环丙基-6-氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex 1(68mg，0.27mmol，48％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.82(dd，J＝2.2，1.3Hz，1H)，9.45(dd，J＝5.4，1.1Hz，1H)，8.29(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.9， 4.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.22-7.15(m，1H)，3.94-3.87(m，1H)，1.22-1.16(m，2H)，0.78-0.73(m，2H).

LC-MS：在2.98RT下，m/z 255.0[M+H]⁺(纯度97.13％)。

HPLC：98.24％。

实施例2和实施例3

方案：

6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-5-氟苯-1，2-二胺Int-1(500mg，3.01mmol)的DMF(3mL)溶液中加入6-氯哒嗪-4-羧酸(475mg，3.01mmol)、HATU(1.37g，3.61mmol)和二异丙基乙胺(2.2mL，12.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷的水(30mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：得到20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(550mg，1.79mmol，60％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.96(s，1H)，9.63(d，J＝1.4Hz，1H)，8.36(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，6.7Hz，1H)，6.75(dd，J＝11.7，2.7Hz，1H)，6.43(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.14(s，1H)，2.37-2.33(m，1H)，0.77-0.73(m，2H)，0.46-0.42(m，2H).

LC-MS：在3.00RT下，m/z 305.0[M-H]⁺(纯度83.53％)。

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.3)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(550mg，1.79mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压去除挥发物。将残余物用EtOAc(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(200mg，0.69mmol，38％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.82(s，1H)，8.46(s，1H)，7.81(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.21(td，J＝9.3，2.2Hz，1H)，3.97-3.93(m，1H)，1.22-1.17(m，2H)，0.83-0.79(m，2H).

LC-MS：在2.59RT下，m/z 288.9[M+H]⁺(纯度98.16％)。

HPLC：98.76％。

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲腈(Ex.2)；

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.2(100mg，0.35mmol)的DMF(1mL)溶液中加入Zn(CN)₂(24mg，0.21mmol)。将反应混合物在氩气下脱气10分钟。在室温下加入Pd₂(dba)₃(16mg，0.02mmol)和Pd(dppf)Cl₂(13mg，0.02mmol)，并将反应混合物在氩气下脱气5分钟。将反应混合物加热至100℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(15mL)洗涤硅藻土床。将有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲腈Ex.2(30mg，0.11mmol，31％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.06(d，J＝1.7Hz，1H)，8.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.7，4.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，1.24-1.19(m，2H)，0.82-0.78(m，2H).

LC-MS：在2.92RT下，m/z 279.8[M+H]⁺(纯度99.44％)。

HPLC：99.21％。

实施例4

方案：

1-环丙基-6-氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.4)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(300mg，1.04mmol)的1，4-二氧六环(15mL)和水(2mL)的混合物的溶液中加入碳酸钾(431mg，3.12mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(160mg，1.04mmol)。将反应混合物在氩气下脱气15分钟。在室温下向其中加入Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(8.5mg，0.01mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(15mL)洗涤硅藻土床。将有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-6-氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(150mg，0.53mmol，51％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.68(d，J＝1.7Hz，1H)，8.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.21-7.09(m，2H)，6.52(d，J＝17.6Hz，1H)，5.80(d，J＝11.0Hz，1H)，3.97-3.93(m，1H)，1.20-1.14(m，2H)，0.77-0.72(m，2H).

LC-MS：在2.43RT下，m/z 280.9[M+H]⁺(纯度93.90％)。

HPLC：95.00％。

实施例5

方案：

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯(Ex.5)

在室温下，于钢制反应釜中，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(200mg，0.69mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入乙酸钠(171mg，2.08mmol)、1，1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(19mg，0.03mmol)和乙酸钯(II)(7.8mg，0.03mmol)。钢制反应釜充满CO气体(15巴压力)。将得到的反应混合物在50℃下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇(30mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯Ex.5(70mg，0.22mmol，32％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.21(td，J＝9.3，2.3Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.99-3.95(m，1H)，1.23-1.18(m，2H)，0.82-0.78(m，2H).

LC-MS：在2.36RT下，m/z 312.9[M+H]⁺(纯度95.19％)。

HPLC：99.01％。

实施例6

方案：

1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.6)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-6-氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.4(70mg，0.25mmol)的乙酸乙酯(8mL)溶液中加入三乙胺(催化量)和10％Pd/C(50％湿基，20mg)。反应混合物抽真空并在室温、氢气气氛(气球压力)下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(40mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.6(50mg，0.18mmol，67％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.22-7.14(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.07(q，J＝7.6Hz，2H)，1.37(t，J＝7.7Hz，3H)，1.21-1.15(m，2H)，0.77-0.71(m，2H).

LC-MS：在2.37RT下，m/z 282.9[M+H]⁺(纯度98.84％)。

HPLC：98.29％。

实施例7

方案：

1-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇(Ex.7)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-2(50mg，0.18mmol)的THF(3mL)溶液中加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(0.05mL，0.35mmol)。加入氟化铯(81mg，0.53mmol)并在室温下搅拌16h以进行反应。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(15mL)终止反应并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇Ex.7(15mg，0.04mmol，24％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.83(d，J＝2.1Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，5.54(q，J＝6.9Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，1.33-1.20(m，2H)，0.87-0.79(m，2H).

LC-MS：在2.59RT下，m/z 352.9[M+H]⁺(纯度96.11％)。

HPLC：93.29％。

实施例8

方案：

N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙酰胺(Ex.8)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-3(140mg，0.49mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入丙酰氯(0.05mL，0.59mmol)和三乙胺(0.14mL，0.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型高效液相色谱(HPLC)纯化粗品物质，得到作为白色固体的N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙酰胺(40mg，0.12mmol，24％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.72(d，J＝1.4Hz，1H)，8.60(br t，J＝5.1Hz，1H)，8.13(d，J＝1.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.7，4.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.18(td，J＝9.8，2.3Hz，1H)，4.67(d，J＝6.1Hz，2H)，3.89-3.84(m，1H)，2.22(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25-1.16(m，2H)，1.04(t，J＝7.7Hz，3H)，0.77-0.71(m，2H).

LC-MS：在2.07RT下，m/z 340.1[M+H]⁺(纯度99.22％)。

HPLC：99.08％。

实施例9

方案：

(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸乙酯(Ex.9)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-3(125mg，0.44mmol)的THF(6mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(0.05mL，0.53mmol)和三乙胺(0.12mL，0.88mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC)监测，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸乙酯Ex.9(40mg，0.11mmol，26％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.75(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(br t，J＝6.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.22-7.15(m，1H)，4.60(d，J＝6.1Hz，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91-3.84(m，1H)，1.22-1.16(m，5H)，0.78-0.73(m，2H).

LC-MS：在2.33RT下，m/z 356.1[M+H]⁺(纯度98.62％)。

HPLC：99.15％。

实施例10

方案：

4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)吗啉(Ex.10)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(150mg，0.52mmol)的乙醇(0.9mL)溶液中加入三乙胺(0.11mL，0.78mmol)和吗啉(0.07mL，0.78mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止反应并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：100％EtOAc)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)吗啉Ex.10(40mg，0.12mmol，23％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.14(s，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.53(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(br t，J＝7.1Hz，1H)，3.93-3.91(m，1H)，3.83-3.61(m，8H)，1.18-1.16(m，2H)，0.75-0.73(m，2H).

LC-MS：在2.33RT下，m/z 340.0[M+H]⁺(纯度97.11％)。

HPLC：97.09％。

实施例11

方案：

1-环丙基-6-氟-2-(6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.11)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(50mg，0.17mmol)的EtOH(0.3mL)溶液中加入三乙胺(0.036mL，0.26mmol)和1-(4-氟苯基)哌嗪(47mg，0.26mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌7h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压蒸发挥发物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：90％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-6-氟-2-(6-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.11(40mg，0.09mmol，53％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.12-7.02(m，4H)，3.96-3.92(m，1H)，3.89-3.83(m，4H)，3.28-3.24(m，4H)，1.21-1.15(m，2H)，0.78-0.72(m，2H)

LC-MS：在2.38RT下，m/z 433.1[M+H]⁺(纯度99.63％)。

HPLC：96.82％。

实施例12

方案：

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛(Int-2)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-6-氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.4(600mg，2.14mmol)的丙酮∶叔丁醇(^tBuOH)∶水(1∶1∶1，30mL)溶液中加入高碘酸钠(912mg，4.28mmol)和四氧化锇(2.5重量％于甲苯中，3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物过滤，并用EtOAc(2×30mL)洗涤过滤器。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：90％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-2(400mg，1.41mmol，66％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.52(s，1H)，10.08(s，1H)，8.65(s，1H)，7.81(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.17-7.12(m，1H)，3.78-3.67(m，1H)，1.39-1.30(m，2H)，0.94-0.82(m，2H)

1-[5-(1-环丙基-6-氟1H-1，3-苯并二唑-2-基)哒嗪-3-基]乙-1-醇

在-78℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-2(200mg，0.70mmol)的THF(6mL)溶液中滴加甲基溴化镁(2M于二***中，0.35mL，0.70mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的1-[5-(1-环丙基-6-氟-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哒嗪-3-基]乙-1-醇(150mg，0.50mmol，71％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.72(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.23-7.14(m，1H)，5.78(d，J＝4.6Hz，1H)，5.16-5.05(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H)，1.25-1.15(m，2H)，0.77-0.75(m，2H)

1-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-[5-(1-环丙基-6-氟-1H-1，3-苯并二唑-2-基)哒嗪-3-基]乙-1-醇(100mg，0.33mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(213mg，0.51mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止反应并用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(80mg，0.27mmol，81％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.04(s，1H)，8.64(s，1H)，7.82(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.23-7.11(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，2.87(s，3H)，1.20-1.15(m，2H)，0.79-0.76(m，2H)

2-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)丙-2醇(Ex.12)

在-78℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(60mg，0.20mmol)的THF(2mL)溶液中滴加甲基溴化镁(2M于二***中，0.1mL，0.20mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)丙-2醇Ex.12(15mg，0.05mmol，24％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.65(s，1H)，8.57(s，1H)，7.73(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.21-7.08(m，1H)，3.91-3.76(m，1H)，1.71(s，6H)，1.30-1.18(m，2H)，0.83-0.76(m，2H)

LC-MS：在2.19RT下，m/z 313[M+H]⁺(纯度95.83％)。

HPLC：95.47％。

实施例13

方案：

5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-胺(Ex.13)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(150mg，0.52mmol)的EtOH(1.5mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.56mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(105mg，1.04mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压蒸发挥发物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：EtOAc)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哒嗪-3-胺Ex.13(40mg，0.11mmol，22％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.01(s，1H)，7.74(dd，J＝8.7，4.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.93-3.86(m，2H)，3.80-3.75(m，1H)，3.49-3.44(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.59-1.42(m，2H)，1.30-1.02(m，2H)，0.87-0.74(m，2H)

LC-MS：在1.74RT下，m/z 354[M+H]⁺(纯度97.97％)。

HPLC：97.95％。

实施例14

方案：

N-(2-(环丙胺基)-4-氟苯基)噌啉-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-5-氟苯-1，2-二胺Int-1(500mg，3.01mmol)的DMF(5mL)溶液中加入噌啉-4-羧酸(524mg，3.01mmol)、HATU(1.71g，4.51mmol)和二异丙基乙胺(1mL，6.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC反应)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙胺基)-4-氟苯基)噌啉-4-甲酰胺(500mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.71RT下，m/z 322.9[M+H]⁺(纯度38.30％)。

4-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噌啉(Ex.14)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)噌啉-4-甲酰胺(400mg，1.24mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入6N HCl(4mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的4-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噌啉Ex.14(160mg，0.52mmol，43％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.69(s，1H)，8.65(d，J＝8.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.58(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.25-7.18(m，1H)，3.76-3.71(m，1H)，0.98-0.93(m，2H)，0.65-0.54(m，2H)

LC-MS：在2.59RT下，m/z 304.9[M+H]⁺(纯度99.51％)。

HPLC：99.30％。

实施例15

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-甲基哒嗪-4-羧酸(174mg，1.0mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N¹-环丙基-5-氟苯-1，2-二胺Int-1(166mg，1.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)和二异丙基乙胺(1.38mL，4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用氯化铵溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(250mg，粗品)。

LC-MS：在3.53RT下，m/z 287.2[M+H]⁺(纯度54.60％)。

1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.15)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(250g，0.87mmol)的EtOH(1.5mL)溶液中加入6N HCl(3.5mL)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％至5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.15(80mg，0.29mmol，34％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.64(s，1H)，8.21(s，1H)，7.74(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.19-7.13(m，1H)，3.89-3.83(m，1H)，2.84(s，3H)，1.31-1.23(m，2H)，0.86-0.79(m，2H)

LC-MS：在2.19RT下，m/z 268.9[M+H]⁺(纯度95.85％)。

HPLC：97.59％。

实施例16

方案：

N-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙磺酰胺(Ex.16)

向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(100mg，0.34mmol)的1，4-二氧六环(4mL)溶液中加入乙烷磺酰胺(57mg，0.52mmol)和碳酸铯(283mg，0.86mmol)，并将混合物在氩气下吹扫5分钟。然后将Pd(OAc)₂(7.8mg，0.004mmol)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xanthphos)(30mg，0.05mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物加热至120℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用10％MeOH：CH₂Cl₂(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为无色浆状物的N-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙磺酰胺Ex.16(30mg，0.08mmol，24％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.96(brs，1H)，8.45(brs，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.25-7.12(m，1H)，3.79-3.73(m，1H)，3.30-3.21(m，2H)，1.46-1.37(m，5H)，1.03-0.82(m，2H)

LC-MS：在2.04RT下，m/z 362[M+H]⁺(纯度95.41％)。

HPLC：94.11％。

实施例17

方案：

6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4-氨基-3-(乙基氨基)苯甲腈Int-4(322mg，2mmol)的DMF(6mL)溶液中加入6-氯哒嗪-4-羧酸(316mg，2mmol)、HATU(1.14g，3mmol)和二异丙基乙胺(1.38mL，8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(350mg，粗品)。

LC-MS：在2.07RT下，m/z 300.1[M-H]^-(纯度18.03％)

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.17)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(350mg，1.16mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入三氟乙酸(TFA)(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.17(25mg，0.08mmol，7.5％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.63(d，J＝1.9Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，4.56-4.51(m，2H)，1.51(t，J＝7.3Hz，3H)

LC-MS：在3.50RT下，m/z 284.2[M+H]⁺(纯度99.67％)。

HPLC：99.48％。

实施例18

方案：

2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺(Ex.18)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(56mg，0.19mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入三乙胺(0.04mL，0.28mmol)和N-异丙基-2-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)-4，5-哌嗪-1-基)乙酰胺(60mg，0.27mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压蒸发挥发物。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-N-异丙基乙酰胺Ex.18(12mg，0.02mmol，14％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.08(s，1H)，7.76(s，1H)，7.72(dd，J＝8.9，4.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.15(dt，J＝9.3，2.4Hz，1H)，4.13-4.02(m，1H)，3.87-3.81(m，4H)，3.34-3.31(m，1H)，3.10(s，2H)，2.73-2.69(m，4H)，1.28-1.23(m，2H)，1.20(d，J＝6.7Hz，6H)，0.86-0.80(m，2H)

LC-MS：在3.76RT下，m/z 438.4[M+H]⁺(纯度94.38％)。

HPLC：94.23％。

实施例19

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(184mg，1.0mmol)的DMF(3mL)溶液中加入6-甲基哒嗪-4-羧酸(174mg，1.0mmol)、HATU(570mg，1.5mmol)和二异丙基乙胺(1.38mL，4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用氯化铵溶液(20mL)终止反应，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色浆状物的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(220mg，粗品)。

LC-MS：在3.78RT下，m/z 305.2[M+H]⁺(纯度44.76％)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.19)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(220mg，0.72mmol)的EtOH(1.5mL)溶液中加入6N HCl(3.5mL)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％至5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.19(60mg，0.20mmol，29％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.63(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝10.4.7.3Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.84(s，3H)，1.31-1.24(m，2H)，0.85-0.80(m，2H)

LC-MS：在2.32RT下，m/z 286.9[M+H]⁺(纯度99.57％)。

HPLC：99.70％。

实施例20

方案：

4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g，10.7mmol)的DMF(14mL)溶液中加入碳酸钾(3.71g，26.8mmol)和溴乙酸乙酯(1.2mL，10.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色油状物的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g，10.29mmol，95％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ4.12-4.00(m，2H)，3.30(s，4H)，3.23(s，2H)，2.45(t，J＝4.6Hz，4H)，1.39(s，9H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)

2-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙酸

在0℃下，向搅拌的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g，10.29mmol)的THF∶MeOH∶水(3∶1∶1，30mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂(1.29g，30.8mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物减压浓缩。然后用5％柠檬酸溶液将残余物酸化至pH4至pH5并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色油状物的2-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙酸(200mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在1.06RT下，m/z 245.1[M-H]⁺(纯度71.81％)。

4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)乙酸(500mg，2.04mmol)的CH₂Cl₂(15mL)溶液中加入吡咯烷(0.2mL，2.45mmol)、HATU(1.1g，3.07mmol)和二异丙基乙胺(1.5mL，8.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.33mmol，16％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ3.43(t，J＝6.7Hz，2H)，3.31(s，2H)，3.29-3.25(m，4H)，2.43(brs，4H)，1.87-1.82(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)，1.39(s，9H)，1.29-1.23(m，2H)

4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基2，2，2-三氟乙酸盐

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压去除挥发物。将粗品物质用***(2×5mL)洗涤，得到作为白色固体的4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基2，2，2-三氟乙酸盐(120mg，TFA盐)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ3.72(brs，1H)，3.40-3.37(m，4H)，3.33-3.30(m，4H)，3.24(s，2H)，3.08(brs，4H)，1.92-1.85(m，2H)，1.81-1.76(m，2H)

2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(Ex.20)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.3(100mg，0.34mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入三乙胺(0.14mL，1.04mmol)和4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-基2，2，2-三氟乙酸盐(34mg，0.17mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌32h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压蒸发挥发物。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(4-(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮Ex.20(20mg，0.041mmol，13％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.16(s，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.47(s，1H)，7.30(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，3.87-3.85(m，4H)，3.63-3.57(m，1H)，3.53-3.43(m，4H)，3.28(s，2H)，2.83(brs，4H)，2.03-1.93(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.30-1.22(m，2H)，0.88-0.80(m，2H)

LC-MS：在1.74RT下，m/z 450.2[M+H]⁺(纯度97.66％)。

HPLC：97.81％。

实施例21和实施例22

方案：

6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(1g，5.43mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入6-氯哒嗪-4-羧酸(1.03g，6.52mmol)、HATU(2.48g，6.52mmol)和二异丙基乙胺(3.9mL，21.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：0％至2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(800mg，2.46mmol，45％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.50(s，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.37(dd，J＝10.5，8.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，4.16-4.03(m，1H)，2.51-2.40(m，1H)，0.83-0.75(m，2H)，0.56-0.47(m，2H)

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.22)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(700mg，2.16mmol)的EtOH(7mL)溶液中加入6N HCl(10.5mL)。将反应混合物在70℃下搅拌30分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(280mg，0.91mmol，42％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝10.0，7.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，3.70-3.62(m，1H)，1.41-1.33(m，2H)，0.93-0.84(m，2H)

