一种阿加曲班中间体的连续流合成方法
阅读说明：本技术 一种阿加曲班中间体的连续流合成方法 (Continuous flow synthesis method of argatroban intermediate ) 是由 崇永江 卓子健 庞玉宁 闫刚云 王亚新 袁永绪 于 2021-07-16 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种阿加曲班中间体的连续流合成方法,所述的合成工艺是以阿加曲班中间体Ⅰ为原料,经钯炭加氢步骤得到阿加曲班中间体Ⅱ,所述的合成工艺在微通道反应器中进行。该方法包括将化合物Ⅰ与催化剂和溶剂的混合溶液作为物料一,将氢气作为物料二,通过微通道反应器,连续流氢化合成中间体Ⅱ,反应温度为80至200℃,反应时间为84至140秒,压力为5至15bar。其中,X代表氢原子、甲基、乙基。与现有的常规釜式反应器相比,该工艺反应时间短,反应持液体积小,无放大效应,不需要加压氢化釜,提高了反应的安全性,目标产物转化率在90％以上,纯度在99％以上,有利于工业化生产。(The invention provides a continuous flow synthesis method of an argatroban intermediate, which is characterized in that the argatroban intermediate I is used as a raw material, and an argatroban intermediate II is obtained through a palladium-carbon hydrogenation step, wherein the synthesis process is carried out in a microchannel reactor. The method comprises the steps of taking a mixed solution of a compound I, a catalyst and a solvent as a material I, taking hydrogen as a material II, and carrying out continuous flow hydrogenation to synthesize an intermediate II through a microchannel reactor, wherein the reaction temperature is 80-200 ℃, the reaction time is 84-140 seconds, and the pressure is 5-15 bar. Wherein, X represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group. Compared with the existing conventional kettle type reactor, the process has the advantages of short reaction time, small reaction liquid holding volume, no amplification effect, no need of a pressurized hydrogenation kettle, improvement of the reaction safety, conversion rate of the target product of more than 90 percent, purity of more than 99 percent and contribution to industrial production.)
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种阿加曲班中间体的连续流合成方法。
背景技术
阿加曲班，中文名：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸，结构式如下所示：
由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早合成，于1990年2月在日本上市，被批准治疗外周血栓病和急性脑卒中，后被美国FDA于2000年批准用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病-血小板减少症(HIT)。2005年，天津药物研究院的阿加曲班注射液“达贝”获得国家食品药品监督管理局批准上市。
现有技术中阿加曲班的合成路线：
如专利EP0008746、US4258192、US4201863、JP8115267所述，原料NG-硝基-L-精氨酸(1)与焦碳酸二叔丁酯反应生成NG-硝基-N2-叔丁氧羰基-L-精氨酸(2)，再与(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(3)发生酰胺缩合生成化合物(4)，在酸性条件下脱去叔丁氧羰基生成化合物(5)，接着与3-甲基-8-喹啉磺酰氯(6)缩合得到化合物(7)，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班一水合物；其反应路线如下所示：
合成路线如专利EP0823430、CN101348463A、CN101348481A所述，NG-硝基-L-精氨酸(1)与3-甲基喹啉-8-磺酰氯(6)缩合生成化合物(9)，再与(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(3)缩合生成化合物(7)，经过水解得到化合物(I)，再氢化、水合得到阿加曲班一水合物；其反应路线如下所示：
本发明人发现现有合成路线中，化合物Ⅰ作为两条合成路线的关键中间体，均需要经催化加氢工艺合成阿加曲班，使用传统的间歇式氢化反应釜，工艺高温高压，耗时较长，转化率较低，杂质多，且存在安全性风险。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的在于优化传统氢化工艺，提出一种阿加曲班中间体的连续流合成方法，采用连续流技术，使用微通道反应器催化氢化阿加曲班中间体Ⅰ制备阿加曲班中间体Ⅱ。该方法与常规的釜式催化氢化工艺相比，避免了加氢过程高温高压和反应时间长等问题，从而更加确保生产过程中的安全性；该工艺反应时间短，持液体积小，无放大效应，本质上改变了反应的安全性，目标产物转化率在90％以上，纯度在99％以上，有利于工业化生产。
本发明是采用以下技术方案来实现的：
一种阿加曲班中间体的连续流合成方法，将阿加曲班中间体Ⅰ与催化剂和溶剂的混合溶液作为物料一，将氢气作为物料二，通过微通道反应器反应，在合适的条件下连续流氢化合成阿加曲班中间体Ⅱ；其合成路线如下所示：
其中，X代表氢原子、甲基、乙基。
其中，所述阿加曲班中间体Ⅰ为(2R,4R)-1-[(2S)-5-[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]-2-[[(3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]-1-氧代戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸类化合物，其中X代表氢原子、甲基、乙基。
其中，所述阿加曲班中间体Ⅱ为(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶羧酸类化合物，其中X代表氢原子、甲基、乙基。
作为本发明的进一步说明，其中，氢化所用的催化剂包括钯碳催化剂，阿加曲班中间体Ⅰ与所述钯碳催化剂中金属钯的重量比在1:0.006至0.024。较优的，氢化所用的催化剂为10％wt的钯碳催化剂，阿加曲班中间体Ⅰ与钯碳催化剂中金属钯的重量比在1:0.006至0.02。
