一种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物的制备方法 (Preparation method of heterocycle substituted alkyl sulfone or heterocycle substituted alkyl sulfonamide compound ) 是由 吴劼 李曰文 叶盛青 于 2019-09-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及有机合成技术领域。本发明提供了一种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺的制备方法。在可见光照射的条件下,杂环取代的烯烃类衍生物、二氧化硫脲和氢氧化钠在催化剂PDI作用下发生自由基加成反应,得到杂环取代的烷基亚磺酸钠；所述杂环取代的烷基亚磺酸钠与基团供体化合物发生烷基化反应或酰胺化反应,得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺；所述基团供体化合物为卤代化合物或胺类有机物。本发明所提供的方法仅需要两步反应即可得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺,且不需要使用强腐蚀性物质,副产物少,收率高。(The invention relates to the technical field of organic synthesis. The invention provides a preparation method of heterocycle substituted alkyl sulfone or heterocycle substituted alkyl sulfonamide. Under the condition of visible light irradiation, the heterocycle substituted olefin derivative, thiourea dioxide and sodium hydroxide are subjected to free radical addition reaction under the action of a catalyst PDI to obtain heterocycle substituted sodium alkyl sulfinate; the heterocycle-substituted alkyl sodium sulfinate and the group donor compound are subjected to alkylation reaction or amidation reaction to obtain heterocycle-substituted alkyl sulfone or heterocycle-substituted alkyl sulfonamide; the group donor compound is a halogenated compound or an amine organic matter. The method provided by the invention can obtain the heterocycle substituted alkyl sulfone or heterocycle substituted alkyl sulfonamide only by two steps of reaction, does not need to use strong corrosive substances, and has few byproducts and high yield.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，涉及一种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物的制备方法。
背景技术
砜类和磺酰胺类化合物是一种重要的有机合成中间体，在染料等化工领域中有着广泛的运用。与此同时，这类化合物分子往往也具有很好的生物活性，比如在抗病毒、抗肿瘤、杀虫、除草方面都普遍具有良好效果，并且砜类和磺酰胺类化合物还常用作治疗糖尿病、心血管疾病等的有效药物，例如：Viagra是一种治疗男性***性功能障碍的特效药，在2010年其在美国市场的销售额超过10亿美元；Glimepiride是第三代口服治疗糖尿病药物，该药物具有起效快、副作用小等优点；Torasemide具有很好的利尿作用，可作为一种治疗水肿性疾病，如心力衰竭和肾脏疾病等的药物。
虽然砜类和磺酰胺类化合物广泛用于医药和农药领域，但是截至目前合成这些化合物，尤其是合成烷基取代的砜类或者磺酰胺类的方法还比较少，并且还存在诸多缺陷。比如传统合成砜类和磺酰胺类化合物主要还是通过用强氧化剂氧化硫化合物或和磺酰氯与胺的亲核取代反应法制得，这些合成方法存在步骤繁琐、且需要用到腐蚀性强的磺酰氯化试剂和刺激性的硫化试剂的问题，并且在氧化过程中，不耐氧化的功能基团易于被氧化产生副产物。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物的制备方法，本发明所提供的制备方法简单，不需要使用强腐蚀性物质，且副产物少，收率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在保护气氛中，在可见光照射的条件下，杂环取代的烯烃类化合物、二氧化硫脲和氢氧化钠发生自由基加成反应，得到杂环取代的烷基亚磺酸钠；所述自由基加成反应的催化剂为PDI；
(2)维持保护气氛，所述杂环取代的烷基亚磺酸钠与基团供体化合物发生烷基化反应或酰胺化反应，得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物；所述基团供体化合物为卤代化合物或胺类有机物。
优选的，所述杂环取代的烯烃类化合物为
优选的，所述杂环取代的烯烃类化合物、二氧化硫脲、氢氧化钠和PDI的摩尔比为1:(2.0～2.2):(4.0～4.2):(0.01～0.02)，更优选为1:2:4:0.01。
优选的，所述可见光的光源为荧光灯，所述荧光灯的功率为30-40W，更优选为35W，反应温度为30-40℃，更优选为35℃，反应时间为16-24h。