LC-MS：在2.52RT下，m/z 306.9[M+1]⁺(99.86％纯度)。

HPLC：99.51％。

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基哒嗪-3-胺(Ex.21)

将2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(600mg，1.96mmol)溶于2M甲胺溶液(2M，于二***中，3mL)中并将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为浅绿色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-甲基哒嗪-3-胺Ex.21(50mg，0.16mmol，8％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝10.2，7.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，5.03(d，J＝4.5Hz，1H)，3.59(tt，J＝7.0，3.6Hz，1H)，3.12(d，J＝5.1Hz，3H)，1.32-1.24(m，2H)，0.87-0.80(m，2H)

LC-MS：在1.76RT下，m/z 301.9[M+1]⁺(98.78％纯度)。

HPLC：99.48％。

实施例23

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.23)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(100mg，0.32mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入甲醇钠(53mg，0.98mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物进行减压蒸发。将残余物用水(10mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.23(40mg，0.13mmol，41％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.45(s，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.77(s，1H)，4.13(s，3H)，3.93-3.89(m，1H)，1.23-1.12(m，2H)，0.82-0.70(m，2H)

LC-MS：在2.30RT下，m/z 302.9[M+H]⁺(99.80％纯度)。

HPLC：99.68％。

实施例24

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-异丙氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.24)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5mL)溶液中，分批加入氢化钠(55％，于矿物油中，20mg，0.46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中加入丙-2-醇(27.5mg，0.46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-异丙氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.24(30mg，0.09mmol，40％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.39(s，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.67(s，1H)，5.57-5.51(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，1.42(d，J＝6.1Hz，6H)，1.20-1.11(m，2H)，0.86-0.68(m，2H)

LC-MS：在2.88RT下，m/z 330.9[M+H]⁺(93.72％纯度)。

HPLC：95.25％。

实施例25

方案：

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N，N-二甲基哒嗪-3-胺(Ex.25)

将2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(60mg，0.19mmol)溶于2M二甲胺溶液(2M，于THF中，3mL)中并将反应混合物搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N，N-二甲基哒嗪-3-胺Ex.25(16mg，0.05mmol，26％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.08(s，1H)，7.58(dd，J＝10.2，7.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.28(s，6H)，1.29-1.23(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)

LC-MS：在1.81RT下，m/z 316.1[M+1]⁺(98.32％纯度)。

HPLC：95.98％。

实施例26

方案：

2-溴-1-乙基-6-氟-1H-吲哚

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-溴-6-氟-1H-吲哚(250mg，1.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(476mg，3.50mmol)，然后加入碘乙烷(364mg，2.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色固体的2-溴-1-乙基-6-氟-1H-吲哚(280mg，粗品)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.43(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.7，2.3Hz，1H)，6.86-6.84(m，1H)，6.54(d，J＝0.8Hz，1H)，4.21-4.16(m，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)

1-乙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚(Ex.26)

向搅拌的2-溴-1-乙基-6-氟-1H-吲哚(200mg，0.83mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中加入(6-甲基哒嗪-4-基)硼酸(214mg，1.24mmol)、碳酸钠溶液(2M，0.5mL)并在氩气下吹扫10分钟。然后将Pd(dppf)Cl₂(60mg，0.08mmol)加入到反应混合物中，并将反应混合物在密封管中于80℃下搅拌16h。通过TLC监测反应进程；将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的1-乙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚Ex.26(50mg，0.19mmol，20％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.7，5.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝10.1，2.2Hz，1H)，6.96-6.90(m，2H)，4.35-4.30(m，2H)，2.77(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.73RT下，m/z 256[M+H]⁺(98.24％纯度)。

HPLC：97.70％。

实施例27

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.27)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5mL)溶液中分批加入氢化钠(55％，于矿物油中，20mg，0.46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应混合物中加入2，2，2-三氟乙-1-醇(46mg，0.46mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.27(50mg，0.13mmol，62％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.55(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89-7.85(m，2H)，5.39-5.27(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，1.21-1.13(m，2H)，0.82-0.69(m，2H)

LC-MS：在3.18RT下，m/z 370.9[M+1]⁺(99.73％纯度)。

HPLC：98.32％。

实施例28

方案：

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺(Ex.28)

在室温、惰性气氛下，向2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(50mg，0.16mmol)的THF(0.5mL)溶液中加入2-甲氧基乙-1-胺(0.5mL，75.11mmol)和二异丙基乙胺(0.5mL)。将反应混合物在110℃下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用CH₂Cl₂∶己烷(1∶9，10mL)洗涤，得到作为浅黄色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)哒嗪-3-胺Ex.28(40mg，0.13mmol，92％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.12(s，1H)，7.56(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，7.22(s，1H)，5.21(brs，1H)，3.76-3.73(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.61-3.59(m，1H)，3.41(s，3H)，1.31-1.25(m，2H)，0.87-0.81(m，2H)

LC-MS：在1.80RT下，m/z 346[M+H]⁺(97.27％纯度)。

HPLC：97.05％。

实施例29

方案：

N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4-氨基-3-(环丙基氨基)苄腈Int-6(300mg，1.72mmol)的DMF(5mL)溶液中加入6-甲氧基哒嗪-4-羧酸(281mg，1.72mmol)、HATU(720mg，1.89mmol)和二异丙基乙胺(0.8mL，5.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色液体的N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-4-甲酰胺(300mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

1-环丙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.29)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲氧基哒嗪-4-甲酰胺(300mg，粗品)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，在减压下除去挥发物。将残余物用水(5mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液(20mL)碱化，并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.29(40mg，0.13mmol，14％(两步))。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.48(s，1H)，8.32(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.71(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.01-3.85(m，1H)，1.23-1.14(m，2H)，0.87-0.77(m，2H)

LC-MS：在2.25RT下，m/z 291.9[M+H]⁺(95.84％纯度)。

HPLC：97.16％。

实施例30

方案：

1-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟-2-硝基苯

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4-氟-2-硝基苯甲醛(2g，11.83mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液中加入四溴化碳(5.8g，17.75mmol)和三苯基膦(9.3g，35.50mmol)。将反应混合物在5℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进程；过滤反应混合物，将滤液减压浓缩，得到作为棕色固体的1-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟-2-硝基苯(3.2g，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

2-(2，2-二溴乙烯基)-5-氟苯胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-(2，2-二溴乙烯基)-4-氟-2-硝基苯(3.2g，9.87mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入SnCl₂·H₂O(11.1g，46.29mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2h。通过TLC监测反应进程；减压浓缩挥发物。将得到的残余物用碳酸钾溶液碱化至pH约为10并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的2-(2，2-二溴乙烯基)-5-氟苯胺(2.1g，7.14mmol，72％)。

LC-MS：在3.34RT下，m/z 295.6[M+2H]⁺(96.98％纯度)。

N-(2-(2，2-二溴乙烯基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(2，2-二溴乙烯基)-5-氟苯胺(1g，3.40mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入吡啶(0.54mL，6.80mmol)和甲基磺酰氯(0.38mL，5.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。通过TLC监测反应进程；将反应混合物用NaHSO₄溶液终止反应，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(2-(2，2-二溴乙烯基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺(1.1g，2.94mmol，87％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.57(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(dd，J＝8.7，6.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝10.4，2.3Hz，1H)，7.14(dt，J＝8.4，2.3Hz，1H)，3.06(s，3H)

2-溴-6-氟-1H-吲哚

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(2，2-二溴乙烯基)-5-氟苯基)甲烷磺酰胺(200mg，0.53mmol)的THF(2mL)溶液中加入1M TBAF的THF(1mL)溶液。将反应混合物在100℃下在微波中搅拌5分钟。通过TLC监测反应进程；将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色固体的2-溴-6-氟-1H-吲哚5(100mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在3.34RT下，m/z 295.6[M+2H]⁺(96.98％纯度)。

2-溴-1-环丙基-6-氟-1H-吲哚

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-溴-6-氟-1H-吲哚5(400mg，1.86mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入环丙基硼酸(321mg，3.73mmol)、碳酸钠(571mg，5.60mmol)、乙酸铜(371mg，1.86mmol)和联吡啶(291mg，1.86mmol)。将反应混合物在密封管中于80℃搅拌16h。通过TLC监测反应进程；将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的2-溴-1-环丙基-6-氟-1H-吲哚(300mg，1.19mmol，63％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.39(dd，J＝8.6，5.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝10.1，2.3Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.51(s，1H)，3.14-3.09(m，1H)，1.27-1.19(m，2H)，1.13-1.08(m，2H)

1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚(Ex.30)

向搅拌的2-溴-1-环丙基-6-氟-1H-吲哚(200mg，0.79mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪(261mg，1.19mmol)、碳酸钠溶液(2M，0.5mL)并在氩气下吹扫10分钟。然后将Pd(dppf)Cl₂(58mg，0.08mmol)加入到反应混合物中，并将反应混合物在密封管中于80℃搅拌16h。通过TLC监测反应进程；将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-6-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-吲哚Ex.30(36mg，0.13mmol，17％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，5.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.96-6.91(m，1H)，3.83-3.68(m，1H)，2.80-2.79(m，3H)，1.25-1.09(m，2H)，0.78-0.63(m，2H)

LC-MS：在2.78RT下，m/z 267.9[M+H]⁺(98.96％纯度)。

HPLC：97.98％。

实施例31

方案：

N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺(Ex.31)

在0℃、惰性气氛下，向(5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-3(30mg，0.10mmol)的THF(2mL)溶液中，加入乙烷磺酰氯(16mg，0.12mmol)和三乙胺(0.03mL，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为白色固体的N-((5-(1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺Ex.31(15mg，0.04mmol，38％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.73(s，1H)，8.52(s，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.53(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，4.71(s，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.24-3.19(m，2H)，1.47-1.31(m，5H)，0.89-0.80(m，2H)

LC-MS：在2.21RT下，m/z 376[M+H]⁺(99.12％纯度)。

HPLC：98.34％。

实施例32

方案：

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)哒嗪-3-胺(Ex.32)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(80mg，0.26mmol)的NMP(1.2mL)溶液中加入2，2，2-三氟乙-1-胺(1.2mL)。将反应混合物在130℃下在微波中搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH₃Cl₂)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)哒嗪-3-胺Ex.32(15mg，0.04mmol，15％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.28(s，1H)，7.59(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.6，7.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，5.09(t，J＝6.0Hz，1H)，4.43-4.30(m，2H)，3.66-3.60(m，1H)，1.36-1.29(m，2H)，0.91-0.84(m，2H)

LC-MS：在2.21RT下，m/z 370[M+H]⁺(97.23％纯度)。

HPLC：97.15％。

实施例33

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(150mg，0.50mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)的溶液中，加入乙烯基硼酸频哪醇酯(76mg，0.50mmol)和碳酸钾(203mg，1.47mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，加入Pd(dppf)Cl₂(4mg，0.005mmol)，并将反应混合物用氩气脱气另外10分钟。将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(70mg，0.23mmol，48％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.69(s，1H)，8.45(s，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，6.53(d，J＝17.7Hz，1H)，5.82(d，J＝11.4Hz，1H)，3.99-3.97(m，1H)，1.22-1.13(m，2H)，0.82-0.60(m，2H)

1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.33)

在室温、惰性气氛下，向1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(70mg，0.23mmol)的EtOAc(3mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)和三乙胺(催化量)。将反应混合物在室温下在氢气氛(气球压力)下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并洗涤，将该垫用甲醇(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.33(35mg，0.11mmol，50％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.65(s，1H)，8.17(s，1H)，7.89-7.81(m，2H)，3.95-3.91(m，1H)，3.10-3.04(m，2H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24-1.12(m，2H)，0.79-0.64(m，2H)

LC-MS：在2.51RT下，m/z 300.9[M+H]⁺(98.98％纯度)。

HPLC：97.01％。

实施例34

方案：

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.34)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.29(60mg，0.20mmol)溶液中加入磷酰氯(POCl₃)(0.38mL，4.13mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(30mL)碱化，用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为白色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.34(10mg，0.03mmol，16％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.82(s，1H)，8.47(s，1H)，8.26(s，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.95-3.90(m，1H)，1.36-1.29(m，2H)，0.94-0.84(m，2H)

LC-MS：在3.28RT下，m/z 296.2[M+H]⁺(96.40％纯度)。

HPLC：96.31％。

实施例35

方案：

3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4-氨基-3-(环丙基氨基)苄腈Int-6(500mg，2.89mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(CDI)(702mg，4.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机提取物用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-环丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(200mg，1.00mmol，35％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ11.29(brs，1H)，7.55(s，1H)，7.45(dd，J＝8.0.1.3Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，2.91-2.85(m，1H)，1.05-1.00(m，2H)，0.92-0.83(m，2H)

2-溴-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-溴-3-环丙基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(200mg，1.0mmol)的1，2-二氯乙烷(DCE)(4mL)溶液中加入磷酰溴(1.2g，4.02mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液(30mL)碱化，用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为白色固体的2-溴-3-环丙基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(50mg，0.20mmol，19％)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.52RT下，m/z 261.8[M+]⁺(96.21％纯度)。

1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.35)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-溴-3-环丙基-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(100mg，0.38mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪(126.9mg，0.57mmol)和2M碳酸钠水溶液(0.3mL，0.64mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，加入Pd(dppf)Cl₂(23mg，0.03mmol)，并将混合物用氩气脱气另外10分钟。将反应混合物加热至90℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.35(20mg，0.07mmol，12％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.26(s，2H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，3.94-3.90(m，1H)，2.86(s，3H)，1.36-1.25(m，2H)，0.90-0.81(m，2H)

LC-MS：在2.02RT下，m/z 275.9[M+H]⁺(99.65％纯度)。

HPLC：99.26％。

实施例36

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.36)

在惰性气氛下，将2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(50mg，0.16mmol)的1-甲基哌嗪(0.5mL)溶液在130℃下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.36(25mg，0.06mmol，41％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.13(s，1H)，7.57(dd，J＝10.2，7.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.41(dd，J＝9.6，7.0Hz，1H)，3.86-3.74(m，4H)，3.63-3.57(m，1H)，2.64-2.52(m，4H)，2.37(s，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)

LC-MS：在1.71RT下，m/z 371[M+H]⁺(98.46％纯度)。

HPLC：97.35％。

实施例37

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯Ex.39(200mg，0.43mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.6mL)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，在减压下除去挥发物。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中和并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用***∶正戊烷(1∶1，2×2mL)洗涤，得到作为棕色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(90mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在1.78RT下，m/z 357[M+H]⁺(98.01％纯度)。

1-(4-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(Ex.37)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(50mg，0.14mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入三乙胺(0.05mL，0.42mmol)和乙酰氯(0.01mL，0.14mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-(4-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮Ex.37(14mg，0.03mmol，25％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.20(s，1H)，7.57(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.42(dd，J＝9.6，6.9Hz，1H)，3.94-3.89(m，2H)，3.84-3.78(m，2H)，3.75-3.70(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.64-3.59(m，1H)，2.18(s，3H)，1.32-1.26(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)

LC-MS：在1.57RT下，m/z 399.1[M+H]⁺(93.31％纯度)。

HPLC：92.89％。

实施例38

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.38)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(50mg，0.14mmol)的CH₂Cl₂(1mL)溶液中加入三乙胺(0.05mL，0.42mmol)和甲基磺酰氯(0.01mL，0.14mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.38(14mg，0.03mmol，25％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.22(s，1H)，7.57(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.42(dd，J＝9.6，6.9Hz，1H)，3.96-3.91(m，4H)，3.65-3.60(m，1H)，3.43-3.38(m，4H)，2.84(s，3H)，1.34-1.24(m，2H)，0.91-0.80(m，2H)

LC-MS：在2.09RT下，m/z 435.1[M+H]⁺(98.86％纯度)。

HPLC：97.10％。

实施例39

方案：

4-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Ex.39)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(200mg，0.65mmol)的二甲基亚砜(DMSO)(4mL)溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(729mg，3.97mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机提取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的Ex.39(230mg，0.50mmol，77％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.17(s，1H)，7.57(dd，J＝10.0，7.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.4l(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，3.78-3.75(m，4H)，3.64-3.58(m，5H)，1.50(s，9H)，1.31-1.26(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)

LC-MS：在2.52RT下，m/z 457.1[M+H]⁺(97.87％纯度)。

HPLC：95.78％。

实施例40和实施例41

方案：

6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸(100mg，0.64mmol)的DMF(2mL)溶液中，加入4-氨基-3-(乙基氨基)苄腈Int-4(104mg，0.64mmol)、HATU(369.9mg，0.97mmol)和二异丙基乙胺(0.45mL，2.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用氯化铵水溶液(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黄色固体的6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(90mg，粗品)。

LC-MS:在2.07RT下，m/z 300.9[M]⁺(36.25％纯度)。

1-乙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.40)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.33mmol)的CH₂Cl₂(1.6mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.4mL)。将反应混合物在0℃下搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用***(2×10mL)和正戊烷(2×10mL)研磨，得到作为灰白色固体的1-乙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.40(25mg，0.09mmol，26％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.91(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，4.53-4.49(m，2H)，4.22(s，3H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)

LC-MS：在2.15RT下，m/z 279.8[M+H]⁺(98.27％纯度)。

HPLC：98.65％。

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.17)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-乙基-2-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.40(85mg，0.30mmol)溶液中加入磷酰氯(0.57mL，6.09mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用碳酸钠水溶液(20mL)碱化，用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机提取物用水(10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用***(2×5mL)和正戊烷(2×5mL)研磨，得到作为浅黄色浆状物的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.17(100mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

1-乙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.17(130mg，0.46mmol)的1，4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)的溶液中加入乙烯基硼酸频哪醇(70mg，0.46mmol)和碳酸钾(190mg，1.37mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。在室温下，向其加入Pd(dppf)Cl₂(3.7mg，0.005mmol)，并将混合物用氩气脱气另外10分钟。将反应混合物加热至80℃并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，过滤反应混合物。将滤液减压浓缩，得到作为棕色浆状物的1-乙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(110mg，粗品)。

LC-MS：在2.18RT下，m/z 275.9[M+H]⁺(78.16％纯度)。

1-乙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.41)

在室温、惰性气氛下，向1-乙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(110mg，0.40mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，20mg)和三乙胺(0.005mL，0.04mmol)。将反应混合物在室温下在氢气氛(气球压力)下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-乙基-2-(6-乙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.41(4mg，14.44mmol，4％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，4.55-4.50(m，2H)，3.21-3.15(m，2H)，1.53-1.45(m，6H)

LC-MS：在2.12RT下，m/z 277.9[M+H]⁺(96.23％纯度)。

HPLC：96.66％。

实施例42

方案：

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.42)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(100mg，0.33mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入(二乙氨基)三氟化硫(DAST)(0.09mL，0.66mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释，并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.42(40mg，0.12mmol，37％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.99(s，1H)，8.55(s，1H)，7.93-7.85(m，2H)，7.42(t，J＝54.5Hz，1H)，4.01-3.97(m，1H)，1.25-1.13(m，2H)，0.84-0.72(m，2H)