作为本发明的进一步说明，其中，所述溶剂为酸类溶剂与醇类溶剂混合溶剂，酸类溶剂包括但不限于甲酸、乙酸等液体有机酸，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等，优选醇类溶剂与酸类溶剂体积比为1ml:2-6ml。较优的，醇类溶剂与酸类溶剂体积比为1ml:4ml。
作为本发明的进一步说明，阿加曲班中间体Ⅰ与混合溶剂的质量体积比优选为1g:10-30ml，更优选为1g:20ml。
作为本发明的进一步说明，其中，优选物料一的流速为15至30g/min，更优选为20g/min，物料二的流速的为标况下180至360ml/min，更优选为240nl/min。
作为本发明的进一步说明，其中，优选反应温度是指80至200℃，优选的反应压力为5至15bar。更优选反应温度为140℃，更优选的反应压力为6-9bar。
作为本发明的进一步说明，其中，优选的反应时间为60至140s。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
1)与常规加压氢化反应器相比，由于采用微通道反应器连续流合成，反应持液体积小，降低了氢化反应的安全隐患，大大提升了反应、生产的安全性。该工艺反应时间短，反应持液体积小，无放大效应，本质上改变了反应的安全性，目标产物转化率在90％以上，反应液中产物纯度在80％以上，反应液经催化剂分离、减压浓缩、调pH值、溶解脱色、重结晶、干燥等后处理步骤得到的相关产品摩尔收率在65％以上，产品纯度在99.0％以上，有利于工业化生产。
2)采用了醇-酸体系作为反应溶剂，适用于玻璃材质的微通道反应器。
3)反应时间大大缩短，从釜式反应的5-24小时，缩短至60至140秒。
4)反应工艺无放大效应，为由阿加曲班中间体Ⅰ制备阿加曲班中间体Ⅱ提供了连续流反应新方法。
5)本发明利用了微反应器混合高效和优异的传质传热性能，强化了反应过程中的相间传质和移热能力，可以显著减小反应器体积，提高反应收率，提高生产效率和安全性。该方法可以解决加氢釜工艺中的生产效率低，产品纯度差以及装置危险性大等问题，可以实现过程的连续自动化操作，具有收率高和安全性好等优点。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的说明；
图1为阿加曲班中间体Ⅰ的连续流合成工艺流程。
具体实施方式
为更清楚地理解本发明的目的、特征和优点，以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步阐释。如无特别说明，所述原材料均能从商业途径获得；采用高通量微通道反应器G1型；美国康宁公司。
实施例1：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、如图1所示，流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、3.0g10wt％钯炭催化剂、300ml乙酸、150ml无水乙醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为30g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为260ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至10bar；
5、将系统设置循环温度140℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应89秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的纯度为86.19％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，液相色谱纯度99.24％，最大单杂0.28％，摩尔收率68.1％。
实施例2：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、如图1所示，流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、7.5g10wt％钯炭催化剂、200ml乙酸、100ml无水乙醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为20g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为240ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至6.0bar；
5、将系统设置循环温度100℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应102秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的纯度为91.60％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，液相色谱纯度99.47％，最大单杂0.217％，摩尔收率72.3％。
对比试验例1：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备
15.0g化合物(I)、3.0g10wt％钯炭催化剂、300ml乙酸、150ml无水乙醇加入至高压氢化釜，加毕，先用氮气置换釜内空气，重复三次，再用氢气置换釜内氮气，重复三次，氢气加压至10bar，升温至140℃反应，保温加氢反应24小时。
反应完毕，反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的纯度为80.47％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，液相色谱纯度98.60％，最大单杂0.67％，摩尔收率52.6％。
对比试验例2：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、如图1所示，流路一：料液配制，15.0g化合物I、3.0g10wt％钯炭催化剂、450ml水，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为30g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为260ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至10bar；
5、将系统设置循环温度140℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应90秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸的纯度为71.45％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，液相色谱纯度96.55％，最大单杂1.23％，摩尔收率40.3％。
结果表明，采用醇酸体系比水体系，反应稳定性、重现性良好；对反应参数进行调整，多次重复试验都证实醇酸体系具有显著的优势。
专利CN111471085A中，选用微反应器技术进行化合物I的催化加氢反应，其反应溶媒为碱性水溶液，底物(阿加曲班哌啶甲酸类中间体)在水中不溶，在碱水中溶解性虽有改善，但稳定性不好，反应过程中易产生碱降解杂质，且此阿加曲班中间体I哌啶甲酸类化合物在碱性水溶液中易产生降解杂质，相关的哌啶甲酸酯类化合物在其工艺条件下亦不稳定。同时，反应条件为高温高压，但大部分微反应器的反应模块为玻璃材质，长时间应用此条件会造成不可逆的损耗，在微反应器中的应用存在局限性，多次使用易对玻璃材质的微反应器造成损坏。本发明的反应体系与其不同，且氢气用量要小得多。