优选的，所述卤代化合物为卤代烷烃、卤代芳烃、卤代乙酸酯或苄基卤类化合物，所述卤代烷烃优选为溴代烷烃或碘代烷烃；所述卤代芳烃(所述卤代芳烃为含有取代基或不含有取代基的卤代芳烃)优选为溴代芳烃或碘代芳烃，更优选为(E)-(3-溴丙烯基)苯；所述苄基卤类化合物优选为苄溴和含有取代基的苄溴；所述含有取代基的苄溴的取代基优选为甲氧基、叔丁基、甲基、氟基、氯基、溴基、三氟甲基、乙氧基羰基、氰基和酯基中的至少一种，更优选为4-甲基苄溴或4-甲酸乙酯苄溴；所述卤代乙酸酯优选为溴乙酸叔丁酯。
优选的，当所述基团供体化合物为卤代化合物时，所述步骤(2)的反应为烷基化反应，所述烷基化反应的催化剂为四丁基碘化铵和碘化钾，所述杂环取代的烯烃类化合物、卤代化合物、四丁基碘化铵和碘化钾的摩尔比为1:(2～2.2):(0.1～0.2):(1.2～1.4)，更优选为1:2:0.1:1.2。
优选的，当所述基团供体化合物为卤代化合物时，所述烷基化反应的反应温度为室温；所述烷基化反应的时间优选为8～15h，更优选为10～12h。
优选的，所述胺类有机物具有式
优选的，当所述基团供体化合物为胺类有机物时，所述步骤(2)的反应为酰胺化反应，所述酰胺化反应的催化剂为N-氯代丁二酰亚胺；所述杂环取代的烯烃类化合物、胺类化合物和N-氯代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(2～2.2):(2～2.2)，更优选为1:2:2。
优选的，所述基团供体化合物为胺类有机物时，所述酰胺化反应包括第一阶段反应和第二阶段反应，所述第一阶段反应的温度为-5～5℃；所述第二阶段反应的温度为室温。
本发明以PDI为催化剂，在可见光照射，30-40℃的条件下，杂环取代的烯烃类化合物、二氧化硫脲和氢氧化钠即可发生自由基加成反应，生成杂环取代的烷基亚磺酸钠；当所述基团供体化合物为卤代化合物时，杂环取代的烷基亚磺酸钠与基团供体化合物发生烷基化反应得到杂环取代的烷基砜；当所述基团供体化合物为胺类有机物时，杂环取代的烷基亚磺酸钠与基团供体化合物发生酰胺化反应，得到杂环取代的烷基磺酰胺。
本发明的有益效果：本发明所提供的方法仅需要两步反应即可得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物，且不需要使用强腐蚀性物质，副产物少，收率高。
具体实施方式
本发明提供了一种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在保护气氛中，在可见光照射的条件下，杂环取代的烯烃类化合物、二氧化硫脲和氢氧化钠发生自由基加成反应，得到杂环取代的烷基亚磺酸钠；所述自由基加成反应的催化剂为PDI；
(2)维持保护气氛，所述杂环取代的烷基亚磺酸钠与基团供体化合物发生烷基化反应或酰胺化反应，得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺；所述基团供体化合物为卤代化合物或胺类有机物。
在本发明中，在可见光的照射下，二氧化硫脲和氢氧化钠反应会生成还原性的二氧化硫负离子，随后二氧化硫负离子与激发态的PDI发生单电子转移，生成还原态的PDI与二氧化硫负电荷自由基后，再对杂环取代的烯烃进行自由基加成生成烷基自由基，烷基自由基再与还原态的PDI发生单电子转移得到碳负离子，再被质子化，即得到杂环取代的烷基亚磺酸钠。
在本发明中，所述保护气氛优选为氮气或惰性气体氛围。
在本发明中，所述自由基加成反应所用的溶剂优选为无水二甲基亚砜。
本发明对所述自由基加成反应所需原料和溶剂的加料顺序没有特殊限定，可以为任意混合顺序。
在本发明实施例中，优选将杂环取代的烯烃类化合物、二氧化硫脲、氢氧化钠和PDI在反应器中混合后，将反应器中的气体置换为氮气或惰性气体，然后加入二甲基亚砜，在可见光下进行自由基加成反应。
自由基加成反应完成后，本发明优选将自由基加成反应所得混合溶液直接用于后续步骤，所述混合溶液中含有杂环取代的烷基亚磺酸钠。
得到杂环取代的烷基亚磺酸钠后，本发明维持保护气氛，所述杂环取代的烷基亚磺酸钠与基团供体化合物发生烷基化反应或酰胺化反应，得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺。
在本发明中，当所述基团供体化合物为卤代化合物时，本发明优选将卤代化合物、四丁基碘化铵和碘化钾加入所述自由基加成反应所得混合溶液中，然后将反应器中的气体置换为氮气或惰性气体，进行烷基化反应。
在本发明中，当所述基团供体化合物为胺类有机物时，本发明优选将所述自由基加成反应所得混合溶液冷却至第一阶段反应所需温度，然后加入四氢呋喃，维持温度不变，向反应液中滴加N-氯代丁二酰亚胺的四氢呋喃溶液，滴加完成后继续恒温反应0.5～1h，然后升温至室温，继续进行第二阶段反应1.5～2.5h，完成酰胺化反应；所述第二阶段反应的时间优选从升温至室温时记起；本发明对所述升温的速率没有特殊限定。在本发明中，所述第一阶段反应过程中N-氯代丁二酰亚胺与杂环取代的烷基亚磺酸钠反应生成杂环取代的烷基磺酰氯，在第二阶段反应过程中，杂环取代的烷基磺酰氯与胺类有机物反应生成杂环取代的烷基磺酰胺。
在本发明中，所述二甲基亚砜与四氢呋喃的体积比优选为1:2。在本发明中，以二甲基亚砜和四氢呋喃的混合液为酰胺化反应的介质，可保证反应在均相中进行。
在本发明中，所述N-氯代丁二酰亚胺的四氢呋喃溶液的滴加速度以反应体系的温度不变为准。
在本发明中，所述自由基加成反应、烷基化反应或酰胺化反应优选在搅拌条件进行。
烷基化反应或酰胺化反应完成后，本发明优选采用饱和食盐水淬灭反应，然后将反应所得混合液进行后处理，得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺。
在本发明中，所述后处理优选包括依次进行萃取、干燥、浓缩、柱层析和溶剂去除。
在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为乙酸乙酯。本发明对所述萃取的方法没有特殊限定，采用本领域常用的萃取方法即可，如将萃取剂与反应产物混合，然后静置分层，得到有机相。
萃取完成后，本发明优选将萃取所得有机相进行干燥。
本发明对所述干燥的方式没有特殊限定，采用本领域常用的有机相干燥方式即可，如干燥剂干燥法。