LC-MS：在3.53RT下，m/z 323.3[M+H]⁺(98.91％纯度)。

HPLC：99.33％。

实施例43

方案：

2-(6-环丁氧基哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.43)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(50mg，0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中分批加入氢化钠(60％，于矿物油中，16.3mg，0.41mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后在0℃下将环丁醇(141mg，0.20mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)终止，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-环丁氧基哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.43(45mg，0.13mmol，57％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.42(s，1H)，7.59(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.44-7.40(m，1H)，5.53-5.48(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，2.67-2.50(m，2H)，2.31-2.08(m，2H)，1.99-1.83(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.37-1.24(m，2H)，0.89-0.77(m，2H)

LC-MS：在2.61RT下，m/z 343[M+H]⁺(95.30％纯度)。

HPLC：95.28％。

实施例44

方案：

1-环丙基-2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.44)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(100mg，0.32mmol)的DMSO(2mL)溶液中，加入4，4-二氟哌啶(59mg，0.49mmol)。将反应混合物加热至120℃至130℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％至60％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.44(40mg，0.10mmol，32％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.09(s，1H)，7.82(s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，3.99-3.92(m，4H)，3.86-3.83(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.27-1.19(m，2H)，0.87-0.76(m，2H)

LC-MS：在2.98RT下，m/z 392.1[M+H]⁺(93.89％纯度)。

HPLC：92.05％。

实施例45

方案：

6-甲基哒嗪-4-羧酸

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-6-甲基哒嗪-4-羧酸1(500mg，2.90mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入氢氧化钠(395mg，9.80mmol)和10％Pd/C(50％湿基，150mg)。将反应混合物在室温下在氢气氛(气球压力)下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，加入6N HCl至pH约为6并减压浓缩，得到作为黄色液体的6-甲基哒嗪-4-羧酸(410mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.24(s，1H)，7.69(s，1H)，2.62(s，3H)

N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺Int-8(400mg，2.18mmol)的DMF(5mL)溶液中加入化合物6-甲基哒嗪-4-羧酸(362mg，2.62mmol)、HATU(996mg，2.62mmol)和二异丙基乙胺(1.6mL，8.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为黑色固体的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.66mmol，30％)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.06RT下，m/z 303.9[M+H]⁺(93.73％纯度)。

5-氯-3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ex.45)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.33mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入6N HCl(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为棕色固体的5-氯-3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.45(12mg，0.04mmol，10％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.67(s，1H)，8.26(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，3.83-3.78(m，1H)，2.84(s，3H)，1.29-1.25(m，2H)，0.94-0.92(m，2H)

LC-MS：在2.03RT下，m/z 285.9[M+H]⁺(98.73％纯度)。

HPLC：95.65％。

实施例46

方案：

1-环丙基-2-(6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.46)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(100mg，0.32mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(70mg，0.50mmol)和三乙胺(0.06mL，0.49mmol)。将反应混合物加热至130℃并搅拌48h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.46(15mg，0.04mmol，12％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.10(s，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，4.03(t，J＝12.9Hz，2H)，3.90-3.77(m，3H)，2.69-2.54(m，2H)，1.30-1.22(m，2H)，0.86-0.80(m，2H)

LC-MS：在2.80RT下，m/z 378.1[M+H]⁺(97.60％纯度)。

HPLC：99.55％。

实施例47

方案：

1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇(Ex.47)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(50mg，0.16mmol)的THF(1mL)溶液中加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(47mg，0.33mmol)。在0℃下将氟化铯(76mg，0.50mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，在0℃下用1N HCl溶液(5mL)终止反应混合物的反应并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇Ex.47(10mg，0.03mmol，16％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.83(s，1H)，8.58(s，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.67-7.63(m，1H)，5.60-5.52(m，1H)，3.94-3.81(m，1H)，1.35-1.21(m，2H)，0.93-0.78(m，2H)

LC-MS：在2.69RT下，m/z 371[M+H]⁺(95.24％纯度)。

HPLC：95.69％。

实施例48

方案：

1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(Ex.48)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(115mg，0.37mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入三乙胺(0.116mL，0.84mmol)和1-(3-(二甲基氨基)-1，5-吡咯烷-1-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(120mg，0.56mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％至10％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺Ex.48(10mg，0.02mmol，7％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.01(s，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.44(s，1H)，3.96-3.93(m，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.45-3.37(m，1H)，3.09-2.99(m，1H)，2.38(s，6H)，2.08-1.95(m，1H)，1.32-1.20(m，3H)，0.87-0.78(m，2H)

LC-MS：在2.06RT下，m/z 385.1[M+H]⁺(97.17％纯度)。

HPLC：98.58％。

实施例49

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-氟苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.49)

在室温下将Pd(PPh₃)₂Cl₂(11.5mg，0.01mmol)和碳酸钠(86.4mg，0.81mmol)在1，4-二甲氧基乙烷(DME)∶水(4∶1，1.25mL)中在氩气下吹扫5分钟。在室温下向反应混合物中加入3-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(50mg，0.16mmol)和(4-氟苯基)硼酸(25.1mg，0.17mmol)。将反应混合物在密封管中于80℃搅拌12h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-氟苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.49(40mg，0.10mmol，48％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.75(s，1H)，8.68(s，1H)，8.32-8.18(m，2H)，7.76-7.72(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.35(t，J＝8.8Hz，2H)，3.98-3.93(m，1H)，1.32-1.25(m，2H)，0.90-0.84(m，2H)

LC-MS：在2.58RT下，m/z 367[M+H]⁺(98.75％纯度)。

HPLC：98.72％。

实施例50

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.50)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(100mg，0.32mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(3mL)溶液中加入1-乙炔基-4-氟苯(40mg，0.32mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。在室温下，加入Pd₂(dba)₃(14.8mg，0.01mmol)和2-(二环己基磷)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-phos)(8mg，0.01mmol)，并将混合物用氩气脱气另外5分钟。将反应混合物加热至80℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-((4-氟苯基)乙炔基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.50(50mg，0.13mmol，39％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.81(s，1H)，8.49(s，1H)，7.91-7.84(m，2H)，7.84-7.76(m，2H)，7.38(t，J＝9.0Hz，2H)，4.01-3.93(m，1H)，1.24-1.16(m，2H)，0.85-0.71(m，2H)

LC-MS：在4.58RT下，m/z 391.3[M+H]⁺(97.94％纯度)。

HPLC：96.14％。

实施例51

方案：

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(120mg，0.40mmol)的1,4-二氧六环(3.2mL)和水(0.8mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(219mg，1.17mmol)和碳酸钠(164.6mg，1.56mmol)，并将混合物在室温下用氩气吹扫10分钟。将Pd(PPh₃)₄(23mg，0.02mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在110℃下搅拌8h。在消耗原料后(通过TLC监测)，过滤反应混合物。将滤液减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(2×5mL)研磨，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS:在2.38RT下，m/z 313.1[M+H]⁺(94.08％纯度)。

1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.51)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的化合物1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，0.32mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.04mL)、氢氧化钠(25mg，0.64mmol)和10％Pd/C(50％湿基，30mg)。将反应混合物在室温下在氢气氛(气球压力)下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(20mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(2×2mL)和***(2×2mL)洗涤，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5,6-二氟-2-(6-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.51(55mg，0.17mmol，55％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.63(s，1H)，8.22(s，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，3.91-3.86(m，1H)，3.49-3.31(m，1H)，1.47(d，J＝7.0Hz，6H)，1.31-1.20(m，2H)，0.86-0.73(m，2H)

LC-MS：在2.31RT下，m/z 315.1[M+H]⁺(97.95％纯度)。

HPLC：99.16％。

实施例52

方案：

N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺(Ex.52)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺(140mg，0.46mmol)的CH₂Cl₂(4mL)溶液中加入三乙胺(0.19mL，0.79mmol)和乙磺酰氯(65.7mg，0.51mmol)将反应混合物在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释，并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为白色固体的N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)乙烷磺酰胺Ex.52(18mg，0.04mmol，10％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.72(s，1H)，8.52(s，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，4.71(s，2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.24-3.19(m，2H)，1.43-1.33(m，5H)，0.86-0.79(m，2H)

LC-MS：在2.32RT下，m/z 394[M+H]⁺(99.29％纯度)。

HPLC：98.78％。

实施例53

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.53)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(75mg，0.24mmol)的DMF(2.25mL)溶液中分批加入氢化钠(60％，于矿物油中，24.5mg，0.61mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后在0℃下将1，1，1-三氟丙-2-醇(34mg，0.30mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰水(20mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-((1，1，1-三氟丙-2-基)氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.53(60mg，0.15mmol，84％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.54(s，1H)，7.63(s，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.15-6.04(m，1H)，3.69-3.42(m，1H)，1.64(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.24(m，2H)，0.92-0.81(m，2H)

LC-MS：在2.76RT下，m/z 385.1[M+H]⁺(97.88％纯度)。

HPLC：97.83％。

实施例54

方案：

3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈(Ex.54)

在室温下向搅拌的5-氯-3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.45(75mg，0.26mmol)的DMF(0.8mL)溶液中加入氰化锌(61.5mg，0.52mmol)和Pd(PPh₃)₄(30.3mg，0.02mmol)。将混合物用氩气吹扫10分钟，然后加热至170℃保持4.5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈Ex.54(25mg，0.09mmol，35％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.75(s，1H)，8.19(d，J＝8.2Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，3.70-3.64(m，1H)，2.90(s，3H)，1.41-1.36(m，2H)，1.06-0.81(m，2H)

LC-MS：在1.88RT下，m/z 276.9[M+H]⁺(98.98％纯度)。

HPLC：95.03％。

实施例55

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的Nl-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(300mg，1.63mmol)的DMF(3mL)溶液中加入哒嗪-4-羧酸(202mg，1.63mmol)、HATU(743mg，1.95mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL，6.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(250mg，粗品)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.34RT下，m/z 291[M+H]⁺(96.97％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.55)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.68mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入6N HCl(2mL)。将反应混合物在70℃下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(2×5mL)洗涤，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.55(120mg，0.44mmol，64％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.81(s，1H)，9.41(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，8.33(dd，J＝5.5，2.3Hz，1H)，7.4-7.69(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，1.30-1.24(m，2H)，0.88-0.73(m，2H)

LC-MS：在2.21RT下，m/z 272.9[M+H]⁺(99.23％纯度)。

HPLC：99.54％。

实施例56

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.56)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-5，6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.55(100mg，0.36mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中加入三氟甲基亚磺酸锌(243mg，0.73mmol)。在0℃下向其中加入TBHP(141mg，1.10mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.56(19mg，0.05mmol，15％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ9.85(s，1H)，9.44(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝5.2，2.3Hz，1H)，8.06(dd，J＝9.3，7.0Hz，1H)，3.92-3.86(m，1H)，1.38-1.20(m，2H)，0.89-0.83(m，2H)

LC-MS：在2.75RT下，m/z 340.9[M+H]⁺(91.67％纯度)。

HPLC：91.79％。

实施例57

方案：

1-环丙基-2-(6-(2，2-二氟丙氧基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.57)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(50mg，0.16mmol)的DMF(1.5mL)溶液中分批加入氢化钠(60％，于矿物油中，16.2mg，0.40mmol)，并搅拌混合物5分钟。将2，2-二氟丙-1-醇(18.8mg，0.19mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用CH₂Cl₂：正戊烷(5：95，10mL)洗涤，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(2，2-二氟丙氧基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.57(45mg，0.12mmol，82％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.53(s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(dd，J＝10.0，7.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，4.80(t，J＝12.1Hz，2H)，3.67-3.58(m，1H)，1.80(t，J＝18.6Hz，3H)，1.39-1.27(m，2H)，0.92-0.76(m，2H)

LC-MS：在3.08RT下，m/z 367[M+H]⁺(96.40％纯度)。

HPLC：94.40％。

实施例58

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(5-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.58)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-5，6-二氟-2-(哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.55(100mg，0.37mmol)的DMSO(1mL)溶液中加入异丙基亚磺酸锌(205mg，0.73mmol)。然后在0℃加入叔丁基过氧化氢(70％，于水中，142mg，1.1mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温，然后加热至50℃保持16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约为8)并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，然后用正戊烷(2×4mL)研磨并在真空下干燥，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(5-异丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.58(15mg，0.05mmol，13％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.48(d，J＝0.8Hz，1H)，9.31(d，J＝1.0Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝10.5，7.3Hz，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，1.33(d，J＝7.0Hz，6H)，1.08-1.03(m，2H)，0.73-0.68(m，2H)

LC-MS：在2.70RT下，m/z 315.0[M+H]⁺(95.37％纯度)。

HPLC：92.84％。

实施例59

方案：

1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.59)

在密封管中向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(70mg，0.22mmol)的甲苯/水(3∶1，2mL)溶液中加入环丙基硼酸(24mg，0.27mmol)和碳酸铯(186mg，0.57mmol)，并将混合物在氩气下吹扫10分钟。将Pd(dppf)Cl₂(18.6mg，0.02mmol)加入到反应混合物中，进一步脱气5分钟。将反应加热至110℃，保持16h，然后冷却。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.23(8mg，0.02mmol，11％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.57(s，1H)，7.81(s，1H)，7.59(dd，J＝10.2，7.3Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，3.67-3.60(m，1H)，2.32-2.24(m，1H)，1.35-1.27(m，4H)，1.25-1.19(m，2H)，0.86-0.80(m，2H)

LC-MS：在2.22RT下，m/z 313.1[M+H]⁺(93.72％纯度)。

HPLC：96.07％。

实施例60

方案：

6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸(500mg，3.16mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N²-环丙基-6-甲氧基吡啶-2，3-二胺Int-9(566mg，3.16mmol)、HATU(1.8g，4.74mmol)和二异丙基乙胺(2.19mL，12.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-4-甲酰胺(225mg，0.70mmol，22％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.91(s，1H)，9.62(s，1H)，8.35(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(d，J＝2.4Hz，1H)，6.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.73-2.70(m，1H)，0.73-0.64(m，2H)，0.52-0.40(m，2H)

2-(6-氯哒嗪-4-基)-3-环丙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ex.60)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-6-甲氧基吡啶-3-基)哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.47mmol)的EtOH(3.5mL)溶液中加入6NHCl(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％至70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-3-环丙基-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.60(35mg，0.11mmol，22％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.28(s，1H)，7.42(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，6.03(d，J＝8.3Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.79-2.74(m，1H)，0.77-0.68(m，2H)，0.53-0.47(m，2H)

LC-MS：在1.85RT下，m/z 302.1[M+H]⁺(95.67％纯度)。

HPLC：94.24％。

实施例61

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.61)

在密封管中向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(70mg，0.22mmol)的DME/EtOH(2：1，0.9mL)溶液中加入(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(42mg，0.27mmol)和碳酸钠(72.5mg，0.68mmol)，并将混合物在氩气下吹扫10分钟。将反式双-(三苯基膦)二氯化钯-II(8mg，0.01mmol)加入到反应混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.61(45mg，0.11mmol，51％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.81(s，1H)，8.14(s，1H)，7.60(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.34，5.83Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.6，6.9Hz，1H)，7.11-7.03(m，2H)，3.71-3.63(m，1H)，2.46(s，3H)，1.37-1.30(m，2H)，0.93-0.87(m，2H)

LC-MS：在2.60RT下，m/z 381.1[M+H]⁺(97.81％纯度)。

HPLC：96.11％。

实施例62

方案：

1-环丙基-2-(6-(2，4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.62)

向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(70mg，0.22mmol)的DME∶EtOH(2∶1，0.9mL)溶液中加入(2，4-二氟苯基)硼酸(43mg，0.27mmol)和碳酸钠(72.5mg，0.68mmol)，并将混合物在氩气下吹扫10分钟。将反式双-(三苯基膦)二氯化钯-II(8mg，0.01mmol)加入到反应混合物中并将反应混合物在80℃下在密封管中搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(2，4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.62(45mg，0.11mmol，51％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.79(s，1H)，8.51(s，1H)，8.36-8.29(m，1H)，7.62(dd，J＝10.2，7.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.6，7.0Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.03-6.97(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，1.38-1.32(m，2H)，0.92-0.87(m，2H)

LC-MS：在2.61RT下，m/z 385.1[M+H]⁺(96.45％纯度)。

HPLC：96.95％。

实施例63

方案：

1-环丙基-2-(6-(3，4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.63)

在密封管中向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(70mg，0.22mmol)的DME/EtOH(2：1，0.9mL)溶液中加入(3，4-二氟苯基)硼酸(43mg，0.27mmol)和碳酸钠(75.5mg，0.68mmol)，并将混合物在氩气下吹扫10分钟。将反式双-(三苯基膦)二氯化钯-II(8mg，0.01mmol)加入到反应混合物中，并将反应混合物在80℃下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(3，4-二氟苯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.63(45mg，0.11mmol，51％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.79(s，1H)，8.43(s，1H)，8.14-8.09(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.62(dd，δ＝10.0，7.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝17.9，8.7Hz，1H)，3.79-3.66(m，1H)，1.39-1.29(m，2H)，0.93-0.82(m，2H)

LC-MS：在2.62RT下，m/z 385[M+H]⁺(98.32％纯度)。

HPLC：98.68％。

实施例64和实施例70

方案：

1-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑

在室温下向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(200mg，0.65mmol)的DMF(4mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.26，mL，0.78mmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(53mg，0.06mmol)，并将混合物在氩气下脱气10分钟。将反应混合物在100℃下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅棕色半固体的1-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(180mg，0.52mmol，81％)。

LC-MS：在3.10RT下，m/z 343.1[M+H]⁺(81.31％纯度)。

1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮(Ex.64)

在室温下，向搅拌的1-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(180mg，0.52mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入2.5N HCl(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物进行减压蒸发。将残余物用CH₂Cl₂(40mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到为浅棕色固体的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮Ex.64(110mg，0.35mmol，69％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.01(d，J＝2.3Hz，1H)，8.62(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，3.99-3.94(m，1H)，2.85(s，3H)，1.19-1.14(m，2H)，0.79-0.75(m，2H)

LC-MS：在2.65RT下，m/z 315.0[M+H]⁺(95.59％纯度)。

HPLC：93.77％。

1-环丙基-2-(6-(1，1-二氟乙基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.70)

在惰性气氛下将1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮Ex.70(110mg，0.35mmol)的DAST(3mL)溶液在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(1，1-二氟乙基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.70(45mg，0.13mmol，41％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.98(d，J＝2.1Hz.1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94-7.85(m，2H)，4.02-3.97(m，1H)，2.22(t，J＝19.4Hz，3H)，1.21-1.14(m，2H)，0.83-0.77(m，

LC-MS：在2.99RT下，m/z 337.0[M+H]⁺(99.31％纯度)。

HPLC：99.50％。

实施例65

方案：

6-氯-N-(2-(乙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-乙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-10(500mg，2.9mmol)的EtOAc(15mL)溶液中加入6-氯哒嗪-4-羧酸(505mg，3.19mmol)、三乙胺(0.8mL，5.81mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，4.5mL，7.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)终止反应并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(70mL)、盐水(70mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的6-氯-N-(2-(乙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(500mg，1.60mmol，55％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.1(brs，1H)，9.65(s，1H)，8.39(s，1H)，7.3(dd，J＝11.7，8.1Hz，1H)，6.69(dd，J＝12.1，7.9Hz，1H)，5.5(brs，1H)，3.12-3.02(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.69RT下，m/z 312.9[M+H]⁺(96.47％纯度)。