CN111471085A的加氢还原条件为：上一工序水相中加入10％钯碳混合均匀后，与氢气通入微反应器中进行还原反应，料液经过过滤，转入下一个工序；10％钯碳用量为N-硝基-L-精氨酸重量的5～10％；混合液流速为10ml/min～30ml/min，通入氢气，微反应器中氮气背压，控制压力用10～20bar，流速为800～1000ml/min，停留时间为1～5min，反应温度为90～120℃。
实施例3：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、3.0g10wt％钯炭催化剂、200ml甲酸、100ml甲醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为20g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为180ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至5.0bar；
5、将系统设置循环温度80℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应103秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的纯度为82.34％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯，液相色谱纯度99.08％，最大单杂0.53％，摩尔收率67.9％。
实施例4：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、7.5g10wt％钯炭催化剂、375ml乙酸、75ml甲醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为30g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为360ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至9.0bar；
5、将系统设置循环温度200℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应70秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的纯度为86.12％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯，液相色谱纯度99.12％，最大单杂0.48％，摩尔收率69.2％。
实施例5：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、3.0g10wt％钯炭催化剂、200ml乙酸、100ml无水乙醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为15g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为180ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至10bar；
5、将系统设置循环温度125℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应140秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的纯度为87.64％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，液相色谱纯度99.31％，最大单杂0.44％，摩尔收率70.1％。
实施例6：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、7.5g10wt％钯炭催化剂、360ml乙酸、60ml无水乙醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为20g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为180ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至6.5bar；
5、将系统设置循环温度150℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应90秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的纯度为83.78％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，液相色谱纯度99.17％，最大单杂0.58％，摩尔收率68.1％。
实施例7：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、5g10wt％钯炭催化剂、120ml乙酸、30ml无水乙醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为15g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为180ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至5bar；
5、将系统设置循环温度180℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应120秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的纯度为87.25％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，液相色谱纯度99.24％，最大单杂0.41％，摩尔收率69.6％。
实施例8：(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的制备
1、装置：连续流微通道反应器，参照图1确定微通道连接模式，混合反应模块，根据流速与反应停留时间确定，换热介质为导热油；
2、流路一：料液配制，15.0g化合物(I)、4g10wt％钯炭催化剂、300ml乙酸、50ml甲醇，搅拌，通过料泵打入微通道反应器，通过计量模块设置流速为25g/min；
3、流路二：物料氢气，通过气路控制器，设置气体流速为270ml/min；
4、管路压力控制：氮气备压管路压力至9.0bar；
5、将系统设置循环温度130℃，通过连续流反应器8块反应模块(68ml体积)反应140秒后，收集反应液。反应液中(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯的纯度为89.12％。过滤反应液，回收催化剂。滤液经减压浓缩、稀释后调pH值至8-9，甲醇溶解后活性炭脱色，甲醇-水重结晶，真空干燥，得(2R,4R)-1-[5-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-[[(1,2,3,4-四氢-3-甲基-8-喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]-4-甲基-2-哌啶甲酸甲酯，液相色谱纯度99.13％，最大单杂0.48％，摩尔收率70.22％。
以上所述仅是对本发明的实施方式的举例展示，并非对本发明作任何形式上的限制。本发明保护范围以权利要求书为准且不由上述具体实施例所限，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所作的任何简单修改或等同变化与修饰均属于本发明的保护范围。
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