完成有机相的干燥后，本发明优选将干燥后的有机相浓缩，然后进行柱层析，得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺的溶液。
本发明对所述有机相浓缩的程度没有特殊限定，本领域技术人员可根据经验确定有机相浓缩的程度。
本发明对所述柱层析的方式没有特殊限定，本领域技术人员可根据本领域的技术知识选择常规的展开剂进行柱层析。
得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺的溶液后，本发明优选将所述溶液进行溶剂去除，得到杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺。
本发明对所述溶剂去除的方式没有特殊限定，采用本领域常用的溶剂取出方式即可，如旋蒸、减压蒸馏等。
下面结合具体实施例对本发明提供的几种杂环取代的烷基砜或杂环取代的烷基磺酰胺化合物的制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在反应管中加入2-乙烯基吡啶(0.2mmol,1.0当量)、二氧化硫脲(0.4mmol,2.0当量)、氢氧化钠(0.8mmol,4.0当量)、PDI(0.002mmol,0.01当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，加入3mL二甲基亚砜作为溶剂，在30W荧光灯的照射下，30℃恒温搅拌反应24小时。
反应冷却后往反应液中加入四丁基碘化铵(0.02mmol,0.1当量)、碘化钾(0.24mmol,1.2当量)和4-甲基苄溴(0.4mmol,2.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，室温搅拌8小时。
用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以75％收率得到目标产物Ia。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝4.4Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),7.21–7.15(m,4H),4.16(s,2H),3.42–3.36(m,2H),3.30–3.24(m,2H),2.35(s,3H).；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.3,149.4,139.0,136.7,130.5,129.7,124.7,123.4,122.0,59.7,50.2,29.9,21.2；HRMS calcd for C15H18NO2S+(M+H+):276.1053,found:276.1058。
实施例2
在反应管中加入2-乙烯基吡嗪(0.2mmol,1.0当量)、二氧化硫脲(0.44mmol,2.2当量)、氢氧化钠(0.84mmol,4.2当量)、PDI(0.004mmol,0.02当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，加入3mL二甲基亚砜作为溶剂，在40W荧光灯的照射下，40℃恒温搅拌反应16小时。
反应冷却后往反应液中加入四丁基碘化铵(0.04mmol,0.2当量)、碘化钾(0.28mmol,1.4当量)和4-甲基苄溴(0.44mmol,2.2当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，室温搅拌10小时。
用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以68％收率得到目标产物Ib。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.47(d,J＝11.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,2H),4.23(s,2H),3.39–3.35(m,2H),3.30–3.25(m,2H),2.36(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.1,144.7,144.0,143.1,139.2,130.4,129.8,124.6,114.9,59.9,49.3,26.9,21.2。
实施例3
在反应管中加入(E)-2-(4-甲氧基苯乙烯基)吡啶(0.2mmol，1.0当量)、二氧化硫脲(0.4mmol,2.0当量)、氢氧化钠(0.8mmol,4.0当量)、PDI(0.002mmol,0.01当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，加入3mL二甲基亚砜作为溶剂，在荧光灯的照射下搅拌反应24小时。
反应冷却后往反应液中加入四丁基碘化铵(0.02mmol,0.1当量)、碘化钾(0.24mmol,1.2当量)和4-甲基苄溴(0.4mmol,2.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，室温搅拌15小时。
用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以84％收率得到目标产物Ic。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.43(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.19–7.13(m,4H),7.05–7.00(m,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.72(dd,J＝10.7,4.4Hz,1H),3.95(d,J＝2.7Hz,2H),3.88(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.40(dd,J＝14.0,10.7Hz,1H),2.35(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,156.7,149.2,138.6,136.2,130.9,130.8,129.3,124.2,124.0,123.9,121.5,114.1,66.1,56.7,55.1,36.5,21.1。