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.65)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(2-(乙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(400mg，1.28mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入6NHCl(6mL)。将反应混合物在50℃下搅拌15分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质(100mg)，得到作为灰白色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.65(30mg，0.10mmol，29％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.59(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.2，7.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，4.46(q，J＝7.3Hz，2H)，1.48(t，J＝7.3Hz，3H)

LC-MS：在2.58RT下，m/z 294.9[M+H]⁺(98.60％纯度)。

HPLC：99.85％。

实施例66

方案：

1-环丙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在室温下，在密封管中，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.34(200mg，0.67mmol)的1，4-二氧六环(5mL)和水(1.5mL)的溶液中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(313mg，2.03mmol)和碳酸钾(374mg，2.71mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。在室温下，向其加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(5.3mg，0.006mmol)，并将混合物用氩气脱气另外10分钟。将反应混合物加热至100℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色浓稠浆状物的1-环丙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS:在2.27RT下，m/z 288[M+H]⁺(73.7％纯度)。

1-环丙基-2-(6-甲酰基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200mg，粗品)的叔丁醇(0.5mL)、丙酮(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物的溶液中加入高碘酸钠(29.68mg，0.13mmol)，然后加入四氧化锇(0.1M，于甲苯中，4mL)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为橙色固体的1-环丙基-2-(6-甲酰基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200mg，粗品)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS:在1.78RT下，m/z 308.1[M+H₂O]⁺(8.32％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.66)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-2-(6-甲酰基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(200mg，粗品)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入DAST(223mg，1.38mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到作为棕色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.66(15mg，0.05mmol，7％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.99(s，1H)，8.64(s，1H)，8.26(s，1H)，7.93(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.19(t，J＝51.1Hz，1H)，4.00-3.94(m，1H)，1.35-1.30(m，2H)，0.91-0.86(m，2H)

LC-MS：在2.52RT下，m/z 312[M+H]⁺(98.91％纯度)。

HPLC：99.83％。

实施例67

方案：

1-乙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.65(400mg，粗品)的1，4-二氧六环(12mL)和水(4mL)的溶液中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(419mg，2.72mmol)和碳酸钾(563mg，4.08mmol)。将反应混合物用氩气脱气20分钟。在室温下，向其加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(11mg，0.013mmol)，并将混合物用氩气脱气另外10分钟。将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-乙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，粗品)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.52(d，J＝1.7Hz，1H)，8.27(d，J＝1.7Hz，1H)，8.02(dd，J＝10.4，7.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝，18.0，11.0Hz，1H)，6.54(d，J＝17.4Hz，1H)，5.82(d，J＝11.6Hz，1H)，4.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.47RT下，m/z 287[M+H]⁺(96.16％纯度)。

5-(1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛

在0℃下，向搅拌的1-乙基-5，6-二氟-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，粗品)的丙酮∶^tBuOH∶水(1∶1∶1，6mL)的溶液中加入高碘酸钠(149mg，0.69mmol)和四氧化锇(0.1M，于甲苯中，2mL)。将反应混合物在温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(30mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色固体的5-(1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基哒嗪-3-甲醛(100mg，粗品)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.37(s，1H)，9.88(d，J＝2.3Hz，1H)，8.39(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝10.7，7.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.4，7.5Hz，1H)，4.46(q，J＝7.3Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在1.87RT下，m/z 289[M+H]⁺(70.81％纯度)。

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.67)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛(100mg，粗品)的CH₂Cl₂(8mL)溶液中加入DAST(0.09mL，0.69mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)终止反应并用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.67(30mg，0.09mmol，28％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.83(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝10.8，7.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝10.9，7.5Hz，1H)，7.56-7.24(m，1H)，4.46(q，J＝7.3Hz，2H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.69RT下，m/z 311.0[M+H]⁺(98.69％纯度)。

HPLC：9872％。

实施例68和实施例69

方案：

6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4-氨基-3-(乙基氨基)苄腈Int-4(200mg，1.24mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入6-氯哒嗪-4-羧酸(210mg，1.32mmol)、三乙胺(0.34mL，2.48mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.97mL，3.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(250mg，0.83mmol，67％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.23(brs，1H)，9.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，5.77(br s，1H)，3.20-3.15(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.68)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(4-氰基-2-(乙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(50mg，0.16mmol)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物进行减压蒸发。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止反应并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.68(35mg，0.12mmol，74％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.70(d，J＝1.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，4.52(q，J＝7.3Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.34RT下，m/z 284[M+H]⁺(97.52％纯度)。

HPLC：97.70％。

1-乙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.68(170mg，0.60mmol)的1，4-二氧六环(6mL)和水(2mL)的混合物的溶液中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(185mg，1.20mmol)和碳酸钾(248.69mg，1.80mmol)。将反应混合物在氩气下脱气20分钟。在室温下向其中加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(4.9mg，0.06mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％至2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-乙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.36mmol，61％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.50-8.48(m，1H)，8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝17.8，11.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝17.7，0.6Hz，1H)，5.84(d，J＝11.7Hz，1H)，4.51(q，J＝7.2Hz，2H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.23RT下，m/z 276.1[M+H]⁺(95.18％纯度)。

1-乙基-2-(6-甲酰基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-乙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.36mmol)的丙酮∶^tBuOH∶水(1∶1∶1，6mL)的溶液中加入高碘酸钠(154.9mg，0.72mmol)和四氧化锇(1％，于甲苯中，2mL)。将反应混合物在室温下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(20mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为浓稠浆状物的1-乙基-2-(6-甲酰基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，粗品)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在1.65RT下，m/z 278.1[M+H]⁺(43.82％纯度)。

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.69)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-乙基-2-(6-甲酰基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，粗品)的CH₂Cl₂(4mL)溶液中加入DAST(0.09mL，0.72mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入冰冷水(20mL)中并用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.69(30mg，0.10mmol)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.4，0.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.13(t，J＝54.6Hz，1H)，4.54(q，J＝7.3Hz，2H)，1.52(t，J＝7.3Hz，3H)

LC-MS：在2.41RT下，m/z 300.0[M+H]⁺(99.41％纯度)。

HPLC：99.68％。

实施例71

方案：

1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(400mg，1.33mmol)的DME(5mL)溶液中加入氟化铯(202.6mg，1.33mmol)，并将混合物搅拌15分钟。在0℃下，将TMS-CF₃(284mg，1.99mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用1N HCl溶液(20mL)终止反应，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇(160mg，0.43mmol，32％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)：δ9.84(d，J＝2.3Hz，1H)，8.58(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.9，7.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.4，7.5Hz，1H)，5.55(q，J＝6.8Hz，1H)，4.57(s，1H)，3.92-3.86(m，1H)，1.29-1.20(m，2H)，0.88-0.78(m，2H)

LC-MS：在2.76RT下，m/z 371.1[M+H]⁺(75.32％纯度)。

O-(1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙基)S-甲基黄原酸酯(carbonodithioate)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙-1-醇(100mg，0.27mmol)的THF(5mL)溶液中分批加入氢化钠(60％，于矿物油中，21.6mg，0.54mmol)，并将混合物搅拌30分钟。在0℃下将二硫化碳(41mg，0.54mmol)加入到反应混合物中并搅拌30分钟，然后在0℃下加入甲基碘(76mg，0.54mmol)并继续搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(15mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到为黑色浓稠浆状物的O-(1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙基)S-甲基黄原酸酯(100mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.88(d，J＝2.3Hz，1H)，8.56(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.4，7.5Hz，1H)，7.52(q，J＝6.8Hz，1H)，3.95-3.88(m，1H)，2.67(s，3H)，1.20-1.15(m，2H)，0.79-0.73(m，2H)

LC-MS：在3.63RT下，m/z 461.1[M+H]⁺(77.86％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(2，2，2-三氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.71)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的O-(1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-2，2，2-三氟乙基)S-甲基黄原酸酯(100mg，0.21mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入AIBN(5.3mg，0.032mmol)和三丁基锡烷(95mg，0.32mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(2，2，2-三氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.71(15mg，0.04mmol，19％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝10.0，7.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，3.99(q，J＝10.5Hz，2H)，3.68-3.62(m，1H)，1.36-1.29(m，2H)，0.88-0.83(m，2H)

LC-MS：在2.86RT下，m/z 355.1[M+H]⁺(98.85％纯度)。

HPLC：99.79％。

实施例72

方案：

2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.72)

在密封管中向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.65(150mg，0.51mmol)的甲苯/水(3∶1，12mL)溶液中加入环丙基硼酸(52.6mg，0.61mmol)和碳酸铯(416mg，1.27mmol)，并在氩气下吹扫20分钟。将Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(4mg，0.005mmol)加入到反应混合物中，并再次在室温下在氩气下吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.72(40mg，0.133mmol，26％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.3，7.0Hz，1H)，7.63(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)_，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，2.44-2.36(m，1H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30-1.24(m，4H)

LC-MS：在2.58RT下，m/z 301.0[M+H]⁺(99.14％纯度)。

HPLC：99.64％。

实施例73和实施例76

方案：

6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯

在氩气氛下，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸(1.5g，9.49mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液中加入二***中的重氮甲烷(在0℃下通过向50％KOH溶液(25mL)和***(50mL)的混合物中加入N-亚硝基甲基脲(3g)；温热至室温并搅拌30分钟而新鲜制备)。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用CH₂Cl₂(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯(1.4g，8.13mmol，86％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(s，3H)

6-乙烯基哒嗪-4-羧酸甲酯

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯(1.4g，8.13mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中加入碳酸钾(3.36g，24.39mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(2.56mL，16.2mmol)。将反应混合物用氩气脱气5分钟至10分钟。在室温下，向其加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(66mg，0.08mmol)，并将混合物用氩气脱气5分钟至10分钟。将反应混合物加热至80℃至90℃保持16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(50mL)洗涤床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的6-乙烯基哒嗪-4-羧酸甲酯(1.3g，7.92mmol，97％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝17.8，11.0Hz，1H)，6.38(d，J＝17.7Hz，1H)，5.80(d，J＝11.0Hz，1H)，4.03(s，3H)

6-乙烯基哒嗪-4-羧酸

在0℃下向搅拌的6-乙烯基哒嗪-4-羧酸甲酯(1.4g，8.53mmol)的THF：水(1：2，12.75mL)的混合物溶液中加入氢氧化锂(716mg，17.07mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压浓缩挥发物。在室温下使用浓HCl将残余物酸化(pH约为1至2)并搅拌30分钟。过滤出沉淀的固体并在真空下干燥，得到作为灰白色固体的6-乙烯基哒嗪-4-羧酸(500mg，3.33mmol，39％)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ14.10(br s，1H)，9.42(d，J＝1.7Hz，1H)，8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝18.0，11.0Hz，1H)，6.53(d，J＝17.4Hz，1H)，5.79(d，J＝11.0Hz，1H)

N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-乙烯基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-乙烯基哒嗪-4-羧酸(40mg，0.27mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入6-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺Int-8(50mg，0.27mmol)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(170mg，0.32mmol)和二异丙基乙胺(0.18mL，1.08mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用氯化铵水溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-乙烯基哒嗪-4-甲酰胺(140mg，粗品)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.01(s，1H)，9.51(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，6.70-6.65(m，1H)，6.47(d，J＝17.7Hz，1H)，5.83(d，J＝11..4Hz，2H)，2.73-2.69(m，1H)，0.73-0.68(m，2H)，0.49-0.45(m，2H)

LC-MS：在2.36RT下，m/z 316.1[M+H]⁺(70.07％纯度)。

5-氯-3-环丙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-乙烯基哒嗪-4-甲酰胺(140mg，0.44mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中加入磷酸三钾(222mg，1.1mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物进行减压蒸发。将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％至70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色浆状物的5-氯-3-环丙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(125mg，粗品)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.01(s，1H)，9.51(d，J＝1.7Hz，1H)，8.36(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(d，J＝17.4Hz，1H)，5.83(d，J＝11.0Hz，1H)，2.72-2.68(m，1H)，0.72-0.68(m，2H)，0.49-0.44(m，2H)

LC-MS：在2.35RT下，m/z 297.9[M+H]⁺(77.28％纯度)。

5-(5-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)哒嗪-3-甲醛

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-氯-3-环丙基-2-(6-乙烯基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(125mg，0.42mmol)的丙酮∶^tBuOH∶水(1∶1∶1，7.5mL)的溶液中加入高碘酸钠(179mg，0.84mmol)和四氧化锇(1％，于甲苯中，2.5mL)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用CH₂Cl₂(30mL)洗涤床。将有机层用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为棕色固体的5-(5-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)哒嗪-3-甲醛8(130mg)，其可用于下一步而无需进一步纯化。

5-氯-3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ex.73)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(5-氯-3-环丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)哒嗪-3-甲醛(130mg，粗品)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入DAST(0.11mL，0.86mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰水(20mL)终止反应，用碳酸钠水溶液(10ml)碱化，并用CH₂Cl₂(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-氯-3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.73(7.2mg，0.022mmol，5％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ10.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.05(m，1H)，3.90-3.82(m，1H)，1.28-1.25(m，2H)，0.99-0.93(m，2H)

LC-MS：在2.56RT下，m/z 321.9[M+H]⁺(94.15％纯度)。

HPLC：92.45％。

3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈(Ex.76)

在室温下向搅拌的5-氯-3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.73(50mg，0.15mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氰化锌(36mg，0.31mmol)，并将混合物在氩气下吹扫5分钟。加入Pd(PPh₃)₄(17.94mg，0.01mmol)并将混合物在氩气下吹扫5分钟。在微波下将反应混合物加热至150℃并保持1.5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(30mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈Ex.76(27mg，0.086mmol，56％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ10.05(d，J＝2.0Hz，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36-7.08(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，1.35-1.29(m，2H)，1.03-0.97(m，2H)

LC-MS：在2.11RT下，m/z 312.9[M+H]⁺(99.81％纯度)。

HPLC：99.53％。

实施例74

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(250mg，1.35mmol)的EtOAc(8mL)溶液中，加入5-甲基哒嗪-4-羧酸(206mg，1.49mmol)、三乙胺(0.37mL，2.71mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，2.1mL，3.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％至70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5-甲基哒嗪-4-甲酰胺(210mg，0.69mmol，51％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.78(s，1H)，9.36(s，1H)，9.26(s，1H)，7.47(dd，J＝12.1，8.7Hz，1H)，6.94(dd，J＝13.4，8.1Hz，1H)，5.85(s，1H)，2.43(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，0.78-0.71(m，2H)，0.46-0.39(m，2H)

LC-MS：在2.47RT下，m/z 305.1[M+H]⁺(72.24％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(5-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.74)

在室温下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5-甲基哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.49mmol)的乙醇(3mL)溶液中，加入6NHCl(3mL)。将反应混合物在50℃下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物进行减压蒸发。残余物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)碱化并用CH₂Cl₂(40mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用***(5mL)洗涤，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(5-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.74(65mg，0.21mmol，46％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.47(s，1H)，9.36(s，1H)，7.87-7.81(m，2H)，3.75-3.69(m，1H)，2.44(s，3H)，0.99-0.94(m，2H)，0.63-0.58(m，2H)

LC-MS：在2.26RT下，m/z 287.0[M+H]⁺(98.32％纯度)。

HPLC：99.05％。

实施例75

方案：

6-氯-N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸(458mg，2.89mmol)的EtOAc(30mL)溶液中，加入4-氨基-3-(环丙基氨基)苄腈Int-6(500mg，2.89mmol)、三乙胺(0.8mL，5.78mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，4.6mL，7.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物导入饱和碳酸氢钠溶液(70mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机提取物用水(120mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的6-氯-N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(650mg，2.07mmol，72％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.17(s，1H)，9.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.31(s，1H)，2.45-2.38(m，1H)，0.82-0.77(m，2H)，0.48-0.43(m，2H)

LC-MS：在2.57RT下，m/z 312.1[M-H]^-(80.47％纯度)。

2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(600mg，1.91mmol)的乙醇(6mL)溶液中加入6NHCl(9mL)。将反应混合物在55℃至60℃下搅拌10分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(450mg，1.52mmol，80％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.4，0.7Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.75-3.69(m，1H)，1.45-1.39(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)

LC-MS：在2.40RT下，m/z295.9[M+H]⁺(95.15％纯度)。

1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.75)

在室温、惰性气氛下向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(100mg，0.33mmol)的甲腈：水(3：1，3.2mL)溶液中，加入环丙基硼酸(35mg，0.40mmol)和碳酸铯(275.5mg，0.84mmol)，并将混合物在氩气下吹扫5分钟。在室温下将Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(27.6mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，并将混合物在氩气下脱气5分钟。将反应混合物在100℃下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入水(40mL)中并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.75(40mg，0.13mmol，39％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.89(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，3.72-3.66(m，1H)，2.32-2.26(m，1H)，1.37-1.32(m，4H)，1.27-1.21(m，2H)，0.89-0.85(m，2H)

LC-MS：在2.06RT下，m/z 302[M+H]⁺(96.07％纯度)。

HPLC：95.17％。

实施例77

方案：

N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(Ex.77)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-28(200mg，粗品)的CH₂Cl₂(13mL)溶液中加入三乙胺(0.18mL，1.32mmol)和甲基磺酰氯(0.08mL，0.74mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用CH₂Cl₂(40mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为浅棕色固体的N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)甲烷磺酰胺Ex.77(11mg，0.029mmol，总收率4％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，δ＝2.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.09(s，3H)，1.37-1.32(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)

LC-MS：在1.99RT下，m/z 380.1[M+H]⁺(96.14％纯度)。

HPLC：98.32％。

实施例78

方案：

1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-N-甲基甲胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(200mg，0.66mmol)的THF(10mL)溶液中滴加甲胺溶液(2M于THF中，0.66mL，1.33mmol)。将反应温热至室温并搅拌15分钟，然后再冷却至0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠，将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压蒸发挥发物。将残余物用CH₂Cl₂(40mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-N-甲基甲胺(180mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.69(d，J＝2.1Hz，1H)，8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90-7.80(m，2H)，4.07(s，2H)，3.95-3.87(m，1H)，2.90(br s，1H)，2.34(s，3H)，1.22-1.16(m，2H)，0.78-0.73(m，2H)

LC-MS：在1.65RT下，m/z 315.9[M+H]⁺(90.51％纯度)。

N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺(Ex.78)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)-N-二甲基甲胺(200mg，粗品)的CH₂Cl₂(13mL)溶液中，加入三乙胺(0.17mL，1.26mmol)和甲基磺酰氯(0.08mL，0.95mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过LCMS监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用CH₂Cl₂(50mL)萃取。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：80％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺Ex.78(35mg，0.089mmol，14％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.80(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.9，7.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.4，7.3，Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.93-3.87(m，1H)，3.08(s，3H)，2.87(s，3H)，1.23-1.18(m，2H)，0.82-0.77(m，2H)

LC-MS：在2.43RT下，m/z 394.1[M+H]⁺(99.69％纯度)。

HPLC：99.74％。

实施例79

方案：

N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺(Ex.79)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-28(150mg，0.49)的CH₂Cl₂(7mL)溶液中加入三乙胺(0.13mL，0.99mmol)和丙烷-2-磺酰氯(106mg，0.74mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用CH₂Cl₂(30mL)稀释，并用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺Ex.79(40mg，0.09mmol，20％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96-7.81(m，3H)，4.62(d，J＝5.8Hz，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.30-3.27(m，1H)，1.28-1.21(m，8H)，0.79-0.74(m，2H)

LC-MS：在2.49RT下，m/z 408.0[M+H]⁺(98.74％纯度)。

HPLC：95.26％。

实施例80

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(100mg，0.32mmol)的DMF(1mL)溶液中加入甲硫醇钠(15％，于水中，23mg，0.32mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC和LC-MS监测)，将反应混合物用盐水(30mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机提取物用水(60mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(5mL)洗涤并真空干燥，得到作为浅棕色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(80mg，0.25mmol，77％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.79-9.49(m，1H)，8.15-7.88(m，1H)，7.59(dd，J＝10.1，7.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.80(s，3H)，1.33-1.28(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)

LC-MS：在2.32RT下，m/z 318.9[M+H]⁺(97.39％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.80)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(60mg，0.18mmol)的CH₂Cl₂(6mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(81mg，0.47mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC和LC-MS监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅棕色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.80(30mg，0.085mmol，45％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.9，7.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.52(s，3H)，1.44-1.37(m，2H)，0.94-0.87(m，2H)

LC-MS：在2.64RT下，m/z 351.0[M+H]⁺(95.45％纯度)。

HPLC：96.64％。

实施例81和实施例83

方案：

1-环丙基-2-(6-(乙基硫基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(300mg，0.98)的DMF(7mL)溶液中，加入乙硫醇钠(15％，于水中，90mg，1.07mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(5mL)洗涤并真空干燥，得到作为灰白色色固体的1-环丙基-2-(6-(乙基硫基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(240mg，0.72mmol，74％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝10.2，7.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.44(q，J＝7.4Hz，2H)，1.49(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33-1.29(m，2H)，0.88-0.83(m，2H)

1-环丙基-2-(6-(乙基磺酰基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.81)和1-环丙基-2-(6-(乙基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.83)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-2-(6-(乙基硫基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(260mg，0.78mmol)的CH₂Cl₂(8mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(296mg，1.56mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机提取物用水(60mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％至70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(乙基磺酰基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.81(22mg，0.060mmol)和作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(乙基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.83(60mg，0.17mmol)。

Ex.81的分析数据：

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ10.08(d，J＝2.0Hz，1H)，8.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝10.3，7.3Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.69(q，J＝7.4Hz，2H)，1.39(t，J＝7.4Hz，3H)，1.33-1.27(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)

LC-MS：在2.72RT下，m/z 365.0[M+H]⁺(99.37％纯度)。

HPLC：95.47％。

Ex.83的分析数据：

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.76(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，3.27-3.19(m，1H)，1.35-1.31(m，2H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92-oooooooo.88(m，2H).

LC-MS：在2.09RT下，m/z 348.9[M+H]⁺(95.88％纯度)。

HPLC：95.47％。

实施例82

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(100mg，0.32mmol)的DMF(1mL)溶液中加入甲硫醇钠(15％，于水中，23mg，0.32mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC和LC-MS监测)，将反应混合物用盐水(30mL)稀释，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机提取物用水(60mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(5mL)洗涤，真空干燥，得到作为浅棕色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(80mg，0.25mmol，77％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.79-9.49(m，1H)，8.15-7.88(m，1H)，7.59(dd，J＝10.1，7.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.7，6.9Hz，1H)，3.65-3.58(m，1H)，2.80(s，3H)，1.33-1.28(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)

LC-MS：在2.32RT下，m/z 318.9[M+H]⁺(97.39％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.82)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg，0.31mmol)的CH₂Cl₂(6mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(59mg，0.34mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机提取物用水(60mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％至70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基亚磺酰基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.82(15mg，0.04mmol，14％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.95(d，J＝2.1Hz，1H)，8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(dd，J＝10.0，7.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.08(s，3H)，1.39-1.34(m，2H)，0.92-0.87(m，2H)

LC-MS：在2.23RT下，m/z 335[M+H]⁺(95.79％纯度)。

HPLC：96.90％。

实施例84

方案：

6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯

在0℃、氩气氛下，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸(1.5g，9.49mmol)的CH₂Cl₂(30mL)溶液中加入二***中的重氮甲烷(在0℃下通过向50％KOH溶液(25mL)和***(50mL)的混合物中加入N-亚硝基甲基脲(3g)新鲜制备)。将反应物温热至室温并搅拌30分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用CH₂Cl₂(30mL)洗涤床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯(1.4g，8.13mmol，86％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.58(d，J＝1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，4.04(s，3H)

6-环丙基哒嗪-4-羧酸甲酯

在密封管中，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸甲酯(1g，5.81mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入环丙基硼酸(874mg，10.17mmol)和碳酸铯(2.84g，8.72mmol)，并将混合物在氩气下吹扫20分钟。加入Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(237mg，0.290mmol)，并将混合物在室温下用氩气吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(25mL)洗涤床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的6-环丙基哒嗪-4-羧酸甲酯(600mg，3.37mmol，58％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.30-2.22(m，1H)，1.30-1.24(m，2H)，1.24-1.18(m，2H)

LC-MS：在1.70RT下，m/z 178.9[M+H]⁺(96.83％纯度)。

6-环丙基哒嗪-4-羧酸

在室温下，向搅拌的6-环丙基哒嗪-4-甲酸甲酯(400mg，2.24mmol)的THF(0.6mL)溶液中加入氢氧化锂(283g，6.74mmol)的水(1M，6.7mL)溶液，搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压浓缩挥发物。然后使用用水(30mL)稀释的浓HCl(pH3至4)酸化残余物并用EtOAc(2×60mL)对其进行萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为灰白色固体的6-环丙基哒嗪-4-羧酸(300mg，粗品)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ14.06(br s，1H)，9.31(d，J＝1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝2.3Hz，1H)，2.43-2.37(m，1H)，1.16-1.11(m，4H)

LC-MS：在2.83RT下，m/z 165.2[M+H]⁺(95.00％纯度)。

N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-环丙基哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-环丙基哒嗪-4-羧酸(300mg，粗品)的THF(15mL)溶液中加入TBTU(1.03g，2.74mmol)和HOBt(259mg，1.92mmol)并将反应搅拌10分钟。在室温下将6-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺Int-8(334mg，1.82mmol)和三乙胺(0.38mL，2.74mmol)加入到反应混合物中并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浓稠浆状物的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-环丙基哒嗪-4-甲酰胺(400mg，1.21mmol，54％，两步)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.93(s，1H)，9.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.89(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝2.3Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，2.64-2.62(m，1H)，2.41-2.33(m，1H)，1.20-1.14(m，2H)，1.14-1.09(m，2H)，0.73-0.67(m，2H)，0.49-0.44(m，2H)

LC-MS：在2.54RT下，m/z 329.9[M+H]⁺(89.91％纯度)。

5-氯-3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ex.84)

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-环丙基哒嗪-4-甲酰胺(350mg，1.06mmol)的^tBuOH(4mL)溶液中加入磷酸钾(676mg，3.19mmol)。将反应混合物加热至110℃并搅拌36h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物进行减压蒸发。将残余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：90％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-氯-3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.84(65mg，0.20mmol，19％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85-3.77(m，1H)，2.46-2.37(m，1H)，1.30-1.22(m，6H)，0.96-0.89(m，2H).

LC-MS：在2.44RT下，m/z 311.9[M+H]⁺(98.03％纯度)。

HPLC：99.62％。

实施例85

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(200mg，1.08mmol)的EtOAc(12mL)溶液中加入6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-26(208mg，1.08mmol)、三乙胺(0.3mL，2.17mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.72g，2.71mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(300mg，0.83mmol，77％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.18(s，1H)，9.91(d，J＝1.7Hz，1H)，8.67(d，J＝1.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝11.0，8.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，6.07(s，1H)，2.37-2.34(m，1H)，0.78-0.72(m，2H)，0.45-0.39(m，2H)

LC-MS：在3.17RT下，m/z 357.0[M-H]^-(95.02％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.85)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.55mmol)的乙醇(2mL)溶液中，加入6N HCl(2.3mL)。将反应混合物加热至70℃并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH8并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％至30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，将其用正戊烷(10mL)进一步洗涤并真空干燥，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.85(100mg，0.29mmol，53％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ10.07(d.J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，3.94-3.89(m，1H)，1.32-1.26(m，2H)，0.90-0.84(m，2H)

LC-MS：在3.12RT下，m/z 340.9[M+H]⁺(97.31％纯度)。

HPLC：96.06％。

实施例86

方案：

N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的4-氨基-3-(环丙基氨基)苄腈Int-6(200mg，1.15mmol)的EtOAc(12mL)溶液中加入6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-26(221mg，1.15mmol)和三乙胺(0.3mL，2.31mmol)。将混合物冷却至0℃并加入丙基膦酸酐(T3P，50％，于EtOAc中，1.8mL，2.89mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(200mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.94RT下，m/z 346.1[M-H]^-(67.16％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.86)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(200mg，粗品)的乙醇(2mL)溶液中，加入6N HCl(2mL)。将反应混合物加热至70℃并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，将所得残余物通过制备型HPLC进一步纯化，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.86(40mg，0.066mmol，21％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，3.81-3.74(m，1H)，1.46-1.40(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)

LC-MS：在2.80RT下，m/z 329.9[M+H]⁺(99.16％纯度)。

HPLC：99.42％。

实施例87

方案：

3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈(Ex.87)

在室温下，在密封管中向搅拌的5-氯-3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.84(50mg，0.16mmol)的DMF(1mL)溶液中加入氰化锌(37mg，0.32mmol)和Pd(PPh₃)₄(18.5mg，0.01mmol)，并将混合物在氩气下吹扫20分钟。将反应混合物加热至170℃并搅拌9h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-环丙基-2-(6-环丙基哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈Ex.87(40mg，0.13mmol，82％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.32-1.25(m，6H)，1.00-0.94(m，2H)

LC-MS：在2.27RT下，m/z 303[M+H]⁺(93.10％纯度)。

HPLC：96.03％。

实施例88

方案：

3-氯-N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙烷-1-磺酰胺

在0℃至5℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲胺Int-28(300mg，0.99)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.49mmol)和3-氯丙-1-磺酰氯(170mg，0.99mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用CH₂Cl₂(60mL)稀释并用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层分离，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：80％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为无色黏稠浆状物的3-氯-N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(280mg)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.68RT下，m/z 442.1[M+H]⁺(90.03％纯度)。

2-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)异噻唑烷1，1-二氧化物(Ex.88)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-N-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(200mg，粗品)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(125mg，0.90mmol)并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的2-((5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲基)异噻唑烷1，1-二氧化物Ex.88(80mg，0.20mmol，44％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.77(d，J＝1.7Hz，1H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92-7.82(m，2H)，4.59(s，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.35-3.31(m，4H)，2.29(m，2H)，1.23-1.17(m，2H)，0.79-0.74(m，2H)

LC-MS：在2.39RT下，m/z 406.0[M+H]⁺(99.55％纯度)。

HPLC：97.80％。

实施例90

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹环丙基-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺Int-19(300mg，粗品)和6-甲基哒嗪-4-羧酸(266mg，1.53mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入三乙胺(0.39mL，2.78mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，2.21mL，3.47mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约为8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.59mmol，42％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.03(s，1H)，9.51(s，1H)，8.02(s，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.98(br d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(s，1H)，2.74(s，3H)，2.43-2.41(m，1H)，0.81-0.74(m，2H)，0.47-0.45(m，2H)

LC-MS：在2.36RT下，m/z 337.1[M+H]⁺(96.19％纯度)。

1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.90)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.3mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入6NHCl(1.5mL)。将混合物在预热的油浴中温热至60℃保持15分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约为8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品。将粗品物质用正戊烷(2×5mL)洗涤并真空干燥，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.90(40mg，0.12mmol，42％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，4.01-3.96(m，1H)，2.78(s，3H)，1.27-1.21(m，2H)，0.81-0.75(m，2H)

LC-MS：在2.61RT下，m/z 319.0[M+H]⁺(97.98％纯度)。

HPLC：97.37％。

实施例91

方案：

N-(1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙基)甲烷磺酰胺(Ex.91)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-胺Int-30(70mg，粗品)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入三乙胺(0.07mL，0.55mmol)和甲基磺酰氯(0.02mL，0.33mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(15mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙基)甲烷磺酰胺Ex.91(36mg，0.09mmol，17％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.74(d，J＝2.1Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93-7.82(m，2H)，5.00-4.95(m，1H)，3.94-3.86(m，1H)，2.92(s，3H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)，1.25-1.20(m，2H)，0.78-0.75(m，2H)

LC-MS：在2.33RT下，m/z 394.0[M+H]⁺(92.93％纯度)。

HPLC：97.92％。

实施例92和实施例94

方案：

(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇(Ex.94)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(100mg，0.33mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(6.3mg，0.16mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用盐水溶液(10mL)终止反应。将挥发物在减压下除去。将残余物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇Ex.94(30mg，0.099mmol，30％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，7.88-7.79(m，2H)，5.77(t，J＝5.8Hz，1H)，4.88(d，J＝5.8Hz，2H)，3.93-3.88(m，1H)，1.21-1.15(m，2H)，0.77-0.73(m，2H)

LC-MS：在2.39RT下，m/z 302.9[M+H]⁺(95.96％纯度)。

HPLC：96.82％。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.92)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇Ex.94(130mg，0.43mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入DAST(0.16mL，210mg，1.29mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液(20mL)终止反应并用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.92(10mg，0.03mmol，8％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.80(d，J＝1.9Hz，1H)，8.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，5.89(s，1H)，5.78(s，1H)，3.90-3.85(m，1H)，1.31-1.24(m，2H)，0.87-0.81(m，2H)

LC-MS：在2.53RT下，m/z 304.9[M+H]⁺(99.54％纯度)。

HPLC：99.73％。

实施例93

方案：

3-肼基-3-氧代丙酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的丙二酸二乙酯(50g，312.5mmol)的乙醇(32mL)溶液中，加入水合肼(5mL，103.12mmol)并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压蒸发挥发物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(6g，41.09mmol，13％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.16(brs，1H)，4.28(brs，2H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，1.20-1.16(m，3H)

LC-MS：在3.53RT下，m/z 147.2[M+H]⁺(89.08％纯度)。

(E)-3-氧代-3-(2-(3-氧代丁烷-2-亚基)肼基)丙酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-肼基-3-氧代丙酸乙酯(6g，41.09mmol)的乙醇(120mL)溶液中加入2，3-丁二酮(3.5g，41.09mmol)并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压蒸发挥发物。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的(E)-3-氧代-3-(2-(3-氧代丁烷-2-亚基)肼基)丙酸乙酯(6g，28.03mmol，69％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.18(brs，1H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.27(s，3H)，1.90(s，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)

LC-MS：在1.69RT下，m/z 215[M+H]⁺(93.82％纯度)。

5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的(E)-3-氧代-3-(2-(3-氧代丁烷-2-亚基)肼基)丙酸乙酯(3g，14.01mmol)的1，4-二氧六环(30mL)溶液中，加入1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)(2.08mL，14.01mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和氯化铵溶液(80mL)终止反应并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到作为无色黏稠浆状物的5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(1.5g，粗品)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ12.97(brs，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)

LC-MS：在1.50RT下，m/z 196.9[M+H]⁺(46.75％纯度)。

3-氯-5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸乙酯

在0℃、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-羧酸乙酯(1.5g，粗品)的1，4-二氧六环(25mL)溶液中加入三氯氧磷(7.3mL，76.53mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)终止反应并用EtOAc(2×70mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为无色黏稠浆状物的3-氯-5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸乙酯(250mg，1.16mmol，8％(两步))。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.28(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)

LC-MS：在2.19RT下，m/z 214.9[M+H]⁺(97.49％纯度)。

5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸乙酯(250mg，1.16mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入三乙胺(催化量)和10％Pd/C(50％湿基，120mg)。将反应抽空并建立氢气氛(气球压力)并将反应搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用乙醇(20mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为无色浆状物的5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸乙酯(100mg，0.55mmol，48％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.14(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.44(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在1.76RT下，m/z 180.9[M+H]⁺(98.17％纯度)。

5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸

在0℃下，向搅拌的5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸乙酯(100mg，0.55mmol)的THF：水(2：1，2mL)的混合物溶液中加入氢氧化锂一水合物(47mg，1.11mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，减压浓缩挥发物。然后将残余物用水(5mL)稀释并用浓HCl溶液(约pH3至pH4)酸化。将水层冻干，得到作为白色固体的5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸(110mg，盐)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.17(s，1H)，2.69(s，3H)，2.48(s，3H)

LC-MS：在1.79RT下，m/z 153.2[M+H]⁺(99.78％纯度)。

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5，6-二甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5，6-二甲基哒嗪-4-羧酸(67mg，粗品)的EtOAc(5mL)溶液中加入N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(80mg，0.43mmol)、三乙胺(0.24mL，1.75mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，0.7mL，1.09mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5，6-二甲基哒嗪-4-甲酰胺(40mg，0.12mmol，29％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.76(s，1H)，9.18(s，1H)，7.51(dd，J＝11.9，8.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝10.7，7.2Hz，1H)，5.78(s，1H)，2.66(s，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.34(s，3H)，1.43-1.34(m，2H)，0.44-0.40(m，2H)

LC-MS：在2.90RT下，m/z 318.9[M+H]⁺(49.24％纯度)。

1-环丙基-2-(5，6-二甲基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.93)

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5，6-二甲基哒嗪-4-甲酰胺(40mg，0.125mmol)的^tBuOH(0.5mL)溶液中加入三磷酸钾(66mg，0.31mmol)。将反应混合物加热至120℃并搅拌6h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将挥发物进行减压蒸发。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(5，6-二甲基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.93(18mg，0.06mmol，48％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.18(s，1H)，7.71(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.61(dd，J＝10.5.7.2Hz，1H)，3.63-3.55(m，1H)，2.80(s，3H)，2.39(s，3H)，1.06-1.00(m，2H)，0.72-0.66(m，2H)

LC-MS：在2.34RT下，m/z 300.9[M+H]⁺(99.49％纯度)。

HPLC：99.17％。

实施例95和实施例89

方案：

N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃至5℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N²-环丙基吡啶-2，3-二胺Int-8(300mg，1.63mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入6-(三氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-26(314mg，1.63mmol)、三乙胺(0.43mL，3.27mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，2.6mL，4.09mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(250mg，0.70mmol，43％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.24(s，1H)，9.92(s，1H)，8.67(d，J＝1.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝1.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，2.72-2.67(m，1H)，0.74-0.69(m，2H)，0.49-0.44(m，2H)

LC-MS：在2.87RT下，m/z 357.9[M+H]⁺(96.94％纯度)。

5-氯-3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(Ex.95)

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的N-(6-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-6-(三氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.56mmol)的^tBuOH(6mL)溶液中加入三磷酸钾(40omg)。将反应混合物在130℃下搅拌24h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：25％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-氯-3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.95(150mg，0.44mmol，79％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ10.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91-3.84(m，1H)，1.32-1.26(m，2H)，1.00-0.95(m，2H)