实施例4
在反应管中加入2-乙烯基吡啶(0.2mmol,1.0当量)、二氧化硫脲(0.4mmol,2.0当量)、氢氧化钠(0.8mmol,4.0当量)、PDI(0.002mmol,0.01当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，加入3mL二甲基亚砜作为溶剂，在荧光灯的照射下搅拌反应24小时。
反应冷却后往反应液中加入四丁基碘化铵(0.02mmol,0.1当量)、碘化钾(0.24mmol,1.2当量)和4-三氟甲基苄溴(0.4mmol,2.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，室温搅拌10小时。
用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以66％收率得到目标产物Id。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.6Hz,1H),7.87–7.82(m,3H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.24–7.18(m,2H),4.24(s,2H),3.51–3.45(m,2H),3.34–3.29(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.81；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.9,149.48(s),136.9,131.6,131.2,125.9(q,J＝3.8Hz),123.8(q,J＝272.4Hz),123.5,122.2,59.3,50.8,29.9。
实施例5
在反应管中加入2-乙烯基吡啶(0.2mmol,1.0当量)、二氧化硫脲(0.4mmol,2.0当量)、氢氧化钠(0.8mmol,4.0当量)、PDI(0.002mmol,0.01当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，加入3mL二甲基亚砜作为溶剂，在荧光灯的照射下搅拌反应24小时。
反应冷却后往反应液中加入四丁基碘化铵(0.02mmol,0.1当量)、碘化钾(0.24mmol,1.2当量)和溴乙酸叔丁酯(0.4mmol,2.0当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，室温搅拌10小时。
用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以65％收率得到目标产物Ie。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),3.90(s,2H),3.80–3.76(m,2H),3.37–3.32(m,2H),1.50(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.9,157.0,149.5,136.8,123.3,122.0,84.1,59.0,52.6,29.9,27.8。
实施例6
在反应管中加入2-乙烯基吡啶(0.2mmol,1.0当量)、二氧化硫脲(0.4mmol,2.0当量)、氢氧化钠(0.4mmol,4.0当量)、荧光素(0.002mmol,0.01当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，加入3mL二甲基亚砜作为溶剂，在荧光灯的照射下搅拌反应24小时。
反应冷却后往反应液中加入5mL四氢呋喃溶剂，再加入吗啉(0.4mmol,2.0当量)，把反应液放入冰水浴，冰水浴维持在-5～5℃温度范围内，随后逐滴加入N-氯代丁二酰亚胺(0.4mmol,2.0当量)的四氢呋喃(2mL)溶液，溶液加完后继续0℃反应半小时，再常温反应1.5小时。
用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以62％收率得到目标产物IIa。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),3.73–3.68(m,4H),3.48–3.43(m,2H),3.32–3.27(m,2H),3.27–3.23(m,4H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.5,149.4,136.8,123.4,122.0,66.5,47.8,45.6,31.1。
实施例7
在反应管中加入2-乙烯基吡啶(0.2mmol,1.0当量)、二氧化硫脲(0.4mmol,2.0当量)、氢氧化钠(0.4mmol,4.0当量)、荧光素(0.002mmol,0.01当量)，把试管中的空气置换成高纯度氮气，加入3mL二甲基亚砜作为溶剂，在荧光灯的照射下搅拌反应24小时。
反应冷却后往反应液中加入5mL四氢呋喃溶剂，再加入N-乙基正丙胺(0.44mmol,2.2当量)，把反应液放入冰水浴，冰水浴维持在-5～5℃温度范围内，随后逐滴加入N-氯代丁二酰亚胺(0.44mmol,2.2当量)的四氢呋喃(2mL)溶液，溶液加完后继续0℃反应半小时，再常温反应1.5小时。
用饱和食盐水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩并柱层析分离。以46％收率得到目标产物IIb。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.14(m,1H),3.45–3.40(m,2H),3.33–3.25(m,4H),3.19–3.14(m,2H),1.67–1.56(m,2H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.9,149.4,136.7,123.3,121.8,50.9,48.8,42.2,31.7,22.2,14.5,11.1。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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