LC-MS：在2.86RT下，m/z 339.9[M+H]⁺(97.81％纯度)。

HPLC：98.06％。

3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈(Ex.89)

在室温下，在密封管中向搅拌的5-氯-3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶Ex.95(90mg，0.26mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入氰化锌(62mg，0.53mmol)和Pd(PPh3)₄(30mg，0.02mmol)，并将混合物在氩气下吹扫10分钟。将反应混合物加热至170℃，保持8h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用***(2×10mL)洗涤，真空干燥。通过制备型HPLC进一步纯化获得的固体，得到作为灰白色固体的3-环丙基-2-(6-(三氟甲基)哒嗪-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-甲腈Ex.89(13mg，0.039mmol，15％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ10.16(d，J＝2.0Hz，1H)，8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，3.96-3.88(m，1H)，1.35-1.28(m，2H)，1.03-0.97(m，2H)

LC-MS：在3.41RT下，m/z 331.2[M+H]⁺(99.80％纯度)。

HPLC：99.55％。

实施例96

方案：

N-(1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙基)乙烷磺酰胺(Ex.96)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-胺Int-30(70mg，0.22mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入三乙胺(0.07mL，0.55mmol)和乙磺酰氯(43mg，0.33mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙基)乙烷磺酰胺Ex.96(40mg，0.09mmol，44％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.74(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.81(m，2H)，4.92(p，J＝7.3Hz.1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.11-2.90(m，2H)，1.57(d，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.20(m，2H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80-0.72(m，2H)

LC-MS：在2.42RT下，m/z 408.0[M+H]⁺(98.97％纯度)。

HPLC：99.61％。

实施例97

方案：

2-(6-丁基哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.97)

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-乙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(300mg，0.98mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入X-phos(47mg，0.1mmol)、磷酸三钾(623mg，2.94mmol)和丁基硼酸(148mg，1.47mmol)。将反应混合物用氩气脱气15分钟。在室温下加入Pd₂(dba)₃(90mg，0.1mmol)，将反应混合物加热至100℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到残余物，将其通过正相制备型HPLC纯化，得到作为灰白色固体的2-(6-丁基哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.97(20mg，0.06mmol，6％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.63(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，1.90-1.81(m，2H)，1.52-1.43(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85-0.79(m，2H)

LC-MS：在2.99RT下，m/z 329.0[M+H]⁺(99.92％纯度)。

HPLC：99.82％。

实施例98

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4-甲基苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-5-甲基苯-1，2-二胺Int-18(120mg，粗品)和6-甲基哒嗪-4-羧酸(129mg，0.74mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入HATU(310mg，0.81mmol)和HOBt(110mg，0.81mmol)，然后滴加二异丙基乙胺(0.52mL，2.96mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4-甲基苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(120mg，0.42mmol，57％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.80(s，1H)，9.48(s，1H)，7.99(s，1H)，7.02(br d，J＝7.7Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.47(d，J＝7.7Hz，1H)，5.63(brs，1H)，2.72(s，3H)，2.36-2.32(m，1H)，2.28(s，3H)，0.72-0.69(m，2H)，0.43-0.39(brs，2H)

LC-MS：在2.36RT下，m/z 282.9[M+H]⁺(94.69％纯度)。

1-环丙基-6-甲基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.98)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4-甲基苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(120mg，0.42mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.2mL)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(5mL)稀释，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约为8)并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，然后通过制备型HPLC纯化，得到作为灰白色固体的1-环丙基-6-甲基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.98(25mg，0.09mmol，22％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.68(d，J＝1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.18(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，3.66-3.61(m，1H)，2.84(s，3H)，2.56(s，3H)，1.31-1.25(m，2H)，0.86-0.81(m，2H)

LC-MS：在2.26RT下，m/z 264.9[M+H]⁺(99.85％纯度)。

HPLC：99.84％。

实施例99

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(100mg，0.72mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入3-甲基哒嗪-4-羧酸(132mg，0.72mmol)和三乙胺(0.2mL，1.45mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％于EtOAc中，1.15mL，1.81mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约为8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.33mmol，45％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.74(s，1H)，9.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.86(d，J＝5.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝11.9，8.7Hz，1H)，6.94(dd，J＝13.6，8.0Hz，1H)，5.83(s，1H)，2.72(s，3H)，2.41-2.33(m，1H)，0.80-0.71(m，2H)，0.46-0.37(m，2H)

LC-MS：在2.43RT下，m/z 305.1[M+H]⁺(96.65％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(3-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.99)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-3-甲基哒嗪-4-甲酰胺(80mg，0.26mmol)的乙醇(0.8mL)溶液中滴加6NHCl(0.4mL)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约为8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(3-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.99(40mg，0.14mmol，53％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.26(d，J＝5.1Hz，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.42(dd，J＝9.6，7.0Hz，1H)，3.41-3.36(m，1H)，2.82(s，3H)，1.10-1.01(m，2H)，0.72-0.62(m，2H).

LC-MS：在3.10RT下，m/z 287.2[M+H]⁺(98.57％纯度)。

HPLC：98.53％。

实施例100

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-3，6-二甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃至5℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(200mg，1.09mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入3，6-二甲基哒嗪-4-羧酸(165mg，1.09mmol)和三乙胺(0.3mL，2.17mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％于EtOAc中，1.73mL，2.71mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，使用饱和NaHCO₃溶液将反应混合物碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品物质。将该物质与另一批次(100mg，粗品)合并，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/EtOAc)纯化，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-3，6-二甲基哒嗪-4-甲酰胺(260mg，0.82mmol，51％)。

LC-MS：在2.51RT下，m/z 319.1[M+H]⁺(98.54％纯度)。

1-环丙基-2-(3，6-二甲基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.100)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-3，6-二甲基哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.63mmol)的乙醇(3mL)溶液中滴加6NHCl(3mL)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃碱化(pH约8)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗品物质。将该物质与另一批次(50mg，粗品)合并，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，得到固体，将该固体用EtOAc(5mL)研磨并在真空下干燥，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(3，6-二甲基哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.100(110mg，0.37mmol，48％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.87(s，1H)，7.71(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，3.63-3.57(m，1H)，2.77(s，3H)，2.69(s，3H)，1.09-1.02(m，2H)，0.73-0.67(m，2H)

LC-MS：在2.35RT下，m/z 300.9[M+H]⁺(98.70％纯度)。

HPLC：99.50％。

实施例101

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-3，4-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹环丙基-5，6-二氟苯-1，2-二胺Int-20(250mg，粗品)和6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(260mg，1.49mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.38mL，2.72mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，2.16mL，3.4mmol)。然后将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-(2-(环丙基氨基)-3，4-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(300mg，0.88mmol，65％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.24(s，1H)，9.79(s，1H)，8.45(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56-7.28(m，1H)，6.95(t，J＝6.7Hz，1H)，6.68(q，J＝8.7Hz，1H)，5.60(br s，1H)，2.82-2.75(m，1H)，0.63-0.48(m，4H)

LC-MS：在2.79RT下，m/z 340.9[M+H]⁺(92.05％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-6，7-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.101)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-3，4-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.44mmol)的乙醇(1.5mL)溶液中滴加6N HCl(2.25mL)。将反应混合物在60℃的预热油浴中搅拌15分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-6，7-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.101(70mg，0.22mmol，49％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.57-7.29(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，1.16-1.09(m，2H)，0.88-0.84(m，2H)

LC-MS：在2.83RT下，m/z 323.0[M+H]⁺(98.57％纯度)。

HPLC：98.76％。

实施例102

方案：

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-硫醇(Ex.102)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(100mg，0.33mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入硫脲(35mg，0.49mmol)。将反应混合物加热至回流温度保持4h并冷却。在室温下加入饱和的氢氧化钠溶液(2mL)并加热至回流温度1h。冷却反应混合物并用6N HCl中和至pH约7。过滤出沉淀的固体，再次依次用水(5mL)、MeOH(5mL)、CH₂Cl₂(5mL)、EtOAc(5mL)、Et₂O(5mL)洗涤固体，并在真空下干燥，得到作为黄色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-硫醇Ex.102(50mg，0.16mmol，50％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ14.94(br s，1H)，8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.89-7.80(m，2H)，3.93-3.83(m，1H)，1.22-1.19(m，2H)，0.91-0.89(m，2H)

LC-MS：在2.56RT下，m/z 304.9[M+H]⁺(94.69％纯度)。

HPLC:93.13％。

实施例103

方案：

N-(2-氨基-4,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4,5-二氟苯-1,2-二胺Int-12(199mg，1.37mmol)的EtOAc(12mL)溶液中加入6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(200mg，1.14mmol)、三乙胺(0.32mL，2.29mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.83mL，2.87mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC和LC-MS监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)终止反应并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(70mL)和盐水(70mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-(2-氨基-4,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(70mg，0.23mmol，13％)。

LC-MS:在2.2RT下，m/z 300.9[M+H]⁺(85.12％纯度)。

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.103)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-氨基-4,5-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(50mg，0.16mmol)的EtOH(0.75mL)溶液中滴加6N HCl(0.5mL)。然后将反应混合物加热至90℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用碳酸氢钠溶液(40mL)碱化并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为粉红色固体的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.103(15mg，0.05mmol，23％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.88(brs，1H)，10.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.55-7.25(m，1H)

LC-MS：在2.12RT下，m/z 283.1[M+H]⁺(97.58％纯度)。

HPLC：98.71％。

实施例104

方案：

N-(4，5-二氟-2-(甲基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4，5-二氟-N¹-甲基苯-1，2-二胺Int-15(200mg，粗品)和6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(220mg，1.26mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入三乙胺(0.36mL，2.53mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，2mL，3.16mmol)。然后将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的N-(4，5-二氟-2-(甲基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(210mg，0.67mmol，53％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.23(s，1H)，9.81(d，J＝1.7Hz，1H)，8.48(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55-7.25(m，2H)，6.60(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，5.68(br s，1H)，2.69(d，J＝4.6Hz，3H)

LC-MS：在2.53RT下，m/z 314.9[M+H]⁺(93.02％纯度)。

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(Ex.104)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(4，5-二氟-2-(甲基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.48mmol)的乙醇(1.5mL)溶液中滴加6NHCl(1.5mL)。然后将反应混合物在80℃的预热油浴中搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑Ex.104(98mg，0.33mmol，69％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.89(s，1H)，8.44(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝10.4，7.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，7.54-7.29(m，1H)，4.04(s，3H)

LC-MS：在2.46RT下，m/z 296.9[M+H]⁺(97.61％纯度)。

HPLC：97.08％。

实施例105

方案：

N-(4，5-二氟-2-(丙基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4，5-二氟-N¹-丙基苯-1，2-二胺Int-16(200mg，粗品)和6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(187mg，1.07mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入三乙胺(0.3mL，2.15mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.71mL，2.69mmol)。然后将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-(4，5-二氟-2-(丙基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.58mmol，55％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.19(brs，1H)，9.82(d，J＝1.2Hz，1H)，8.47(d，J＝1.7Hz，1H)，7.55-7.23(m，2H)，6.66(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，5.52(brs，1H)，3.02(q，J＝6.6Hz，2H)，1.60-1.50(m，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)

LC-MS：在3.00RT下，m/z 342.9[M+H]⁺(95.46％纯度)。

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Ex.105)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(4，5-二氟-2-(丙基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.44mmol)的乙醇(1.5mL)溶液中滴加6NHCl(1.5mL)。然后将反应混合物在80℃的预热油浴中搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑Ex.105(110mg，0.34mmol，77％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝10.7，7.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝11.0，7.5Hz，1H)，7.53-7.28(m，1H)，4.42(t，J＝7.2Hz，2H)，1.75-1.68(m，2H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.90RT下，m/z 324.9[M+H]⁺(97.45％纯度)。

HPLC：96.79％。

实施例106

方案：

2-羟基-2-(2-氧代环己基)丙二酸二乙酯

将在密封管中的2-氧代丙二酸二乙酯(500mg，2.87mmol)和环己酮(282mg，2.87mmol)溶液加热至100℃并搅拌16h并冷却。将含有2-羟基-2-(2-氧代环己基)丙二酸二乙酯(500mg)的反应混合物(棕色浆状物)用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS:在2.83RT下，m/z 273.3[M+H]⁺(82.91％纯度)。

3-羟基-5,6,7,8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-羟基-2-(2-氧代环己基)丙二酸二乙酯(5g，粗品)的乙酸(35mL)溶液中加入盐酸肼(6.25g，91.91mmol)。然后将反应混合物加热至100℃并搅拌3h。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(100mL)终止反应并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-羟基-5,6,7,8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯(4g，18.0mmol，98％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.48(q，J＝7.1Hz，2H)，3.18(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(t，J＝6.4Hz，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在1.87RT下，m/z 223.0[M+H]⁺(83.82％纯度)。

3-氯-5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的3-羟基-5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯(4g，18.0mmol)的1，4-二氧六环(40mL)溶液中加入磷酰氯(16.79mL，179.98mmol)。然后将反应混合物加热至100℃并搅拌2h。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(100mL)终止并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的3-氯-5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯(3.5g，14.54mmol，81％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.17(t，J＝6.4Hz，2H)，2.80(t，J＝6.7Hz，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.43(t，J＝7.0Hz，3H)

LC-MS：在2.57RT下，m/z 241.0[M+H]⁺(99.53％纯度)。

5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯(500mg，2.08mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，150mg)。将反应混合物在室温下在氢气氛(气球压力)下搅拌1h。通过TLC监测反应进程，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(15mL)洗涤床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色浆状物的5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯(100mg，0.48mmol，23％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.26(s，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(t，J＝6.5Hz，2H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，1.98-1.89(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.12RT下，m/z 206.9[M+H]⁺(98.29％纯度)。

5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸

在室温下，向搅拌的5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸乙酯(20mg，0.1mmol)的THF/水(4∶1，1mL)混合物溶液中，加入氢氧化锂一水合物(12mg，0.29mmol)并搅拌2h。然后将反应混合物冻干，得到作为灰白色固体的5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸(25mg，0.14mmol)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.24(s，1H)，3.14(t，J＝6.4Hz，2H)，3.09(t，J＝6.4Hz，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.80-1.72(m，2H)

LC-MS：在2.73RT下，m/z 179.0[M+H]⁺(70.16％纯度)。

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5，6，7，8-四氢噌啉-4-羧酸(86mg，粗品)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，加入N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(88mg，0.48mmol)、三乙胺(0.27mL，1.93mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，0.77mL，1.21mmol)。然后将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。通过TLC监测反应进程，将反应混合物用饱和NaHC0₃溶液(20mL)终止反应，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-4-甲酰胺(50mg，0.14mmol，30％)。

LC-MS：在2.74RT下，m/z 343.1[M-H]^-(66.07％纯度)。

4-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噌啉(Ex.106)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-4-甲酰胺(50mg，0.14mmol)的乙醇(0.5mL)溶液中滴加6NHCl(0.2mL)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的4-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5，6，7，8-四氢噌啉Ex.106(20mg，0.06mmol，42％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.20(s，1H)，7.71(dd，J＝10.1，7.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，2.07-1.99(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.08-1.02(m，2H)，0.73-0.67(m，2H)

LC-MS：在2.22RT下，m/z 327.2[M+H]⁺(95.90％纯度)。

HPLC：96.28％。

实施例107

方案：

N-(5-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的3-氨基-4-(环丙基氨基)苄腈Int-22(198mg，粗品)和6-甲基哒嗪-4-羧酸盐酸盐(200mg，1.15mmol)的乙酸乙酯(12mL)溶液中加入三乙胺(0.32mL，2.29mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.82mL，2.86mmol)。然后将反应温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：60％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的N-(5-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(400mg，1.34mmol，79％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.12(s，1H)，9.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71-7.63(m，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，2.84(s，3H)，2.57-2.50(m，1H)，0.92-0.85(m，2H)，0.60-0.55(m，2H)

LC-MS：在2.14RT下，m/z 293.9[M+H]⁺(88.98％纯度)。

1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(Ex.107)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(5-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.68mmol)的乙醇(2mL)溶液中滴加6NHCl(3mL)。然后将反应混合物在70℃的预热油浴中搅拌25分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化至pH约8并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：1％至2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈Ex.107(120mg，0.43mmol，64％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.69(s，1H)，8.16(dd，J＝1.4，0.6Hz，1H)，7.98(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，3.74-3.69(m，1H)，2.88(s，3H)，1.38-1.32(m，2H)，0.89-0.83(m，2H)

LC-MS：在2.07RT下，m/z 275.9[M+H]⁺(99.17％纯度)。

HPLC：99.01％。

实施例108

方案：

N-(2-(环丁基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丁基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-21(200mg，粗品)和6-甲基哒嗪-4-羧酸盐酸盐(176mg，1.01mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.56mL，4.04mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.61mL，2.52mmol)。将反应温热至室温并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-(2-(环丁基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(250mg，0.78mmol，78％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.95(s，1H)，9.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.31(dd，J＝11.5，8.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝13.7，7.7Hz，1H)，5.58(d，J＝6.6Hz，1H)，3.91-3.79(m，1H)，2.74(s，3H)，2.40-2.31(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)

LC-MS：在2.64RT下，m/z 318.9[M+H]⁺(97.50％纯度)。

1-环丁基-5，6-二氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.108)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丁基氨基)-4，5-二氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(150mg，0.47mmol)的乙醇(1.5mL)溶液中滴加6N HCl(2.2mL)。将反应混合物在预热的油浴中加热至60℃，保持15分钟并冷却。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丁基-5，6-二氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.108(100mg，0.33mmol，70％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.36(d，J＝1.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝11.0，7.7Hz，1H)，7.88-7.80(m，2H)，5.19-5.12(m，1H)，2.74(s，3H)，2.44-2.42(m，4H)，1.89-1.70(m，2H).

LC-MS：在2.51RT下，m/z 300.9[M+H]⁺(98.06％纯度)。

HPLC：98.42％。

实施例109

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4-羟基苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4-氨基-3-(环丙基氨基)苯酚Int-17(50mg，粗品)和6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(53mg，0.3mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.08mL，0.61mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，0.48mL，0.76mmol)。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化至pH约8并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4-羟基苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(50mg，0.16mmol，51％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.88(s，1H)，9.80(s，1H)，9.16(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.55-7.26(m，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.48(d，J＝1.7Hz，1H)，6.07(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.71(s，1H)，2.30-2.28(m，1H)，0.71-0.68(m，2H)，0.43-0.39(m，2H)

LC-MS：在1.84RT下，m/z 321.2[M+H]⁺(99.05％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇(Ex.109)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4-羟基苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(50mg，0.16mmol)的乙醇(1mL)溶液中滴加6NHCl(1mL)。将反应混合物在预热的油浴中加热至70℃保持1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-醇Ex.109(40mg，0.13mmol，85％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.93(d，J＝2.1Hz，1H)，8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.00(m，2H)，6.90(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，3.88-3.82(m，1H)，1.31-1.22(m，2H)，0.86-0.79(m，2H)

LC-MS：在2.01RT下，m/z 302.9[M+H]⁺(99.11％纯度)。

HPLC：98.91％。

实施例110

方案：

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯

在室温下，在钢制反应釜中，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(1g，2.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入乙酸钠(713mg，8.69mmol)和dppf(80mg，0.14mmol)，然后加入Pd(OAc)₂(97mg，0.14mmol)。将钢制反应釜充满CO气体(200psi)并将反应混合物加热至100℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(30mL)洗涤床。将滤液减压浓缩。将残余物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯(200mg，0.6mmol，21％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.03(d，J＝2.1Hz，1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93-7.84(m，2H)，4.03(s，3H)，4.00-3.96(m，1H)，1.23-1.16(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)

LC-MS：在2.49RT下，m/z 330.9[M+H]⁺(94.38％纯度)。

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸(Ex.110)

在0℃下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯(100mg，0.3mmol)的THF/水(3：1，3mL)混合物溶液中，加入氢氧化锂一水合物(38mg，0.91mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌2h。用***(10mL)洗涤反应混合物，分离有机层。用浓HCl酸化水层(pH约2)，形成沉淀。过滤出沉淀的固体，用二***(2×5mL)洗涤并真空干燥，得到作为灰白色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸Ex.110(40mg，0.13mmol，42％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ14.15(brs，1H)，10.00(d，J＝2.1Hz，1H)，8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93-7.84(m，2H)，4.00-3.95(m，1H)，1.22-1.16(m，2H)，0.83-0.78(m，2H)

LC-MS：在1.55RT下，m/z 316.9[M+H]⁺(99.76％纯度)。

HPLC：99.88％。

实施例111

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-3-氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-6-氟苯-1，2-二胺Int-14(100mg，粗品)和6-甲基哒嗪-4-羧酸盐酸盐(83mg，0.6mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中加入三乙胺(0.34mL，2.41mmol)，然后加入丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，0.95mL，1.51mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(2-(环丙基氨基)-3-氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.7mmol，72％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.06(br s，1H)，9.47(s，1H)，7.98(s，1H)，7.05-6.97(m，2H)，6.73-6.66(m，1H)，5.09(br s，1H)，2.72-2.70(m，4H)，0.55-0.42(m，4H)

LC-MS：在2.15RT下，m/z 286.9[M+H]⁺(91.92％纯度)。

1-环丙基-7-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.111)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-3-氟苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.7mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入6N HCl(2mL)。然后将反应混合物在65℃的预热油浴中搅拌15分钟。在消耗原料后(通过TLC)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，然后用正戊烷(2×5mL)洗涤，并在真空下干燥，得到作为白色固体的1-环丙基-7-氟-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.111(110mg，0.41mmol，59％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.64(d，J＝1.7Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.17(m，2H)，4.11-4.07(m，1H)，2.77(s，3H)，1.15-1.10(m，2H)，0.77-0.75(m，2H)

LC-MS：在2.05RT下，m/z 269.2[M+H]⁺(98.96％纯度)。

HPLC：98.50％。

实施例112

方案：

N-(5-氯-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的4-氯-N¹-环丙基苯-1，2-二胺Int-24(200mg，粗品)的乙酸乙酯(8mL)溶液中加入6-甲基哒嗪-4-羧酸盐酸盐(191mg，1.1mmol)、三乙胺(0.61mL，4.37mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.74mL，2.73mm0l)。将反应在室温下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到粗品物质。将该批粗品物质与另一批次(90mg，粗品)合并，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化，得到作为棕色固体的N-(5-氯-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.66mmol，40％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.94(s，1H)，9.49(d，J＝1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，7.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，5.93(s，1H)，2.73(s，3H)，2.38-2.32(m，1H)，0.75-0.70(m，2H)，0.45-0.40(m，2H)

LC-MS：在2.55RT下，m/z 302.9[M+H]⁺(88.67％纯度)。

5-氯-1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.112)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(5-氯-2-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.33mmol)的乙醇(1mL)溶液中滴加6NHCl(1mL)。将反应混合物用预热的油浴加热至50℃保持1h，冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品物质。将该批粗品物质与另一批次(90mg，粗品)合并，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％至80％EtOAc/己烷)纯化，得到作为灰白色固体的5-氯-1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.112(100mg，0.35mmol，53％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.66(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(d，J＝1.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.96-3.92(m，1H)，2.77(s，3H)，1.22-1.17(m，2H)，0.77-0.72(m，2H)

LC-MS：在2.42RT下，m/z 284.9[M+H]⁺(96.67％纯度)。

HPLC：96.19％。

实施例113

方案：

N-(2-氯-6-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-N¹-环丙基苯-1，2-二胺Int-25(200mg，粗品)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入6-甲基哒嗪-4-羧酸盐酸盐(191mg，1.1mmol)和三乙胺(0.31mL，2.2mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，1.75mL，2.75mmol)，将反应物在室温下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：

2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的N-(2-氯-6-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(50mg，0.16mmol，15％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.98(s，1H)，9.51(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.16(s，1H)，2.74(s，3H)，2.35-2.31(m，1H)，0.75-0.70(m，2H)，0.44-0.40(m，2H)

LC-MS：在2.38RT下，m/z 302.9[M+H]⁺(88.61％纯度)。

4-氯-1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.113)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-氯-6-(环丙基氨基)苯基)-6-甲基哒嗪-4-甲酰胺(50mg，0.16mmol)的乙醇(0.7mL)溶液中滴加6N HCl(0.3mL)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％至80％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的4-氯-1-环丙基-2-(6-甲基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.113(30mg，0.1mmol，64％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.39(dd，J＝4.6，0.8Hz，2H)，3.91-3.86(m，1H)，2.84(s，3H)，1.29-1.23(m，2H)，0.84-0.79(m，2H)

LC-MS：在2.07RT下，m/z 285.1[M+H]⁺(95.04％纯度)。

HPLC：95.53％。

实施例114

方案：

(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-甲醛Int-27(400mg，粗品)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(25mg，0.67mmol)，并将反应物搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)终止并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用5％CH₂Cl₂/正戊烷(10mL)洗涤，得到作为灰白色固体的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇(300mg，1.0mmol，75％)。

LC-MS：在2.10RT下，m/z 302.9[M+H]⁺(90.22％纯度)。

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲氧基甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.114)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)甲醇(150mg，0.5mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(55％，于矿物油中，32mg，0.74mmol)，并将混合物搅拌15分钟。在0℃下加入碘甲烷(0.05mL，0.74mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲氧基甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.114(70mg，0.22mmol，49％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.77(d，J＝1.7Hz，1H)，8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91-7.81(m，2H)，4.84(s，2H)，3.96-3.92(m，1H)，3.44(s，3H)，1.21-1.16(m，2H)，0.80-0.75(m，2H)

LC-MS：在2.41RT下，m/z 316.9[M+H]⁺(96.55％纯度)。

HPLC：97.19％。

实施例115

方案：

5-(6-氰基-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯(Ex.115)

在室温下，在钢制反应釜中，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.34(200mg，0.68mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入三乙胺(0.19mL，1.35mmol)和Pd(dppf)Cl₂(99mg，0.13mmol)。将钢制反应釜充满CO气体(50psi)，并将反应混合物加热至60℃并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇(10mL)洗涤床。将滤液减压浓缩，得到粗品物质，将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化，然后用CH₂Cl₂(1mL)、Et₂O(1mL)和正戊烷(2×5mL)研磨，最后在真空下干燥，得到作为灰白色固体的5-(6-氰基-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯Ex.115(140mg，0.44mmol，65％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.07(d，J＝2.1Hz，1H)，8.78(d，J＝2.1Hz，1H)，8.36-8.34(m，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.05-3.99(m，4H)，1.24-1.20(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)

LC-MS：在1.98RT下，m/z 320.2[M+H]⁺(95.55％纯度)。

HPLC：95.69％。

实施例116

方案：

5-(6-氰基-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸(Ex.116)

在0℃下，向搅拌的5-(6-氰基-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸甲酯Ex.115(80mg，0.25mmol)的THF/水(3∶1，3mL)混合物溶液中加入氢氧化锂一水合物(31mg，0.75mmol)。反应混合物变成澄清溶液。15分钟至20分钟后，反应混合物变浑浊并在0℃下搅拌1h。用***(10mL)洗涤反应混合物，分离有机层。将水层用6NHCl在0℃酸化(pH约2)，得到沉淀的固体，将其过滤，依次用二***(2×5mL)和正戊烷(2×5mL)洗涤，真空干燥，得到作为灰白色固体的5-(6-氰基-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-羧酸Ex.116(29mg，0.09mmol，38％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ14.18(br s，1H)，10.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.77(d，J＝2.1Hz，1H)，8.35-8.33(m，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.05-3.98(m，1H)，1.25-1.18(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)

LC-MS：在1.75RT下，m/z 306.2[M+H]⁺(99.32％纯度)。

HPLC：98.53％。

实施例117

方案：

1-环丙基-2-(6-(环丙基甲氧基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.117)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的环丙基甲醇(0.11mL，0.98mmol)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(60％，于矿物油中，59mg，1.47mmol)，并将混合物搅拌30分钟。在0℃下加入2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.22(300mg，0.98mmol)，并将反应在相同温度下搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)终止并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，然后用正戊烷(2×10mL)研磨，并在真空下干燥，得到作为白色固体的1-环丙基-2-(6-(环丙基甲氧基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.117(200mg，0.58mmol，60％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，4.37(d，J＝7.2Hz，2H)，3.95-3.90(m，1H)，1.42-1.30(m，1H)，1.21-1.13(m，2H)，0.80-0.73(m，2H)，0.65-0.59(m，2H)，0.44-0.39(m，2H)

LC-MS：在3.07RT下，m/z 343.0[M+H]⁺(96.81％纯度)。

HPLC：97.26％。

实施例118

方案：

1-环丙基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.118)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2，2，2-三氟乙-1-醇(66mg，0.68mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(60％，于矿物油中，41mg，1.02mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌20分钟。在0℃下加入2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.34(200mg，0.68mmol)的DMF(1mL)溶液，并将反应在室温下搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为白色固体的1-环丙基-2-(6-(2，2，2-三氟乙氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.118(180mg，0.5mmol，74％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.58(d，J＝1.7Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.02(d，J＝1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.4Hz_，1H)，5.31(q，J＝9.0Hz，2H)，4.01-3.97(m，1H)，1.22-1.17(m，2H)，0.85-0.81(m，2H)

LC-MS:在2.86RT下，m/z 360.0[M+H]⁺(95.88％纯度)。

HPLC:96.79％。

实施例119

方案：

N-(5-氯-2-(环丙基氨基)-4-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-氯-N¹-环丙基-4-氟苯-1,2-二胺Int-23(400mg，2.0mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，加入6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(350mg，2.0mmol)、三乙胺(1.11mL，8.0mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，3.18mL，5.0mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)终止反应，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品物质。将该批次粗品物质与另一批次(100mg，粗品)合并，并通过硅胶柱色谱法(洗脱液：70％EtOAc/己烷)纯化，得到作为黄色固体的N-(5-氯-2-(环丙基氨基)-4-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(300mg，0.84mmol，34％)。

LC-MS:在3.08RT下，m/z 357.0[M+H]⁺(60.71％纯度)。

6-氯-1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.119)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(5-氯-2-(环丙基氨基)-4-二氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(200mg，0.56mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入6N HCl(2mL)。将反应混合物在50℃的预热油浴中搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：3％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的6-氯-1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.119(100mg，0.29mmol，53％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(d，J＝6.7Hz，1H)，7.89(d，J＝9.8Hz，1H)，7.58-7.28(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，1.23-1.16(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)

LC-MS：在3.72RT下，m/z 339.2[M+H]⁺(94.81％纯度)。

HPLC：95.18％。

实施例120

方案：

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.120)

在室温下，在微波容器中，向搅拌的6-氯-1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.119(150mg，0.44mmol)的DMF(1mL)溶液中加入氰化锌(104mg，0.89mmol)，并将混合物在氩气下吹扫20分钟。加入Pd₂(dba)₃(41mg，0.04mmol)和Pd(dppf)Cl₂(33mg，0.04mmol)，并将混合物用氩气吹扫5分钟。将反应混合物加热至150℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(30mL)洗涤床。将滤液减压浓缩。将残余物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.120(50mg，0.15mmol，34％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝10.0Hz，1H)，7.60-7.31(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，1.23-1.16(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)

LC-MS：在2.67RT下，m/z 329.9[M+H]⁺(99.00％纯度)。

HPLC：98.49％。

实施例121

方案：

2-羟基-2-(2-氧代环戊基)丙二酸二乙酯

在密封管中，将2-氧代丙二酸二乙酯(5g，28.73mmol)和环戊酮(2.54mL，28.73mmol)的溶液加热至100℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将含有2-羟基-2-(2-氧代环戊基)丙二酸二乙酯(5g)的反应混合物(棕色浆状物)用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS：在2.05RT下，m/z 259.0[M+H]⁺(47.02％纯度)。

3-羟基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-羟基-2-(2-氧代环戊基)丙二酸二乙酯(5g，粗品)的乙酸(35mL)溶液中加入盐酸肼(6.59g，96.9mmol)。然后将反应加热至100℃并搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(100mL)终止反应并用EtOAc(2×60mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的3-羟基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯((800mg，3.84mmol，20％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ12.85(brs，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，2.86(t.J＝7.4Hz，2H)，2.72(1，J＝7.5Hz，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)

LC-MS：在1.58RT下，m/z 208.9[M+H]⁺(39.74％纯度)。

3-氯-6，7-二氢-SH-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的3-羟基-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯(800mg，3.85mmol)的1，4-二氧六环(8mL)溶液中加入磷酰氯(3.59mL，38.46mmol)。然后将反应加热至100℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(30mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的3-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯(300mg，1.32mmol，34％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.46(q，J＝7.1Hz.2H)，3.25(t，J＝7.8Hz，2H)，3.10(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28-2.20(m，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)

LC-MS：在2.25RT下，m/z 227.0[M+H]⁺(93.52％纯度)。

6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯

在室温、惰性气氛下，向搅拌的3-氯-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯(300mg，1.33mmol)的乙酸乙酯(8mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，120mg)。将反应混合物在室温下在氢气氛(气球压力)下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇(15mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色浆状物的6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯(100mg，0.52mmol，39％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.21(s，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，3.27(t，J＝7.5Hz，2H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)，2.13-2.07(m，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)

LC-MS：在1.83RT下，m/z 192.9[M+H]⁺(92.05％纯度)。

6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸

在室温下，向搅拌的6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸乙酯(100mg，0.52mmol)的THF/水(4：1，2mL)混合物溶液中加入氢氧化锂一水合物(66mg，1.56mmol)并搅拌4h。将反应混合物冻干，得到作为灰白色固体的6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸(120mg，0.73mmol)。粗品物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.22(s，1H)，3.28(t，J＝7.6Hz，2H)，3.19(t，J＝7.8Hz，2H)，2.14-2.06(m，2H)

LC-MS：在2.03RT下，m/z 165.0[M+H]⁺(89.57％纯度)。

N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(111mg，0.61mmol)的乙酸乙酯(6mL)溶液中加入6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-羧酸(100mg，粗品)、三乙胺(0.34mL，2.44mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，0.97mL，1.52mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.3mmol，50％)。

LC-MS：在2.59RT下，m/z 330.9[M+H]⁺(38.96％纯度)。

4-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪(Ex.121)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪-4-甲酰胺(75mg，0.23mmol)的乙醇(0.75mL)溶液中滴加6N HCl(0.75mL)。将反应混合物加热至50℃并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品物质。将该批粗品物质与另一批次(20mg，粗品)合并，并通过制备型HPLC纯化，得到作为灰白色固体的4-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-6，7-二氢-5H-环戊并[c]哒嗪Ex.121(20mg，0.06mmol，28％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.36(s，1H)，7.70(dd，J＝10.0，7.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝10.4，7.3Hz，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.36-3.32(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.28-2.21(m，2H)，1.18-1.12(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)

LC-MS：在2.47RT下，m/z 313.0[M+H]⁺(99.66％纯度)。

HPLC：99.76％。

实施例122

方案：

N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基-5-氟苯-1，2-二胺Int-1(300mg，粗品)和6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(314mg，1.81mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中滴加三乙胺(0.51mL，3.61mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，2.87mL，4.52mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正己烷(2×20mL)洗涤并真空干燥，得到作为黄色固体的N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(320mg，1.0mmol，55％)。该物质可用于下一步而无需进一步纯化。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.05(br s，1H)，9.79(d，J＝1.7Hz，1H)，8.45(d，J＝1.7Hz，1H)，7.52-7.28(m，1H)，7.12(dd，J＝8.4，6.4Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.9，2.6Hz，1H)，6.41(td，J＝8.4，2.9Hz，1H)，6.15(br s，1H)，2.37-2.31(m，1H)，0.76-0.70(m，2H)，0.44-0.40(m，2H)

LC-MS：在2.80RT下，m/z 322.9[M+H]⁺(99.46％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.122)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)-4-氟苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺2(320mg，1.0mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入6N HCl(4mL)。然后将反应混合物在70℃的预热油浴中搅拌30分钟。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化(pH约8)并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑B-680(250mg，0.82mmol，82％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.00(d，J＝2.1Hz，1H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，7.60-7.28(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，1.23-1.15(m，2H)，0.83-0.77(m，2H)

LC-MS：在2.73RT下，m/z 304.9[M+H]⁺(99.60％纯度)。

HPLC：99.62％。

实施例123

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.123)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-硫醇Ex.102(100mg，0.33mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入三乙胺(0.07mL，0.49mmol)，然后加入碘甲烷(0.02mL，0.39mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌24h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(甲基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.123(50mg，0.16mmol，48％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.52(d，J＝1.9Hz，1H)，8.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，3.95-3.90(m，1H)，2.72(s，3H)，1.21-1.14(m，2H)，0.80-0.74(m，2H)

LC-MS：在2.75RT下，m/z 318.9[M+H]⁺(98.20％纯度)。

HPLC：98.82％。

实施例124

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(异丙基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.124)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-硫醇Ex.102(100mg，0.33mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入三乙胺(0.14mL，0.98mmol)和2-溴丙烷(61mg，0.49mmol)，并将反应搅拌24h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(异丙基硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.124(40mg，0.11mmol，35％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，4.23-4.16(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，6H)，1.19-1.14(m，2H)，0.81-0.75(m，2H)

LC-MS：在3.24RT下，m/z 346.9[M+H]⁺(98.03％纯度)。

HPLC：99.28％。

实施例125

方案：

1-环丙基-2-(6-((二氟甲基)硫基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.125)

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-硫醇Ex.102(100mg，0.33mmol)的DMF(3mL)溶液中加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(130mg，0.66mmol)和碳酸钾(68mg，0.49mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌18h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-((二氟甲基)硫基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.125(40mg，0.11mmol，34％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.74(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32-8.02(m，1H)，7.91-7.83(m，2H)，3.96-3.88(m，1H)，1.23-1.15(m，2H)，0.84-0.77(m，2H)

LC-MS：在3.06RT下，m/z 354.9[M+H]⁺(98.26％纯度)。

HPLC：99.31％。

实施例126

方案：

6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸(200mg，1.08mmol)的DMF(4mL)溶液中加入N¹-环丙基-4，5-二氟苯-1，2-二胺Int-5(172mg，1.08mmol)、HATU(495mg，1.30mmol)和二异丙基乙胺(0.78mL，4.35mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(100mg，0.30mmol，28％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.50(s，1H)，7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.74(brs，1H)，7.37(dd，J＝10.5，8.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝12.4，7.7Hz，1H)，4.16-4.03(m，1H)，2.51-2.40(m，1H)，0.83-0.75(m，2H)，0.56-0.47(m，2H)

5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-醇(Ex.126)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(2-(环丙基氨基)-4，5-二氟苯基)哒嗪-4-甲酰胺(500mg，1.54mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加入6N HCl(7.5mL)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，并减压浓缩，得到作为灰白色固体的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-醇Ex.126(300mg，1.04mmol，67％)。

¹H NMR(500MHz，CD₃COOD)：δ8.70(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(dd，J＝10.1，7.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.9，7.0Hz，1H)，3.82-3.72(m，1H)，1.41-1.32(m，2H)，1.05-0.90(m，2H)

LC-MS：在2.15RT下，m/z 289.9[M+H]⁺(91.69％纯度)。

HPLC：91.55％。

实施例127

方案：

1-环丙基-2-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(Ex.127)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-醇Ex.126(1g，3.47mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)溶液中加入氢氧化钠(972mg，24.3mmol)，然后加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.06g，6.94mmol)。将反应混合物加热至120℃并搅拌24h。在消耗原料后(通过TLC和LCMS监测)，将混合物冷却并与第二批次(200mg)合并。将合并的反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-4-基)-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑Ex.127(80mg，0.24mmol，两批次6％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.69(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16-8.00(m，2H)，7.93-7.84(m，2H)，3.97-3.92(m，1H)，1.22-1.17(m，2H)，0.83-0.78(m，2H)

LC-MS：在3.00RT下，m/z338.9[M+H]⁺(96.39％纯度)。

HPLC：96.85％。

实施例128

方案：

1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-醇(Ex.128)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-酮Ex.64(300mg，0.95mmol)的甲醇(12mL)溶液中加入硼氢化钠(36mg，0.95mmol)，并将反应物在相同温度下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，在减压下除去挥发物。将残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-醇Ex.128(150mg，0.47mmol，50％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90-7.81(m，2H)，5.78(d，J＝4.9Hz，1H)，5.15-5.07(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，1.52(d，J＝6.5Hz，3H)，1.24-1.16(m，2H)，0.79-0.73(m，2H)

LC-MS：在2.17RT下，m/z 317.0[M+H]⁺(99.24％纯度)。

HPLC：98.70％。

实施例129

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(1-氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.129)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-(5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-基)乙-1-醇Ex.128(100mg，0.32mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(0.06mL，0.47mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(20mL)稀释，用饱和碳酸钠溶液中和并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品。将粗品物质与另一批次(25mg)合并，将合并的物质通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％EtOAc/己烷)纯化，得到作为白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-(1-氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.129(40mg，0.12mmol，两批次32％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91-7.83(m，2H)，6.22-6.02(m，1H)，4.00-3.94(m，1H)，1.84-1.75(m，3H)，1.21-1.15(m，2H)，0.80-0.75(m，2H)

LC-MS：在2.69RT下，m/z 318.9[M+H]⁺(98.49％纯度)。

HPLC：97.92％。

实施例130

方案：

1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-((三氟甲基)硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.130)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的5-(1-环丙基-5，6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哒嗪-3-硫醇Ex.102(200mg，0.66mmol)的乙腈/水(1∶1，3mL)溶液中加入三氟代甲烷亚磺酸钠(205mg，1.31mmol)、单过硫酸氢钾(355mg，1.31mmol)和硝酸银(11mg，0.06mmol)。然后将反应混合物加热至80℃并搅拌18h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入水(30mL)中，并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-5，6-二氟-2-(6-((三氟甲基)硫基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑Ex.130(75mg，0.2mmol，31％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝10.0，7.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.5，6.9Hz，1H)，3.69-3.63(m，1H)，1.40-1.33(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)

LC-MS：在3.21RT下，m/z 373.0[M+H]⁺(98.19％纯度)。

HPLC：98.55％。

实施例131和实施例132

方案：

N-环丙基-2-硝基苯胺

在室温、惰性气氛下，向1-氟-2-硝基苯(1g，7.09mmol)中滴加环丙胺(1.47mL，21.28mmol)，并将混合物搅拌24h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的N-环丙基-2-硝基苯胺(720mg，4.04mmol，60％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.15(dd，J＝8.6，1.4Hz，1H)，8.07(brs，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.32(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，6.72-6.67(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，0.94-0.89(m，2H)，0.69-0.64(m，2H)

LC-MS：在3.11RT下，m/z 179.0[M+H]⁺(99.64％纯度)。

N¹-环丙基苯-1，2-二胺和N¹-丙基苯-1，2-二胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-环丙基-2-硝基苯胺(700mg，3.93mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(50％湿基，300mg)。将反应混合物在室温下在氢气氛(气球压力)下搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用甲醇(15mL)洗涤硅藻土床。将滤液减压浓缩，得到作为棕色黏稠浆状物的N¹-环丙基苯-1,2-二胺和N¹-丙基苯-1,2-二胺(400mg)的混合物。混合物可用于下一步而无需进一步纯化。

N-(2-(环丙基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺和6-(二氟甲基)-N-(2-(丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N¹-环丙基苯-1,2-二胺和N¹-丙基苯-1,2-二胺(400mg，混合物)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(470mg，2.7mmol)和三乙胺(0.75mL，5.4mmol)，然后滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，3.44mL，5.4mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌5h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液碱化至pH约8并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：40％至50％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的N-(2-(环丙基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺5和6-(二氟甲基)-N-(2-(丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺6的混合物(300mg，37％)。混合物可用于下一步而无需进一步纯化。

LC-MS:在2.63下，m/z 305.0[M+H]⁺(51.82％纯度)和在2.74RT下，m/z 306.9[M+H]⁺(41.52％纯度)

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.131)和2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Ex.132)

在室温、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(环丙基氨基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺和6-(二氟甲基)-N-(2-(丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺的混合物(300mg，混合物)的乙醇(10mL)溶液中滴加6N HCl(6mL)。将反应混合物加热至50℃并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO₃溶液碱化至pH约8并用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩，得到粗品。通过正相制备型HPLC纯化粗品物质，分别得到作为浅黄色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(Ex.131)(60mg，0.21mmol)和2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑(Ex.132)(40mg，0.14mmol)

Ex.131的分析数据：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝2.0Hz，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.45-7.28(m，3H)，4.04-3.99(m，1H)，1.24-1.17(m，2H)，0.82-0.77(m，2H).

LC-MS：在2.52RT下，m/z 286.9[M+H]⁺(98.41％纯度)。

HPLC：99.92％。

Ex.132的分析数据：

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.88(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.43-7.27(m，3H)，4.44(t，J＝7.5Hz，2H)，1.81-1.70(m，2H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)

LC-MS：在2.61RT下，m/z 288.9[M+H]⁺(99.03％纯度)。

HPLC：99.86％。

实施例133

方案：

6-氯-N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的6-氯哒嗪-4-羧酸(458mg，2.89mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入4-氨基-3-(环丙基氨基)苄腈Int-6(500mg，2.89mmol)、三乙胺(0.8mL，5.78mmol)和丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，4.6mL，7.22mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(70mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(120mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的6-氯-N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(650mg，2.07mmol，72％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.17(s，1H)，9.63(d，J＝1.8Hz，1H)，8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，6.31(s，1H)，2.45-2.38(m，1H)，0.82-0.77(m，2H)，0.48-0.43(m，2H)

LC-MS：在2.57RT下，m/z 312.1[M-H]^-(80.47％纯度)。

1-环丙基-2-(6-羟基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-氯-N-(4-氰基-2-(环丙基氨基)苯基)哒嗪-4-甲酰胺(1g，3.19mmol)的乙醇(15mL)溶液中滴加6NHCl(22.5mL)。然后将反应混合物加热至60℃并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH约8并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：2％至5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为棕色固体的1-环丙基-2-(6-羟基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(500mg，1.8mmol，56％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ13.36(br s，1H)，8.41(d，J＝2.3Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.54(s，1H)，3.91-3.84(m，1H)，1.26-1.19(m，2H)，0.94-0.87(m，2H)

LC-MS：在2.10RT下，m/z 277.9[M+H]⁺(91.16％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.133)

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的1-环丙基-2-(6-羟基哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(350mg，1.26mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(290mg，1.89mmol)和碳酸钾(349mg，2.53mmol)。将容器密封，将反应混合物加热至90℃并搅拌32h。将反应混合物冷却，用水(30mL)终止反应并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：30％至40％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，然后通过制备型HPLC纯化，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲氧基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.133(5mg，0.01mmol，1％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.72(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.98-7.77(m，3H)，7.64-7.61(m，1H)，3.73-3.68(m，1H)，1.45-1.38(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)

LC-MS：在2.33RT下，m/z 328.2[M+H]⁺(99.76％纯度)。

HPLC：99.44％。

实施例134和实施例135

方案：

N-(2-(氰基甲基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺

在室温、惰性气氛下，向搅拌的6-(二氟甲基)哒嗪-4-羧酸Int-29(1g，5.75mmol)的乙酸乙酯(60mL)溶液中加入2-(2-氨基苯基)乙腈(759mg，5.75mmol)和三乙胺(1.6mL，11.49mmol)。在0℃下向其中滴加丙基膦酸酐(50％，于EtOAc中，9.14mL，14.37mmol)。然后将反应逐渐温热至室温并搅拌2h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH约8并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(2×25mL)洗涤并真空干燥，得到作为黄色固体的N-(2-(氰基甲基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(1.4g，4.86mmol，85％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.77(s，1H)，9.80(s，1H)，8.45(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.45-7.30(m，4H)，4.02(s，2H)

LC-MS：在2.25RT下，m/z 288.9[M+H]⁺(98.33％纯度)。

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的N-(2-(氰基甲基)苯基)-6-(二氟甲基)哒嗪-4-甲酰胺(1g，3.47mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，于矿物油，139mg，3.47mmol)。然后将反应混合物加热至120℃并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(30mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为黄色固体的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(80mg，0.3mmol，8％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ13.21(brs，1H)，9.96(d，J＝2.3Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.50-7.32(m，3H)

LC-MS：在2.71RT下，m/z 270.9[M+H]⁺(90.28％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(Ex.134)

在室温、惰性气氛下，在密封管中，向搅拌的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(100mg，0.37mmol)和1，2-二氯乙烷(15mL)溶液中加入环丙基硼酸(64mg，0.74mmol)和碳酸钠(78mg，0.74mmol)。将混合物在氩气下吹扫5分钟。在室温、惰性气氛下，在单独的密封管中，在将乙酸铜(II)(67mg，0.37mmol)和2，2′-联吡啶(58mg，0.37mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(10mL)中并在氩气下吹扫5分钟。将容器密封，将反应混合物加热至80℃并搅拌3分钟。将得到的蓝色溶液加入上述预混合的硼酸中，并将所得混合物在氩气下吹扫5分钟。将容器密封，将反应混合物加热至80℃并搅拌4h。在消耗原料后(通过TLC监测)，使用1N HCl溶液(25mL)酸化反应混合物并用CH₂Cl₂(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：15％至20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈Ex.134(11mg，0.03mmol，9％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(td，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.21-6.91(m，1H)，3.67-3.59(m，1H)，1.25-1.17(m，2H)，0.75-0.68(m，2H)

LC-MS：在3.08RT下，m/z 310.9[M+H]⁺(98.05％纯度)。

HPLC：97.84％。

2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(Ex.135)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1H-吲哚-3-甲腈(35mg，0.13mmol)的DMF(0.8mL)溶液中加入氢化钠(60％，于矿物油中，6mg，0.15mmol)，并将混合物搅拌5分钟。在0℃加入碘甲烷(0.01mL，0.15mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用冰冷水(10mL)终止反应并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：20％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的2-(6-(二氟甲基)哒嗪-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲腈Ex.135(10mg，0.03mmol，28％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85(dt，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.53-7.50(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.23-6.92(m，1H)，3.88(s，3H)

LC-MS：在2.81RT下，m/z 284.9[M+H]⁺(98.36％纯度)。

HPLC:99.44％。

实施例136

方案：

1-环丙基-2-(6-(1-乙氧乙烯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-氯哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.34(750mg，2.54mmol)的甲苯(7.5mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.86mL，2.54mmol)和Pd(PPh₃)₄(294mg，0.25mmol)。将反应混合物在氩气下吹扫5分钟并加热至回流温度并搅拌16h。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用EtOAc(20mL)洗涤垫。将滤液用水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：50％至60％EtOAc/己烷)纯化粗品物质，得到作为浅黄色固体的1-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(425mg，1.28mmol，50％)。

LC-MS:在2.80RT下，m/z 331.9[M+H]⁺(56.84％纯度)。

2-(6-乙基哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在室温、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-2-(6-(1-乙氧基乙烯基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(425mg，1.28mmol)的丙酮(2.2mL)溶液中加入2.5NHCl(0.44mL)，并将混合物搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，在减压下除去挥发物。将残余物用CH₂Cl₂(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和水(30mL)洗涤。分离有机层，用无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将粗品物质用正戊烷(2×10mL)研磨，得到作为灰白色固体的2-(6-乙酰基哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(380mg，1.25mmol，97％)。

LC-MS:在2.35RT下，m/z 304.0[M+H]⁺(53.18％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(1-羟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的2-(6-乙酰基哒嗪-4-基)-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(380mg，1.25mmol)的甲醇(4mL)溶液中加入硼氢化钠(48mg，1.25mmol)，并将反应物搅拌1h。在消耗原料后(通过TLC监测)，在减压下除去挥发物。将残余物用水(20mL)稀释并用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：4％至5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(1-羟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(300mg，0.98mmol，78％)。

LC-MS:在1.92RT下，m/z 305.9[M+H]⁺(56.55％纯度)。

1-环丙基-2-(6-(1-氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(Ex.136)

在0℃、惰性气氛下，向搅拌的1-环丙基-2-(6-(1-羟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈(300mg，0.98mmol)的CH₂Cl₂(3mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(0.19mL，1.47mmol)，搅拌30分钟以进行反应。在消耗原料后(通过TLC监测)，将反应混合物用饱和碳酸钠溶液中和并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：5％MeOH/CH₂Cl₂)纯化粗品物质，得到期望化合物(35mg)。将该物质与另一批次(10mg)合并并通过制备型HPLC纯化，得到作为灰白色固体的1-环丙基-2-(6-(1-氟乙基)哒嗪-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈Ex.136(21mg，0.07mmol，两批次6％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28-8.26(m，1H)，7.93(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.19-6.01(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，1.93-1.81(m，3H)，1.37-1.28(m，2H)，0.93-0.86(m，2H)

LC-MS：在2.55RT下，m/z 308.0[M+H]⁺(99.50％纯度)。

HPLC：99.43％。

实施例137金属酶活性

根据先前描述的方法(LaSala等人，2009Anal Bioch 394：56-61)制备具有重组人CYP11B2或CYP11B1的表达重组肾上腺皮质线粒体铁氧还蛋白(adrenodoxin)和肾上腺皮质线粒体铁氧还蛋白还原酶的A.V79-4细胞。从细胞裂解物制备酶富集的微粒体部分，随后用作确定抑制剂IC₅₀的酶源。通过实验确定11-脱氧皮质酮(CYP11B2底物)和11-脱氧皮质醇(CYP11B1底物)的底物Km值。用于抑制剂筛选的酶测定法使用CYP11B2和CYP11B1酶富集的微粒体，并在各自底物的Km下进行。通过LC-MS测量酶反应的产物、CYP11B2的醛固酮或CYP11B1的皮质醇。测定在小于20％底物转换的条件下进行。通过在存在不同浓度的抑制剂或不存在抑制剂的情况下测定产物形成来生成抑制剂IC₅₀。在不存在测试化合物的情况下，将每个数据集中形成的产物(P_t)定义为100％活性。在不存在酶的情况下，每个数据集中形成的产物(P_b)定义为0％活性。根据下式计算每种抑制剂存在下的百分比活性：活性％＝(P-P_b)/(P_t-P_b)，其中P＝在抑制剂存在下形成的产物。IC₅₀值定义为相对于无抑制剂对照反应，致使活性降低50％的抑制剂浓度。

表2结果：CYP11B2活性

^f对于HPLC和LCMS方法，请参见表1

^gIC₅₀范围：+>10μM；++1μM至10μM；+++0.1μM至1μM；++++0.001μM至0.1μM

表2中的结果表明式I化合物对CYP11B2具有有效活性，并且相对于CYP11B1，许多式I化合物对CYP11B2的抑制明显更具有选择性。

还准备了对比例。表3和表4显示用吡啶代替式I化合物的哒嗪所获得的化合物(例如，实施例137至实施例140)对于每个对比显示出对CYP11B1的抑制增加(增加7倍至54倍)。这些结构变化还导致化合物相对于CYP11B1对CYP11B2的选择性降低。这两种特征在CYP11B2抑制剂中都是不希望的，因为如上所述，CYP11B1活性是皮质醇产生的组成部分。此外，实施例14和实施例42与它们各自的对比例相比表明CYP1A2和CYP19的抑制作用降低。当暴露于食蟹猴和大鼠肝微粒体时，实施例42和实施例19还显示出比它们的吡啶对应物实施例139和实施例140的更高代谢稳定性。同样，表5显示已知的CYP11B2抑制剂，例如实施例141至实施例143，也具有针对CYP11B1的不期望的活性，这限制了它们作为治疗剂的有效性。然而，类似的实施例31和52对CYP11B1的抑制效力要小得多。实施例31和实施例52也具有比实施例141更高的代谢稳定性。总之，这些结果表明，式I的哒嗪化合物在人体中比已知化合物具有潜在更大的治疗效用，部分原因是它们对CYP11B1的抑制作用降低、对CYP11B2抑制的选择性高于其他相关的金属酶、以及它们的代谢稳定性。

表3对比结果

^a用MarvinSketch 15.5.4.0计算的(N2哒嗪原子或吡啶N的)pKa、LogP(Chemaxon方法)和总极性表面积(tPSA)

^b选择性＝CYP11B1IC₅₀/CYP11B2IC₅₀

^c大鼠或食蟹猴肝微粒体中65分钟时残余化合物的百分比

^dACS Med.Chem.Lett.2015,6,573.

^eWO 2012/012478

表4对比结果

^a用MarvinSketch 15.5.4.0计算的(N2哒嗪原子或吡啶N的)pKa、LogP(Chemaxon方法)和总极性表面积(tPSA)

^b选择性＝CYP11B1IC₅₀/CYP11B2IC₅₀

^c大鼠或食蟹猴肝微粒体中65分钟时残余化合物的百分比

表5对比结果

^a(N2哒嗪原子或吡啶N的)pKa，用MarvinSketch 15.5.4.0计算

^b选择性＝CYP11B1IC₅₀/CYP11B2IC₅₀

^c大鼠或食蟹猴肝微粒体中65分钟时残余化合物的百分比

^dJ.Med.Chem.2015,58,9382.

^eACS Med.Chem.Lett.2013,4,1203.

援引加入

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等同方案

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